藥理學解熱鎮(zhèn)痛藥

關(guān)于藥理學解熱鎮(zhèn)痛藥概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，又稱為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，與甾體類抗炎藥(糖皮質(zhì)激素)的抗炎機制不同。此類藥物應用廣泛，是常見的非處方藥(OTC)根據(jù)化學結(jié)構(gòu)不同，分為幾類：水楊酸類苯胺類吡唑酮類其它有機酸類根據(jù)對COX作用的選擇性分為：非選擇性COX抑制劑選擇性COX抑制劑第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天概述－共同的作用機制抑制PGs的合成

磷脂

PLA2

甾體抗炎藥花生四烯酸(AA)

脂氧酶還氧酶

NSAIDsLTsPGsTXA2(血小板中)

血管內(nèi)皮中

PGI2PGD2PGE2PGF2

第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛抗炎、抗風濕解熱解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥環(huán)氧酶COX抑制PGs合成和釋放概述－共同的作用機制

第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天體溫調(diào)節(jié)機制調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導、輻射蒸發(fā)3637383935產(chǎn)熱散熱產(chǎn)熱、散熱平衡，達到體溫恒定。

調(diào)定點學說下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞設(shè)定體溫調(diào)定點第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天解熱機制抑制PGs的生成，使體溫調(diào)定點回復調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天注意：a防御反應b不同的熱型又是診斷疾病的依據(jù)第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天解熱作用：降低發(fā)熱病人的體溫，對正常人的體溫無影響。氯丙嗪（降溫作用）：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能失靈注意：第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天發(fā)熱正常氯丙嗪阿司匹林第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天組織損傷或炎癥致痛化學物質(zhì)（緩激肽、PG）局部合成釋放痛覺感受器痛解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛機制

鎮(zhèn)痛作用于外周，對持續(xù)性鈍痛(炎性疼痛)效果好。與中樞性鎮(zhèn)痛藥相比：作用部位作用機制鎮(zhèn)痛強度不良反應第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天特點：1、為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。2、鎮(zhèn)痛強度較弱，對慢性鈍痛(炎性疼痛)有效，對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。3、鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4、鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天(1)除苯胺類（如撲熱息痛），都能用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎。(2)抑制（外周）炎癥局部的COX，減少PG合成，從而緩解癥狀。(3)不能消除病因，不能阻止病程發(fā)展及并

發(fā)癥的發(fā)生?？寡卓癸L濕作用第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天兩種同工酶的不同作用COX在許多正常組織表達保護胃腸粘膜調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量結(jié)構(gòu)型PresenterTemplatesprovidesthethemesthatsurroundsyoueveryday.Wecoverawiderangeofsubjectsincludingbusiness,IT,lifestyle,nature,travel,technology,school,cultureandmuchmoreforyoutochoosefromandabout200areaddedeverymonth.Awiderangeofsubjects在炎癥、損傷部位經(jīng)誘導后產(chǎn)生經(jīng)COX-2催化生成前列腺素（PGs），參與引起炎癥、發(fā)熱、疼痛反應誘導型Eye-CatchingVisualCOX-1COX-2第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天COX-1COX-2作用于COX-2，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用作用于COX-1，產(chǎn)生不良反應（胃腸道反應最常見）第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于COX藥物對COX-2的抑制作用是治療作用的基礎(chǔ)，對COX-1的抑制則成為不良反應的原因。

選擇性抑制COX-2的藥物是篩選目標根據(jù)藥物對兩型COX的選擇性來評價藥物：IC50COX-2/COX-1(藥物對兩種酶的IC50值的比值)此比值小，說明藥物對COX-2的選擇性高。第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類乙酰水楊酸(阿司匹林)苯胺類對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、非那西汀吡唑酮類保泰松其它有機酸吲哚美辛甲芬那酸布洛芬萘普生吡羅昔康選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來昔布

(復方配伍)[附]抗痛風藥第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林（乙酰水楊酸）的傳奇故事阿司匹林的歷史就是一部醫(yī)藥的發(fā)展史第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天柳樹希波克拉底公元前5世紀溯源第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷可治牙痛。東漢（公元25-220年）溯源第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天溯源（柳樹皮→水楊酸→乙酰水楊酸）1763年，英國愛德華·斯頓用曬干的柳樹皮治療了50例風濕熱病人，并寄信給英國皇家會告知這一發(fā)現(xiàn)。1823年，從柳樹皮中分離得到有效成分水楊苷，然后氧化水解為水楊酸。1859年，德國化學家發(fā)明化學合成水楊酸的廉價方法。此后，水楊酸開始被廣泛用解熱鎮(zhèn)痛抗炎。1897費利克斯·霍夫曼首次成功合成了乙酰水楊酸。1899年，德國拜耳公司將乙酰水楊酸命名為阿司匹林aspirin并上市。第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[體內(nèi)過程]

口服吸收，被酯解為水楊酸產(chǎn)生作用與血漿蛋白結(jié)合率高肝對其代謝能力有限，劑量<1g/d，按一級動力學消除，t1/2約2-3h；劑量>1g/d，轉(zhuǎn)為零級消除，t1/2約15-30h。易中毒，注意監(jiān)測血藥濃度。堿化尿液促其排泄第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[藥理作用和臨床應用]1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕(抑制環(huán)加氧酶，PG↓)

解熱:降發(fā)熱體溫，不降正常體溫，用于感冒發(fā)熱、風濕熱等。鎮(zhèn)痛:療效可靠(不及鎮(zhèn)痛藥)，適于慢性鈍痛。用于頭、牙、神經(jīng)、肌肉及痛經(jīng)等?？寡?、抗風濕：作用顯著，癥狀緩解明顯風濕熱、風濕性關(guān)節(jié)炎，療效顯著，可用于鑒別診斷。類風濕關(guān)節(jié)炎，緩解癥狀，為首選藥第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[藥理作用和臨床應用]2、影響血小板功能血管內(nèi)皮中的COX與血小板中的COX對阿司匹林的敏感性不同，后者高于前者：小劑量阿司匹林首先作用于血小板中的COXTXA2

抑制血栓形成大劑量則更多的作用于血管內(nèi)皮中的COXPGI2

促血栓形成一般采用小劑量50mg/d口服預防血栓形成，如缺血性心臟病(心絞痛、心梗)和腦缺血。第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)皮中的PGI2抑制血小板聚集血小板中的TXA2促血小板聚集第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[不良反應]1、胃腸道反應最常見，惡心、嘔吐、潰瘍、胃出血酸刺激胃粘膜粘膜通透性抑制COX-1PGE2等保護性物質(zhì)粘液分泌細胞脫落壞死血管內(nèi)皮損傷糜爛潰瘍出血

減輕的方法：飯后服用、腸溶片、與抗酸藥同服、合用PGE的衍生物（米索前列醇）潰瘍患者禁用第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[不良反應]2、加重出血傾向出血、凝血時間延長(抗血小板)

大劑量抑制凝血酶原(VK對抗)

有血液系統(tǒng)疾病，出血傾向，術(shù)前一周禁用。3、過敏反應皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克，可誘發(fā)哮喘

(阿司匹林哮喘)，哮喘者禁用。

非Ag-Ab反應，AAcoxPGsTXA2

脂氧酶LTs(內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì))治療：腎上腺素無效，應聯(lián)合應用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。

（心源性哮喘？支氣管哮喘？阿司匹林哮喘？）

腎上腺素、嗎啡、糖皮質(zhì)激素？第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin)[不良反應]4、水楊酸反應即水楊酸中毒表現(xiàn)治療：立即停藥、靜滴NaHCO3堿化尿液5、瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)

病毒感染兒童用阿司匹林引起6、對腎功能的影響第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天某患者，女，50歲，診斷為類風濕性關(guān)節(jié)炎，給予阿司匹林1.0g/次，3次/日，飯后服用。4天后，緩和關(guān)節(jié)腫脹疼痛明顯緩解。1個月后患者出現(xiàn)上腹部脹痛、泛酸、惡心、嘔吐，近日胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍。問：①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？③繼續(xù)治療應如何選藥，依據(jù)是什么？案例第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天類風濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林21月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天類風濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林21月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天類風濕性關(guān)節(jié)炎1疼痛炎癥阿司匹林2①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？案例分析第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析類風濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林2第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天兩種同工酶的不同作用COX保護胃腸粘膜調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量結(jié)構(gòu)型PresenterTemplatesprovidesthethemesthatsurroundsyoueveryday.Wecoverawiderangeofsubjectsincludingbusiness,IT,lifestyle,nature,travel,technology,school,cultureandmuchmoreforyoutochoosefromandabout200areaddedeverymonth.Awiderangeofsubjects受各種刺激后，經(jīng)COX-2催化生成前列腺素（PGs），參與引起炎癥、發(fā)熱、疼痛誘導型Eye-CatchingVisualCOX-1COX-2第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林的胃腸道反應對cox的非選擇性抑制酸性餐后服用、同服抗酸藥物、服用腸溶制劑或者同服米索前列醇阿司匹林的不良反應第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析類風濕性關(guān)節(jié)炎1阿司匹林2第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1月后，胃腸道癥狀3近日，十二指腸潰瘍4案例分析②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天某患者，女，50歲，診斷為類風濕性關(guān)節(jié)炎，給予阿司匹林1.0g/次，3次/日，飯后服用。4天后，緩和關(guān)節(jié)腫脹疼痛明顯緩解。1個月后患者出現(xiàn)上腹部脹痛、泛酸、惡心、嘔吐，近日胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍。問：①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？③繼續(xù)治療應如何選藥，依據(jù)是什么？案例第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對乙酰氨基酚(撲熱息痛)和非那西汀為非那西汀的體內(nèi)代謝物特點：解熱、鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久（小兒發(fā)熱首選），抗炎抗風濕作用弱。主要用于退熱和鎮(zhèn)痛。不良反應較輕，肝腎損害，高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血(對氨基苯乙醚)。第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天保泰松保泰松(布他酮)的特點：抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱?？赏ㄟ^滑液膜，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)達一定濃度，并維持一定時間。主要用于風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎的治療。不良反應多，臨床少用。第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天其它有機酸類吲哚美辛(消炎痛)：是強還氧酶抑制劑，口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合率高。具明顯解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。不良反應多，應用受限。胃腸道反應、CNS反應、造血系統(tǒng)反應、過敏

孕婦、兒童、精神異常、潰瘍、癲癇及腎病者禁用

第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天雙氯芬酸(芬迪、扶他林)：藥效較強，所需劑量小，不良反應少，排泄快，蓄積作用小。用于各種風濕、類風濕關(guān)節(jié)炎，癌性及術(shù)后疼痛。其它有機酸類第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天其它有機酸類布洛芬、芬必得(布洛芬緩釋膠囊)：

解熱鎮(zhèn)痛抗炎，療效相似阿司匹林，用于風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎（主要）；也用于一般解熱鎮(zhèn)痛。特點：胃腸刺激小緩釋膠囊：血藥濃度相對穩(wěn)定，避免波動，有助于提高療效，降低不良反應。服用方便，早晚各一次。有助于防止夜間疼痛和晨僵發(fā)生。萘普生、酮洛芬第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天其它有機酸類吡羅昔康、美洛昔康：

t1/2長，每天給藥一次，用量小，副作用較少。

美洛昔康對COX-2的抑制作用具有一定的選擇性。第48