腫瘤的免疫治療

腫瘤免疫治療與PD-1/PD-L1抗體第一頁(yè)，共三十三頁(yè)。腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療（cancerimmunotherapy）是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的方法，調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤免疫治療原理：通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。第二頁(yè)，共三十三頁(yè)。腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀19世紀(jì)中期：免疫治療的萌芽階段上世紀(jì)70年代：免疫治療的發(fā)展階段：1984年高劑量白介素2(IL-2)治愈第一例病人給腫瘤免疫治療帶來(lái)一線(xiàn)曙光。上世紀(jì)末，免疫檢查點(diǎn)對(duì)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的開(kāi)關(guān)控制使機(jī)體免于傷害性免疫反應(yīng)基礎(chǔ)研究的突破，為腫瘤免疫治療帶來(lái)了轉(zhuǎn)折：細(xì)胞毒性T淋巴相關(guān)抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克?。?；程序性細(xì)胞死亡蛋白1—程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1（PD1-PDL1）第三頁(yè)，共三十三頁(yè)。腫瘤免疫治療的歷史和現(xiàn)狀免疫療法的兩大方向：CAR-T療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2013年Science雜志認(rèn)為癌癥免疫療法位居全年全球十大科學(xué)研究突破之首。2017年P(guān)hrma網(wǎng)站上公布了報(bào)告：僅在美國(guó)，2017年就有240多相腫瘤免疫治療藥物進(jìn)行臨床研究中，其中關(guān)于CAR-T療法的研究就有21項(xiàng)，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物研究就有45項(xiàng)。第四頁(yè)，共三十三頁(yè)。腫瘤免疫治療藥物時(shí)間線(xiàn)第五頁(yè)，共三十三頁(yè)。腫瘤免疫療法的基本理論：腫瘤免疫臨界點(diǎn)理論，該理論假設(shè)免疫療法要產(chǎn)生療效，病人的免疫狀態(tài)必須越過(guò)一個(gè)門(mén)檻，這個(gè)門(mén)檻可以簡(jiǎn)單地用免疫臨界點(diǎn)來(lái)表述，也可以理解為所有免疫刺激因素和抑制因素的一個(gè)平衡。藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制，推動(dòng)免疫系統(tǒng)越過(guò)這個(gè)平衡點(diǎn)，T細(xì)胞重新激活進(jìn)入攻擊狀態(tài)。第六頁(yè)，共三十三頁(yè)。免疫治療分類(lèi)主動(dòng)免疫治療（作用于免疫系統(tǒng)本身）:1.增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能：細(xì)胞因子（IFN-α、IL-2）2.抗原依賴(lài)：主要是腫瘤疫苗：腫瘤細(xì)胞疫苗，腫瘤多肽疫苗,核酸疫苗等（TG041、L-BLP25)3.非抗原依賴(lài)：調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能：免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CTLA-4單抗,PD-1單抗，PD-L1單抗)被動(dòng)免疫治療（作用于腫瘤）:單克隆抗體（EGFR單抗等），過(guò)繼性細(xì)胞治療（CAR-T療法）第七頁(yè)，共三十三頁(yè)。免疫檢查點(diǎn)腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過(guò)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類(lèi)似剎車(chē)的作用，防止T細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。免疫檢查點(diǎn)免疫剎車(chē)免疫逃逸第八頁(yè)，共三十三頁(yè)。第九頁(yè)，共三十三頁(yè)。作用機(jī)制在T細(xì)胞激活過(guò)程中，T細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞需要為期8～20小時(shí)的穩(wěn)定接觸。而PD-1與PD-L1的結(jié)合會(huì)破壞T細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞之間穩(wěn)定接觸的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致T細(xì)胞激活過(guò)程的中止。腫瘤限制宿主免疫反應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制是提高PD-1配體PD-L1,PD-L2在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)量。第十頁(yè)，共三十三頁(yè)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗：Ipilimumab(伊匹單抗)（2011）PD-1單抗：Keytruda（pembrolizumab）（2014.9）Opdivo(Nivolumab)(2014.12)PD-L1單抗：Tecentriq(Atezolizumab)（2016）Bavencio(avelumab)（2017）Imfinzi（durvalumab）（2017）

第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)。已上市的PD-1/PD-L1抗體第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)。適應(yīng)癥自2014年9月以來(lái)，PD-1抑制劑已經(jīng)被FDA正式批準(zhǔn)用于：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細(xì)胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤。此外，PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)。第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)。療效晚期黑色素瘤

2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4抗體30%20%PD-1抗體45%35%CTLA-4抗體+PD-1抗體75%第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)。療效晚期非小細(xì)胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在劑量擴(kuò)展期中患者持續(xù)接受治療直至12周期或不可耐受毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組）

鱗癌和非鱗癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11%第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)。療效在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率并不高：10%-30%左右。但經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。PD-1抑制劑療效的持久性：一旦PD-1抑制劑起效，其中部分患者可臨床治愈，PD-1抗體治療晚期肺癌長(zhǎng)達(dá)5年以上的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)提示：大約16%的患者臨床治愈。第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)?；颊吆Y選（1）PD-L1表達(dá)：病理組織切片免疫組化檢查PD-L1表達(dá)。PD-L1表達(dá)超過(guò)50%的晚期非小細(xì)胞肺癌，5年生存率40%左右。（2）MSI檢測(cè)：病理組織切片MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測(cè)。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達(dá)到50%左右。第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)。患者篩選（3）腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)：病理組織切片或外周血基因檢測(cè)法測(cè)定TMB。一般認(rèn)為，TMB大于20個(gè)突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長(zhǎng)。（4）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）檢測(cè)：通過(guò)免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)。如何提高免疫治療有效率聯(lián)合治療：把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)。聯(lián)合治療（1）聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤。在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)。晚期黑色素瘤

2年生存率5年生存率化療15%10%CTLA-4抗體30%20%PD-1抗體45%35%CTLA-4抗體+PD-1抗體75%第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)。聯(lián)合治療（2）聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌EGFR陰性一線(xiàn)治療；類(lèi)似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)。PPT內(nèi)容概述腫瘤免疫治療與PD-1/PD-L1抗體。腫瘤免疫治療原理：通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答和打破腫瘤的免疫抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。藥物的目的就是要增加免疫刺激或減少免疫抑制，推動(dòng)免疫系統(tǒng)越過(guò)這個(gè)平衡點(diǎn)，T細(xì)胞重新激活進(jìn)入攻擊狀態(tài)。CTLA-4單抗：Ipilimumab(伊匹單抗)（2011）。Opdivo(Nivolumab)(2014.12)。晚期非小細(xì)胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。（2）聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌EGFR陰性一線(xiàn)治療。如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿(mǎn)2年。PD-1抑制劑總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。對(duì)于甲狀腺問(wèn)題，可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)。聯(lián)合治療（3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。（4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等）第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)。聯(lián)合治療（5）聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，（6）聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類(lèi)私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，臨床治愈晚期腫瘤。（7）聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療。第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)。免疫治療中的問(wèn)題假進(jìn)展：在接受PD-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小，這就是假進(jìn)展。如何預(yù)測(cè)和判斷“假進(jìn)展”？目前主要是通過(guò)患者癥狀變化、腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細(xì)胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準(zhǔn)確的方式，是對(duì)可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢，如果活檢出來(lái)全是癌細(xì)胞，還是考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展。

混合反應(yīng)：接受PD-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大，這就是混合反應(yīng)（mixedresponse）。這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個(gè)病友體內(nèi)不同部位的病灶，對(duì)藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質(zhì)性。發(fā)生這種情況，需要考慮對(duì)增大的病灶加一點(diǎn)局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)。免疫治療中的問(wèn)題使用時(shí)間：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性治療：PD-1抑制劑建議用滿(mǎn)1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿(mǎn)2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿(mǎn)6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上），可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)。禁忌癥病情進(jìn)入終末期；有急性細(xì)菌感染，尚未控制；做過(guò)肝移植、腎移植；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)。副作用PD-1抑制劑總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見(jiàn)的副作用是皮疹和“流感”樣癥狀：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對(duì)癥處理即可。此外，大約5%-10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。第三十頁(yè)，共三十三頁(yè)。