細胞周期及其調(diào)控講義

關(guān)于細胞周期及其調(diào)控講義細胞周期及其調(diào)控CellCycle&CellRegulation第2頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)

細胞周期各時項的動態(tài)變化第3頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、細胞周期概念細胞周期（cellcycle）：是指細胞從上一次分裂結(jié)束開始生長，到下一次細胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，又稱細胞增殖周期。細胞周期時間（TC）細胞周期經(jīng)歷的時間。第4頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細胞周期間期分裂期（M期）DNA合成前期（G1期,G1gap1）DNA合成期（S期,Synthsisphase）DNA合成后期（G2期,G2gap2）前期中期后期末期細胞周期中的細胞G1期G2期S期M期細胞周期分為：G1期、S期、G2期和M期

四個時期。(Mitosis,division）第5頁,共79頁，2024年2月25日，星期天終端分化細胞

G0周期性細胞細胞類型（增殖特性）

周期性細胞：始終保持旺盛的增殖活性。

G0期細胞：一般不分裂，暫不增殖細胞。

終端分化細胞

（無增殖能力細胞）結(jié)構(gòu)和功能高度特化。

周期性細胞終端分化細胞第6頁,共79頁，2024年2月25日，星期天研究方法：流式細胞術(shù)細胞同步化生化方法等等第7頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（一）G1期（DNA合成前期）G1早期：細胞體積增大、生物合成、形成細胞器觸發(fā)蛋白、鈣調(diào)蛋白增加。體積、表面積、核\質(zhì)比

G1晚期：H1及多種蛋白的磷酸化，為DNA合成準備。信號分子調(diào)控G0——G1晚——S期startpoint（DNA合成相關(guān)酶，細胞周期運行的蛋白）第8頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）S期（DNA合成期）1.DNA復(fù)制多種酶的參與。2.蛋白質(zhì)合成：（組蛋白、非組蛋白）組裝核小體。3.中心粒的復(fù)制，并發(fā)生分離，發(fā)揮微管的組織作用。第9頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（三）G2期（有絲分裂準備期）1.促有絲分裂因子(MPF)合成2.微管蛋白（tubulin)合成3.0.3%DNA復(fù)制4.結(jié)構(gòu)功能蛋白的合成

G2期checkpoint：

（1）是否完成DNA復(fù)制？（2）是否有DNA錯誤復(fù)制？第10頁,共79頁，2024年2月25日，星期天有絲分裂的主要特征是：姊妹染色單體分離；核膜、核仁破裂重建。人為的劃分為四個時期：前期、中期、后期、末期。

（四）M期

（有絲分裂期）第11頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細胞有絲分裂過程第12頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1.有絲分裂間期核膜核仁染色質(zhì)中心粒第13頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1.前期①染色質(zhì)凝縮，②分裂極確立與紡錘體開始形成，③核仁解體，④核膜消失。前期第14頁,共79頁，2024年2月25日，星期天星體微管：由中心體向外放射，末端結(jié)合有分子馬達，負責(zé)兩極的分離

動粒微管：由中心體發(fā)出，連接在染色體著絲點動粒上,著絲點上具有馬達蛋白。極體微管：由中心體發(fā)出，在紡錘體中部重疊，重疊部位結(jié)合有分子馬達，負責(zé)將兩極推開。--+++++紡錘體有三種微管結(jié)構(gòu)：第15頁,共79頁，2024年2月25日，星期天染色體的運動第16頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Twocentrosomes,andtheirformingradialarraysofastralmicrotubulesseparatingonthesurfaceofanearlyprophasenewtlungcellnucleus.第17頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2.中期染色體排列到在細胞的赤道面上。赤道板中期第18頁,共79頁，2024年2月25日，星期天3.后期姐妹染色體單體分離并移向細胞兩極。后期第19頁,共79頁，2024年2月25日，星期天后期階段染色體的分離由微管去聚合假說解釋：動粒微管不斷解聚縮短,造成的拉力將染色體拉向兩極。機理：微管正端插入動粒的外層,微管在此端去組裝。動粒中的ATP水解,提供能量,驅(qū)動微管上的馬達分子向極部移動,拉動染色體向極移動。第20頁,共79頁，2024年2月25日，星期天4.末期從子染色體到達兩極，至形成兩個新細胞的時期。兩個出現(xiàn)：核膜出現(xiàn)、核仁出現(xiàn)兩個消失：染色體消失、紡錘絲消失中間小體第21頁,共79頁，2024年2月25日，星期天從子染色體到達兩極，至形成兩個新細胞的時期。主要標志是子核的形成和胞質(zhì)分裂。中間小體第22頁,共79頁，2024年2月25日，星期天動物細胞的胞質(zhì)分裂通過胞質(zhì)收縮環(huán)的收縮實現(xiàn)，收縮環(huán)由大量平行排列的肌動蛋白組成。用細胞松弛素處理這一時期的細胞，會出現(xiàn)什么現(xiàn)象？第23頁,共79頁，2024年2月25日，星期天DividingMuscleMyoblast(primativemusclecell)(SEMx8,000)第24頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)

細胞周期調(diào)控的動力因素第25頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、細胞周期調(diào)控蛋白(cellcycle-regulatingprotein)

CDK類蛋白激酶——催化亞單位

細胞周期素（Cyclin)——調(diào)節(jié)亞單位

CDK抑制因子（CKI）——抑制CDK激酶活性

M期促發(fā)因子(MPF)MPF的發(fā)現(xiàn)：一種在G2期形成，能促進M期啟動的調(diào)控因子，即促細胞成熟因子或促細胞分裂因子（MPF)。（一）細胞周期調(diào)控研究過程的重要事件：CDK：

(cyclin-dependentproteinkinases）第26頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞周期調(diào)控蛋白的種類1.CDK類蛋白激酶（cyclin-dependentkinase）

：

CDK與細胞周期素結(jié)合才具有激酶的活性，故稱細胞周期素依賴性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)作用：CDK可將特定蛋白磷酸化，促進細胞周期運行。在動物中已知7種CDK，CDK1-7。分為四類：G1、G1/S、S期CDK和M期CDK。第27頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2.細胞周期素（cyclins)

是一類隨細胞周期的變化呈現(xiàn)周期性出現(xiàn)和消失的蛋白質(zhì)。（A、B、C、D、E等幾類，亞型，20多種）表達時間不同，執(zhí)行功能多種多樣。

特點：在細胞周期中呈周期性變化。作用：能與CDK結(jié)合，激活CDK，間接調(diào)節(jié)細胞周期運行。第28頁,共79頁，2024年2月25日，星期天DEAB已知30余種，在脊椎動物中為cyclinA1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等。分為4類：G1型、G1/S型、S型、M型。

G1、G1/S、G2期(CyclinD、E、A)M期(CyclinB)第29頁,共79頁，2024年2月25日，星期天不同類型CDK-Cyclin復(fù)合物*包括D1-3，各亞型cyclinD在不同細胞中的表達量不同，但具有相同的功效。第30頁,共79頁，2024年2月25日，星期天3.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子

（CDKinhibitor,CKI）CDKI是對CDK激酶起負性調(diào)控作用的蛋白質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)多種CDKI

INK4家族:p16、p15、p18、p19CIP/KIP家族:P21、27、57

在G1期抑制多種CDK。第31頁,共79頁，2024年2月25日，星期天CKI對細胞周期起負調(diào)控作用，分為：①Ink4:P16ink4a,P15ink4b,P18ink4c,P19ink4d。特異性抑制cdk4-cyclinD1,cdk6-cyclinD1。②Kip：P21cip1、P27kip1、P57kip2，抑制大多數(shù)CDK的激酶活性。P21cip1還能與DNA聚合酶δ的輔助因子PCNA結(jié)合，直接抑制DNA的合成。第32頁,共79頁，2024年2月25日，星期天M期CDK的激活起始于分裂期cyclin的積累。結(jié)合M-cyclin的CDK1被Wee1（抑制因子）將Thr14和Tyr15磷酸化而不具有活性，使CDK/cyclin不斷積累。在M期，Wee1的活性下降，CDC25磷酸酶使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障礙。CDK的激活需要Thr161的磷酸化，它是在CDK激酶(CAK)的作用下完成的。

（三）M期CDK的激活第33頁,共79頁，2024年2月25日，星期天M期調(diào)控：1.M-CDK活化（涉及CyclinB、CAK、cdc25、Well1）2.CDK1激發(fā)M期所有事件

CDK1第34頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

APCAPC泛素蛋白連接酶復(fù)合體

M-Cylin降解泛素蛋白多聚化蛋白酶體4.3.促后期蛋白復(fù)合體（AnaphasePromotingComplex)

APCM中——M后泛素蛋白（Ubiquitin)cyclin降解盒4.CDK1活性下降出M期細胞核重建、染色體解螺旋、啟動收縮機制。第35頁,共79頁，2024年2月25日，星期天進出S期調(diào)控：

M期末G1

CDKs活性——0

G1(晚期)

增殖信號（激素、生長因子）G1—cyclin轉(zhuǎn)錄

cyclinD+cdk4/cdk6G1/S轉(zhuǎn)換“Start”S期

DNA合成啟動，cyclin+CDK2（S—CDK）

保證精確復(fù)制（pre—RC）復(fù)制前復(fù)合體(prereplicationcomplex，Pre-RC)

第36頁,共79頁，2024年2月25日，星期天CDKactivating活性位點抑制位點第37頁,共79頁，2024年2月25日，星期天由于某些環(huán)境因素的作用細胞周期出現(xiàn)故障或差錯，這些信號可使細胞周期停留在某些點上，稱為限制點。4個主要檢驗點：G1/S限制點：DNA是否損傷？細胞外環(huán)境是否適宜？細胞體積是否足夠大？在酵母中稱start點，在哺乳動物中稱R點(restrictionpoint)。S期限制點：DNA復(fù)制是否完成？G2/M限制點：DNA是否損傷？細胞體積是否足夠大？中-后期限制點：紡錘體組裝限制點。二、細胞周期限制點（checkpoint）第38頁,共79頁，2024年2月25日，星期天FourCheckpoints第39頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（1）限制點在細胞周期調(diào)控中的作用細胞周期有敏感點，確保細胞周期事件有序進行，檢測，修復(fù)。Checkpoint：

1.

DNA損傷檢查點2.DNA復(fù)制檢查點3.紡錘體組裝檢查點第40頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

G1--S

DNA損傷、復(fù)制錯誤,不能進入S期。

G2—M

DNA復(fù)制錯誤，完整精確修復(fù)后可通過。

M中期--M后期

紡綞絲組裝/動粒連接錯誤時，細胞不能進入后期

控制失調(diào)時即可引起各種染色體畸變，基因擴增、突變等

癌發(fā)生第41頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三、細胞周期中的信號系統(tǒng)調(diào)控溫度、pH、營養(yǎng)、藥物、感染、射線；細胞因子、激素、生長因子（一）生長因子是與細胞增殖有關(guān)的信號物質(zhì)，已知多數(shù)能促進細胞增殖，又稱有絲分裂原（mitogen）。

PDGF、EGF、IL、TGF、FGFNGF等，對G0細胞進入S期有調(diào)節(jié)作用。第42頁,共79頁，2024年2月25日，星期天生長因子---受體

信號傳遞與轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)錄因子/調(diào)控蛋白

轉(zhuǎn)錄、基因的表達

細胞增殖作用方式：旁分泌第43頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細胞外信號EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P細胞核反式作用因子調(diào)控基因表達細胞膜二聚化跨膜受體型TPK第44頁,共79頁，2024年2月25日，星期天信號通路：ras、cAMP、磷脂酰肌醇途徑。如通過ras途徑，激活MAPK，MAPK進入細胞核內(nèi)，激活c-myc，myc作為轉(zhuǎn)錄因子促進cyclinD、SCF、E2F等G1-S有關(guān)的基因表達，細胞進入G1期。

生長因子的作用方式第45頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Ras蛋白：介導(dǎo)的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是具有酪氨酸激酶活性的大多數(shù)生長因子及其受體傳遞信息的主要通路，是細胞周期正常運行的信號指令系統(tǒng)之一、主要由Ras蛋白→Ras轉(zhuǎn)換因子(如Raf－1)→絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等部分組成。與絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化有關(guān)。第46頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）抑素（chalone)和細胞周期具有嚴格的組織特異性和細胞周期階段特異性。是一種由細胞自身產(chǎn)生、分泌的，對細胞增殖起抑制作用的糖蛋白，與膜上的受體結(jié)合，引起信號轉(zhuǎn)換及在胞內(nèi)傳遞，影響細胞周期相關(guān)的蛋白的表達。作用于G1期的抑素可阻止細胞進入S期，稱S因子作用于G2期的抑素可阻止細胞進入M期，稱M因子第47頁,共79頁，2024年2月25日，星期天p53、P21及Gadd45在G1阻滯中的作用P53有多種下游效應(yīng)分子：如MDM2，P21WAFl，Gadd45，Bax,IGFBP3，F(xiàn)as等。MDM2通過與P53蛋白氨基末端結(jié)合來阻止P53蛋白轉(zhuǎn)錄激活，形成一個“負反饋環(huán)”。MDM2的正常功能是限制GI期阻滯的時間，使DNA損傷修復(fù)后的細胞重新進入細胞周期。第48頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Gadd45和P21WAFl是參與輻射所致細胞G1期阻滯的重要分子。P53／P21wAF1通路是通過CDK／周期蛋白活性抑制，Rb脫磷酸化而發(fā)揮作用的。Gadd（growtharrestandDNAdamage）是一些生長抑制和DNA損傷誘導(dǎo)的基因，Gadd45是其中一員，也是野生型P53誘導(dǎo)G1期阻滯的一條通路。第49頁,共79頁，2024年2月25日，星期天參與的相關(guān)蛋白及其作用：(1)p21WAF1/CIP1p21基因定位于第六號染色體短臂上(6p21.2），P21蛋白定位于細胞核中，屬CKI分子（CDK抑制分子），能廣泛抑制各種周期蛋白－CDK復(fù)合物。

野生型P53蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)p21WAF1/CIP1基因的表達，抑制CDK2和CDK4對pRB蛋白的磷酸化失活，進而導(dǎo)致G1、G1/S和S期延遲，使DNA損傷有時間得以修復(fù)。第50頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（2）ATM基因

AT：毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥;ATM基因是AT唯一致病基因；對AT純合子突變細胞的研究表明，這類突變細胞缺乏細胞周期檢查點調(diào)控對輻射損傷的正常反應(yīng)，缺乏輻射誘導(dǎo)P53蛋白增加、p21wAFl和Gadd45轉(zhuǎn)錄和翻譯水平增強的動態(tài)變化，表明ATM很可能是DNA損傷反應(yīng)途徑中p53的上游分子。第51頁,共79頁，2024年2月25日，星期天ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）最早發(fā)現(xiàn)于毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥患者，人類中大約有1%的人是ATM缺失的雜合子，表現(xiàn)出對電離輻射敏感和易患癌癥。ATM編碼蛋白激酶，與損傷DNA結(jié)合，信號通路有兩條:①激活Chk1（checkpointkinase）,使cdc25的Ser216磷酸化失去活性，抑制M-CDK的活性，中斷細胞周期。②激活Chk2，使P53被磷酸化而激活，然后P53作為轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致P21的表達，P21抑制G1-S期CDK的活性，中斷細胞周期。第52頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共79頁，2024年2月25日，星期天(3)

P16INK4aP16INK4a基因位于人類染色體9p21區(qū)，編碼由148個氨基酸組成的分子量為16kD蛋白質(zhì)。P16INK4a與周期蛋白D1競爭性結(jié)合G1期激酶CDK4／CDK6，抑制其對pRB的磷酸化作用，使游離的E2F-1與未磷酸化的PRB結(jié)合，依賴于E2F-1轉(zhuǎn)錄的基因不能轉(zhuǎn)錄，P16INK4a間接抑制包括DNA合成在內(nèi)的多種生化反應(yīng)，使細胞周期正常運行。第54頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（4）pRB

pRB的去磷酸化在M及s期由蛋白磷酸酶1催化進行。在周期蛋白－CDK復(fù)合物與蛋白磷酸酶1的協(xié)同作用下，pRB的磷酸化／去磷酸化之間的動態(tài)平衡有效控制著G1限制點的“開啟和關(guān)閉”，從而保證細胞周期的有序運行及細胞的正常增殖。第55頁,共79頁，2024年2月25日，星期天生長因子與相應(yīng)受體結(jié)合,通過信號傳遞促進cyclin基因表達；cyclin與相應(yīng)的CDK結(jié)合為激酶復(fù)合物對pRb進行磷酸化；磷酸化的pRb釋放其結(jié)合并抑制的蛋白,主要是轉(zhuǎn)錄因子E2F以及具激酶活性的CAB-1蛋白等；游離的E2F進入核內(nèi),與多種具特殊序列的基因啟動子區(qū)結(jié)合(如c-myc、b-myb、cdc2、二氫葉酸還原酶、TK及E2F-1基因等),促進這些基因的表達；這些基因的產(chǎn)物促進細胞通過G1/S調(diào)控點.CKI通過抑制cyclin-CDK激酶活性,使pRb不能磷酸化,pRb仍與E2F結(jié)合,E2F則不能進入核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄作用,使細胞停滯于G1期.G1/S調(diào)控點以pRb為中心構(gòu)成一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的共同模式

第56頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細胞周期長短測定◆脈沖標記DNA復(fù)制和細胞分裂指數(shù)觀察測定法◆流式細胞儀測定法(FlowCytometry)◆縮時攝像技術(shù)，可以得到準確的細胞周期時間及分裂間期和分裂期的準確時間。第58頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細胞周期同步化1人工選擇同步化（藥物誘導(dǎo)法）

條件依賴性突變株在細胞周期同步化中的應(yīng)用：

將與細胞周期調(diào)控有關(guān)的條件依賴性突變株轉(zhuǎn)移到限定條件下培養(yǎng)，所有細胞便被同步化在細胞周期中某一特定時期。第59頁,共79頁，2024年2月25日，星期天人工選擇同步化2

有絲分裂選擇法：用于單層貼壁生長細胞。

優(yōu)點：細胞未經(jīng)任何藥物處理，細胞同步化效率高。

缺點：是分離的細胞數(shù)量少。

密度梯度離心法：

根據(jù)不同時期細胞在體積和重量上存在差別進行分離。優(yōu)點：方法簡單省時，效率高，成本低。

缺點：對大多數(shù)種類的細胞并不適用。第60頁,共79頁，2024年2月25日，星期天藥物誘導(dǎo)法（DNA合成阻斷法）

G1/S-TdR雙阻斷法：將細胞群阻斷于G1/S交界處。

優(yōu)點：同步化效率高，適合所有體外培養(yǎng)細胞體系。

缺點：是誘導(dǎo)過程可造成細胞非均衡生長。

分裂中期阻斷法

通過抑制微管聚合來抑制細胞分裂器的形成，將細胞阻斷在細胞分裂中期。

優(yōu)點：是操作簡便，效率高。

缺點：是這些藥物的毒性相對較大。

第61頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)DNA受損阻止細胞周期的分子學(xué)說第62頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、DNA損傷的后果:信號傳導(dǎo)異常長期效應(yīng)老化腫瘤疾病DNA修復(fù)機制短期效應(yīng)異常增生和代謝生理功能紊亂細胞死亡細胞增殖減少基因表達異?；蚪M不穩(wěn)定第63頁,共79頁，2024年2月25日，星期天哺乳類動物的細胞周期檢查點控制機制DNA損傷P21Gadd45BaxP53CDK/cyclinGadd45Gadd45-PCNABlockingcellcycleExcisionrepairingCellapoptosis第64頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第65頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第66頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、細胞衰老的理論（一）基因轉(zhuǎn)錄或翻譯差錯、代謝廢物積累；（二）ROS引發(fā)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸分子氧化性損傷；（三）端粒鐘學(xué)說（telomereclocktheory)（四）衰老基因與抗衰老基因

1.衰老基因人類：載脂蛋白Eε4基因、β淀粉樣蛋白基因

p16,p53p21RB基因2.抗衰老基因

WRNbcl-2第67頁,共79頁，2024年2月25日，星期天CDK22，cyclinA、B和c-fos表達下降不能是Rb磷酸化E2F與Rb結(jié)合，從而不能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄作用細胞不能進入S期細胞進入S期生長因子第68頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞衰老的生化變化DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)能力

端粒長度DNA甲基化DNA/chromosome損傷2.mRNA與核糖體結(jié)合能力蛋白質(zhì)合成能力3.蛋白質(zhì)分子損傷，功能

酶活性第69頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)細胞周期與疾病第70頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、癌與細胞周期癌基因(oncogene):能促使細胞無限增殖、癌變的DNA序列。分若干基因家族（已發(fā)現(xiàn)近百種癌基因）抑癌基因（suppression-oncogene)：存在于正常細胞中、能抑制細胞惡性增殖的基因。第71頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1．細胞周期驅(qū)動機制失控

■Cyclins的過表達（Overexpressionofcyclins）

腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達有關(guān)。

■

CyclinD1（Bcl-1）過表達原因（原癌基因）

乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴增過度?！蛲蛔?CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑第72頁,共79頁，2024年2月25日，星期天●染色體倒位（Chromosomeinversion）CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制，CyclinD1蛋白合成↑

●染色體易位（Chromosometranslocation)甲狀旁腺腺癌Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位

CyclinD1受Ig重鏈基因增強子影響

CyclinD1表達↑第73頁,共79頁，2024年2月25日，星期天■

CDK表達異常主要見于CDK4、CDK6過表達。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達↑pRbpRb磷酸化↑細胞增殖過度

E2F↑G1/S過渡加速【CyclinD過表達致腫瘤機制】

CyclinD過表達+生長因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細胞增殖過度易發(fā)生細胞癌變

可能第74頁,共79頁，2024年2月25日，星期天■

CDI表達不足和突變

腫瘤細胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達不足或突變?！?/p>

p16InK4基因失活原因

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。Mechanism

p16InK4基因表達↓CDK4與cyclinD結(jié)合↓細胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài)

易發(fā)生細胞癌變

可能第75頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

【Mechanism】p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細胞增殖↑▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細胞周期速度↓增殖細胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制

2.細胞周期監(jiān)控機制受損(Impairmentofcheckpointsystem)

主要原因：G1/S、G2/M檢查點異常失察結(jié)果：探測DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

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▲P53突變或丟失易發(fā)生細胞癌變

致變劑檢測點檢查功能↓遺傳不穩(wěn)定性復(fù)制忠實性↓