白血病治療的新進(jìn)展

關(guān)于白血病治療的新進(jìn)展清髓性化療后自體造血干細(xì)胞移植可以改變AML患者的不良預(yù)后第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究背景FLT3突變型，特別是活化的FLT3突變型已經(jīng)成為預(yù)示AML患者CR后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，此類患者中大多數(shù)表現(xiàn)為正常核型。分析FLT3突變對AML預(yù)后的影響，意大利的Ferrara等進(jìn)行了一項(xiàng)研究，第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)73例正常核型的AML患者入組44例男性，29例女性，中位年齡54歲，16例（22％）檢測到FLT3突變，第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)年齡<60歲的患者誘導(dǎo)方案:ICE

(去甲氧柔紅霉素＋阿糖胞苷＋依托泊苷）鞏固方案:NOVIA（米托蒽醌＋中劑量阿糖胞苷）年齡>60歲的患者誘導(dǎo)方案:ciFLA（持續(xù)輸注氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷）鞏固方案ciFLA（持續(xù)輸注氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷）第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)CR1期接受外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員，隨后接受自體造血干細(xì)胞移植。預(yù)處理方案:

56例患者預(yù)處理方案:連續(xù)4天輸注去甲氧柔紅霉素＋白消安，若年齡>60的患者預(yù)處理方案:連續(xù)3天輸注去甲氧柔紅霉素＋白消安，其余17例患者用經(jīng)典的Bu-Cy預(yù)處理方案第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果伴有FLT3突變的患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚細(xì)胞百分比均較無突變的患者顯著高，但移植后兩組OS和DFS無顯著差異。

結(jié)論：清髓性化療＋自體造血干細(xì)胞移植可以克服FLT3突變對AML預(yù)后的不良影響第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素治療年輕初治AML有效且較安全第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究背景氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素方案是一種有效且耐受性良好的治療AML的誘導(dǎo)方案。美國Lonial等的研究，比較了FLAI與ICE方案治療AML的療效與安全性第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)112例年齡<60歲的初治AML患者進(jìn)入本研究，患者隨機(jī)分組:57例接受FLAI作為第一個(gè)誘導(dǎo)治療方案

55例接受ICE作為第一個(gè)誘導(dǎo)治療方案第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)緩解后治療:誘導(dǎo)治療CR后大劑量Ara-C(HDAC)鞏固,隨后患者接受第二個(gè)鞏固治療:米托蒽醌＋依托泊苷＋Ara-C自體造血干細(xì)胞移植或異基因造血干細(xì)胞移植第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果第一個(gè)誘導(dǎo)治療后，F(xiàn)LAI組的CR率為74％，而ICE組為51％（P=0.01)誘導(dǎo)期間死亡率分別為2％和9％血液學(xué)和非血液學(xué)毒性，特別是胃腸道癥狀FLAI組顯著低于ICE組，第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果在中位隨訪期17個(gè)月時(shí)，2組患者持續(xù)CR率分別為30％和38％研究結(jié)果表明，F(xiàn)LAI作為AML初治患者的誘導(dǎo)方案有效且毒性較低第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天FLAG-IDA方案治療難治復(fù)發(fā)的AML第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究背景許多聯(lián)合化療方案已經(jīng)用于難治性和復(fù)發(fā)AML患者的治療，但總體預(yù)后仍然很差，CR率僅30％～40％，再次誘導(dǎo)治療的目標(biāo)：達(dá)到長期CR并為造血干細(xì)胞移植提供一個(gè)平臺，以延長DFS和OS。第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)研究目的：評價(jià)氟達(dá)拉濱+大劑量阿糖胞苷（Ara-C)+去甲氧柔紅霉素（IDA）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CFS）聯(lián)合治療難治性和復(fù)發(fā)AML患者的療效和安全性。第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)74例AML患者研究進(jìn)入本研究35例男性，39例女性，平均43歲FLAG-IDA方案：氟達(dá)拉濱30mg/m2

Ara-C2g/M2ｘ5d,

IDA10mg/m2ｘ3d

G-CSF5mg/kg自第6天始至粒細(xì)胞恢復(fù)第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)所有患者均進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)評價(jià)：低危組：4例（5.4％）中危組：30例（40.6％）高危組：31例（41.8％）

9例患者（12.2％）未能提供核型分析。54例患者（72.9％）為第一次復(fù)發(fā)，

20例患者對傳統(tǒng)的化療方案（包括阿糖胞苷、依托泊苷和柔紅霉素）耐藥。第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果復(fù)發(fā)組患者CR率為48.6％，難治組CR率為40％；5例（6.7％）死亡，1例死于真菌感染，死于膿毒血癥和腦出血各2例。33例（44.5％）患者對FLAG-IDA耐藥。第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果所有患者都有嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少，CR患者外周血中性粒細(xì)胞>0.5*109/L的平均時(shí)間為20天；血小板計(jì)數(shù)>20*109/L的平均時(shí)間是23天。在粒細(xì)胞缺乏期，25例患者發(fā)生膿毒血癥（33.7％），發(fā)熱性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間平均為7天。最常見的非血液學(xué)毒性是黏膜眼炎和血清膽紅素升高。第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論在36例有效的患者中，DFS和OS分別為10個(gè)月和12個(gè)月，達(dá)到CR后，21例患者接受了allo-SCT,4例接受自體移植。21例接受all-SCT的患者DFS為18個(gè)月。結(jié)論表明，F(xiàn)LAG-IDA是一種耐受性好，有效的治療難治性和復(fù)發(fā)的AML患者的二線方案，其毒性可以耐受，能使大多數(shù)患者接受進(jìn)一步治療，包括造血干細(xì)胞移植。第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天老年AML應(yīng)選擇強(qiáng)烈化療還是維持治療第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究背景目前老年急性粒細(xì)胞白血?。ˋML）患者的治療仍有爭議，大量研究已經(jīng)證實(shí)了在這部分患者中進(jìn)行強(qiáng)烈化療的好處。意大利Mettivier等的研究，評價(jià)強(qiáng)烈化療和維持治療對65歲以上老年AML患者生存的影響。第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計(jì)2001年6月至2006年1月，共收治54例AML患者，男性30例，女性24例，中位年齡73歲。27例（平均71歲）接受了強(qiáng)烈化療（如FLAG和MICE方案）27例（平均78.5歲）接受了維持治療（如小計(jì)量阿糖胞苷和／或支持治療）。第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果強(qiáng)烈化療組中有12例患者（45％）獲得完全緩解（CR），中位無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）分別為4.47個(gè)月和7.15個(gè)月，治療相關(guān)死亡率為25％；第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果維持治療組中有8例患者（30％）獲得CR，EFS和OS分別為4.22個(gè)月和4.94個(gè)月。結(jié)果表明，強(qiáng)烈化療組患者的CR率較高，但OS和EFS與維持治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.7）第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)論作者認(rèn)為：強(qiáng)烈化療不能改善老年AML患者的生存，需要有新的治療策略來提高這部分患者的EFS和OS，如抗CD33單抗用于這種預(yù)后不良疾病的治療，特別是在強(qiáng)烈化療或小劑量化療后獲得CR患者的維持治療中第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天IRISⅢ期研究隨訪5年的最新數(shù)據(jù)第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在：1、伊馬替尼400mg/d作為一線治療，5年總生存率為89％。2、去除與CML無關(guān)的死亡和移植相關(guān)的死亡后，5年總生存率達(dá)95％（干擾素治療和進(jìn)行相合的同胞供者的造血干細(xì)胞移植患者5年生存率分別為57％和60％）。3、＜4％的患者因伊馬替尼相關(guān)不良反應(yīng)而停藥，3/4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率隨著時(shí)間推移而降低。第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在：4、患者生存狀況與細(xì)胞遺傳學(xué)合分子生物學(xué)反應(yīng)的程度有關(guān)，而與反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間無關(guān)。患者的療效反應(yīng)可能出現(xiàn)較晚，但同樣可以持久。5、伊馬替尼作為一線治療后，疾病進(jìn)入加速期或急變的比率隨著治療期的延長而降低，治療5年時(shí)，這一比例已經(jīng)降至不足1％（表1）。第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼作為CML治療的一線藥物

年全部事件AP/BC第1年3.3％1.5％第2年7.5％2.8％第3年4.8％1.6％第4年1.5％0.9％第5年0.9％0.6％第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天鞏固和維持治療中使用美羅華可以延長ZAP-70陽性和陰性的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的持續(xù)反應(yīng)時(shí)間GDelPoeta,1MIDelPrincipe,1PNiscola,1

LMaurillo,1AVenditti,1FBuccisano,1

MAIrnoConsalvo,1CMazzone,1RMarini,1GSuppo,1

AZucchetto,2FLuciano,1DPiccioni,1

VGattei,2FLoCoco,1PdeFabritiis,1andSAmadori1

1Dept.ofHematology,

University“TorVergata”,Rome,Italy;2ClinicalandExperimentalHematologyResearchUnit,

CRO,IRCCS,Aviano(PN),Italy第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天背景R+化療可以減少腫瘤負(fù)荷到最小殘余疾病（MRD）水平，從而改善CLL患者預(yù)后(Schulzetal.,2002;Keatingetal.,2003)福達(dá)華聯(lián)合美羅華續(xù)貫治療可以提高有癥狀的初治CLL患者的緩解率并延長治療反應(yīng)時(shí)間

(DelPoetaetal.,2005)生物學(xué)參數(shù)分析，有助于對療效差異作出解釋,而不受治療影響風(fēng)險(xiǎn)分層評估模型應(yīng)包含相應(yīng)的免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)特征無VH基因突變和ZAP-70蛋白高表達(dá)預(yù)示治療反應(yīng)率低，長期生存時(shí)間短(Damleetal.,1999;Hamblinetal.,1999;Crespoetal.,2003;Rassentietal.,2004;DelPrincipeetal.,2006)DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天福達(dá)華聯(lián)合美羅華治療初治CLL：目標(biāo)福達(dá)華聯(lián)合美羅華續(xù)貫治療有癥狀的初治CLL

II期研究大約有1/3的患者接受了美羅華的維持/鞏固治療目標(biāo)判斷緩解率(OR)、無疾病進(jìn)展（PFS）和長期生存（OS）判斷進(jìn)行維持/鞏固治療是否可以延長反應(yīng)時(shí)間評估ZAP-70蛋白表達(dá)對患者治療結(jié)果的影響DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天福達(dá)華聯(lián)合羅華治療初治的CLL：方案CR,PR或SD的患者福達(dá)華25mg/m2周30天(間隔21–150)

1 5 9 13 1721

1 234 周誘導(dǎo)治療階段鞏固/維持治療階段

–治療后，16名患者骨髓中CD5+,CD19+,CD79b-細(xì)胞>1%

–在治療后的6個(gè)月內(nèi)，10名患者的外周血淋巴細(xì)胞CD5+,CD19+,CD79b->1000/μl

美羅華375mg/m2美羅華375mg/m2

1 234 月美羅華150mg/m2

123456789101112 月鞏固治療維持治療

隨后治療DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天患者特征(n=72*)特征男性/女性37/35中位年齡

[區(qū)間]60[37–74]修正的Rai分期≥1(%)94WHO一般狀態(tài)≤1(%)97B-癥狀(%)31首次診斷后的時(shí)間

≤1年

(%)

2–5年(%)

>5年(%)

29

50

21骨髓浸潤類型

結(jié)節(jié)(%)

混合(%)

彌散(%)

8

17

69*2名患者使用過福達(dá)華，使用美羅華前因疾病進(jìn)展而死亡DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天材料和方法ZAP-70蛋白TK通過多色流式細(xì)胞學(xué)方法檢測20%作為ZAP-70陽性的截點(diǎn)在骨髓中檢測到>1%CD19+,CD5+,CD79b-CLL細(xì)胞作為MRD陽性的閾值DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天毒性(WHO)1級(n)2級(n)3級(n)4級(n)發(fā)熱/寒戰(zhàn)52––貧血–3––中性粒細(xì)胞減少862116血小板減少3222感染

單純皰疹

帶狀皰疹

肺炎

急性肝炎7––––4––––3––––1DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天治療反應(yīng)(n=70;NCI標(biāo)準(zhǔn))020406080100CRPRNR患者(%)DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天無進(jìn)展生存和總的生存率:所有患者無進(jìn)展生存

治療月份持續(xù)反應(yīng)率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860725年71%總的生存

治療月份累積均分生存率012243648607284966年89%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天有ZAP-70表達(dá)與鞏固/維持治療反應(yīng)時(shí)間和無疾病進(jìn)展：所有的患者鞏固/維持治療的持續(xù)時(shí)間

有ZAP-70的無疾病進(jìn)展生存時(shí)間

無鞏固/維持治療鞏固/維持治療p=0.0287%54%p=0.000236%95%

誘導(dǎo)治療的月份持續(xù)反應(yīng)率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00122436486072

誘導(dǎo)治療的月份累計(jì)均分生存率01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70–ZAP-70+第41頁,共45頁，2024年2月25日，星期天鞏固/維持治療的反應(yīng)時(shí)間和ZAP-70表達(dá)ZAP-70患者的鞏固/維持治療的反應(yīng)時(shí)間(n=26)ZAP-70+患者的鞏固/維持治療的反應(yīng)時(shí)間(n=35)

p=0.0267%100%p=0.0267%0%誘導(dǎo)治療月份持續(xù)反應(yīng)率0122436486072誘導(dǎo)治療月份01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70–ZAP-70+持續(xù)反應(yīng)率DelPoetaG,etal.Haematologica2006(Abstract1037)Noconsolidation/

maintenanceConsolidation/

maintenance第42頁,共45頁，2024年2月25日，星期天Durationofre