膜性腎病進(jìn)展

關(guān)于膜性腎病進(jìn)展概述腎小球膜性病變是以上皮下免疫復(fù)合物沉積和腎小球基膜增厚為特征的一類腎臟病理表現(xiàn),根據(jù)病因分為特發(fā)（idiopathic）和繼發(fā)（secondary）兩類。第2頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天原發(fā)（特發(fā)）性膜性腎病，原因不明，約占MN的2/3，是常見(jiàn)的成人腎病綜合征的病因，22～33%。占原發(fā)性腎小球疾病的9.89%（中國(guó)）原發(fā)性膜性腎病發(fā)病率遠(yuǎn)高于繼發(fā)性，但在某些感染性疾病（瘧疾、HBV、HCV等）高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率有很大的變化。第3頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天關(guān)注膜性腎病特發(fā)性膜性腎病是一種簡(jiǎn)單的、器官特異性自身免疫型疾病一系列研究已經(jīng)逐漸清楚循環(huán)中自身抗體與足細(xì)胞足突上的靶抗原結(jié)合，啟動(dòng)了特發(fā)性腎病的病理過(guò)程，在局部沉積的抗原-抗體復(fù)合物不僅產(chǎn)生了特征性的鏡下改變，并且激活了補(bǔ)體系統(tǒng)，從而引起了足細(xì)胞的損傷和隨之發(fā)生的蛋白尿。第4頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天病理特征腎小球臟層上皮細(xì)胞或足細(xì)胞的足突基底部有免疫沉積光鏡下可以看到增厚的腎小球基底膜原因：免疫沉積，足細(xì)胞損傷產(chǎn)生過(guò)多的基質(zhì)釘突？免疫熒光毛細(xì)血管袢細(xì)顆粒狀？免疫沉積不被銀染著色，免疫沉積之間新生的基質(zhì)染色后形成釘突免疫沉積被免疫熒光（IgG）染色，形成血管襻細(xì)顆粒狀電鏡可見(jiàn)內(nèi)皮下或基底膜中存在無(wú)定形的電子致密物第5頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性膜性腎病發(fā)達(dá)國(guó)家多數(shù)膜性腎病是特發(fā)性慢性感染性疾病，乙肝、瘧疾、梅毒、血吸蟲(chóng)病等是引起繼發(fā)性膜性腎病的重要原因。自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫性甲狀腺疾病Sjogren綜合征第7頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物金制劑、青霉胺、非甾體抗炎藥實(shí)體瘤腎移植術(shù)后、同種異體干細(xì)胞移植腎小球?qū)Υ我M織相容性抗原的同種異體免疫反應(yīng)第8頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性膜性腎病病理特點(diǎn) 特發(fā)性膜性腎病僅有上皮下和基底膜中的免疫沉積沉積物以IgG4為主繼發(fā)性膜性腎病：往往在腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下有免疫沉積物L(fēng)N電鏡下還可見(jiàn)到腎小球內(nèi)皮有管網(wǎng)狀包含物沉積物以IgG2、IgG3為主第9頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天Heymann腎炎模型由碎片1A（Fx1A）主動(dòng)或被動(dòng)免疫大鼠所誘發(fā)，這些大鼠會(huì)發(fā)展成以蛋白尿?yàn)樘卣鞯哪I小球疾病，組織學(xué)特征與人類相同。第10頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天重要發(fā)現(xiàn)1：關(guān)于上皮下免疫沉積的來(lái)源結(jié)論：抗體可與位于毛細(xì)血管壁固有靶抗原在原位結(jié)合重要發(fā)現(xiàn)2：大鼠蛋白尿的形成主要依賴于腎小球免疫沉積的補(bǔ)體激活補(bǔ)體耗盡或補(bǔ)體成分C6和C8的缺失盡管不影響免疫復(fù)合物的沉積，但防止了足細(xì)胞的損傷和蛋白尿的產(chǎn)生第11頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天局限性：1.靶抗原為megalin蛋白，人類無(wú)表達(dá)；2.相似的抗原未在人體找到3.人類IgG4無(wú)法激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑第12頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天同種異體免疫膜性腎病一例報(bào)道一患兒出生后即患有腎病綜合征，腎活檢提示膜性腎病?；純耗赣H有中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）基因缺陷，前一次受孕流產(chǎn)時(shí)父親NEP陽(yáng)性，對(duì)NEP產(chǎn)生了免疫反應(yīng)。隨后的妊娠時(shí)，NEP抗體穿過(guò)了胎盤及患兒的GBM，與足細(xì)胞的NEP相結(jié)合，從而促生了動(dòng)物模型中類似的病理過(guò)程。第13頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天尋找人類靶抗原通過(guò)使用膜性腎病患者血清檢測(cè)篩選人類腎小球蛋白，發(fā)現(xiàn)一類抗體能夠特異性識(shí)別正常人腎小球的高分子糖蛋白。這類蛋白可以與一些抗體（PLA2R，M型磷脂酶A2受體）發(fā)生反應(yīng)。這種蛋白在肺以及中性粒細(xì)胞有表達(dá)，腎臟主要在足細(xì)胞上表達(dá)。PLA2R的自身抗體主要是IgG4，其在IgG亞類中表達(dá)量最低，但在特發(fā)性膜性腎病的免疫沉積中是主要的亞型第14頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天----驗(yàn)證IgG4可以和PLA2R共同定位于特發(fā)性膜性腎病活檢組織的免疫沉積中特發(fā)性膜性腎病患者活檢組織可以洗脫出抗PLA2R的IgG，但是狼瘡性膜性腎病及IgA腎病患者的活檢組織卻不能。第15頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天敏感性和特異性分析表明：超過(guò)75%的特發(fā)性膜性腎病患者中都存在抗PLA2R抗體繼發(fā)性膜性腎病（腎小球疾?。⒆陨砻庖咝约膊〖罢Ｈ酥袕奈礄z測(cè)到該抗體。另外25%未被檢測(cè)的原因：取樣時(shí)缺乏免疫活性，完全緩解的患者不能檢測(cè)到，復(fù)發(fā)時(shí)可被檢測(cè)到。第16頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白尿和作為特發(fā)性膜性腎病的免疫活性標(biāo)記物-抗PLA2R，兩者之間的關(guān)系密切，但不完全一致，存在某種時(shí)間關(guān)聯(lián)。1.經(jīng)免疫治療完全緩解的患者，在蛋白尿完全消失之前的幾個(gè)月就將檢測(cè)不到抗PLA2R抗體2.另外長(zhǎng)期膜性腎病作用下基底膜重建及間質(zhì)病變也可導(dǎo)致蛋白尿持續(xù)存在，而與免疫過(guò)程無(wú)關(guān)。第17頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天可能的發(fā)病機(jī)理如果抗PLA2R抗體和疾病之間存在關(guān)聯(lián)，那么很有可能這些自身抗體本身具有病原性。局限：動(dòng)物足細(xì)胞不表達(dá)PLA2R，進(jìn)一步的研究有待于轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型腎移植術(shù)后膜性腎病復(fù)發(fā)的研究可以提供致病性依據(jù)如證實(shí)PLA2R抗體持續(xù)存在或再次出現(xiàn)先于膜性腎病的臨床或組織學(xué)證據(jù)第18頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗PLA2R抗體引起足細(xì)胞損傷的可能機(jī)制補(bǔ)體依賴或非補(bǔ)體依賴均有可能大量證據(jù)表明特發(fā)性膜性腎病腎小球免疫沉積物中補(bǔ)體是被激活的，然而IgG4作為腎小球中最主要的IgG亞型同時(shí)也是PLA2R抗體的最主要亞型，通常無(wú)法通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體。多數(shù)研究在特發(fā)性膜性腎病的免疫沉積中沒(méi)能檢測(cè)到C1q這提示存在替代途徑第19頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他的內(nèi)源性腎小球抗原？其余25%患者血清中未檢測(cè)出能識(shí)別正常人腎小球提取物的蛋白第20頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義檢測(cè)循環(huán)抗PLA2R自身抗體有助于診斷或監(jiān)測(cè)特發(fā)性膜性腎病的活動(dòng)，該檢測(cè)方法具有較高的敏感性和特異性，從而使得NS患者無(wú)需活檢即可診斷是否為特發(fā)性膜性腎病。→第21頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天膜性腎病的病因特發(fā)性抗PLA2R（抗磷脂酶A2受體）（75%）未知抗原或無(wú)活性抗原（25%）繼發(fā)性（位置的致病抗原）SLE乙肝惡性腫瘤其他原因同種異體免疫對(duì)中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）的婦嬰同種異體免疫腎移植術(shù)后膜性腎病同種異體干細(xì)胞移植術(shù)后膜性腎病第22頁(yè),共24頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)于腎活檢為膜性腎病的，若未檢測(cè)出PLA2R抗體，應(yīng)該全面尋找是否存在繼發(fā)原因?qū)τ谀ば阅I病經(jīng)過(guò)治療但仍