腫瘤個(gè)體化治療分子檢測臨床意義

關(guān)于腫瘤個(gè)體化治療分子檢測臨床意義非小細(xì)胞肺癌

個(gè)體化治療分子檢測chapter1第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革治療前多基因檢測是大勢所趨

ZhengD,WangR,etal,Oncotarget.2016May21第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中國NSCLC目前主要檢測靶點(diǎn)易瑞沙（吉非替尼）特羅凱（厄洛替尼）凱美納（?？颂婺幔〨ilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奧希替尼）克唑替尼第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Lindemanetal.JMolDiagn.

2013以EGFR為靶標(biāo)的TKIs療效顯著優(yōu)于化療。EGFR-TKIs療效的臨床研究第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天7四大臨床研究：晚期ALK陽性患者2年生存率可達(dá)55%有效性參數(shù)PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9晚期ALK陽性NSCLC使用克唑替尼晚期ALK陽性NSCLC未使用克唑替尼ATShaw,etal.LancetOncol2011;12:1004–12第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天AliceT.Shawetal.

NEnglJMed.

2014PROFILE1001-ROS1陽性I期擴(kuò)大隊(duì)列臨床研究結(jié)果ROS1陽性患者從克唑替尼臨床研究中獲益主要終點(diǎn)第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天9多靶標(biāo)同步聯(lián)合檢測的必要性病人有獲得多個(gè)靶向藥物治療的潛在機(jī)會(huì)醫(yī)生需要為患者快速制定精準(zhǔn)治療方案晚期腫瘤患者可供檢測組織標(biāo)本常常有限第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天EGFRALKROS1檢測的重要性已形成共識(shí)1.ReckM,etal.

AnnOncol.20142.LindemanNi,etal.JMolDiagn.20133.NCCNGuidelines,NSCLC,Version4.20174.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí).2016第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天12組織靶基因檢測是目前的金標(biāo)準(zhǔn)但亦存局限

15%臨床樣本無法取得！第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2015十大突破技術(shù)：液體活檢入選腫瘤細(xì)胞在凋亡、壞死、外泌過程中，會(huì)釋放腫瘤DNA至血液中，成為血液用于腫瘤個(gè)體化診斷的理論基礎(chǔ)。液體活檢技術(shù)被列為腫瘤治療領(lǐng)域下一個(gè)十年趨勢之一?！禔SCO年度報(bào)告：2015臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展》血漿cfDNA包含了完整的23對(duì)染色體的信息TranslationalOncology.2013NatureVolume.2013第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天EGFR血液檢測可普及每一位患者作為無法獲取組織標(biāo)本的補(bǔ)充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實(shí)時(shí)監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的cfDNA標(biāo)本，在一定程度克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天EGFRM-cfDNA與腫瘤組織EGFR突變的比較-IFUM研究

Sensitivity:65.7%(69/105)Specificity:99.8%(546/547)ORR(%)2014.9.30：基于AZIFUM研究中ARMS法檢測的數(shù)據(jù)，EUEMA批準(zhǔn)通過血液ctDNA檢測EGFR突變指導(dǎo)Iressa治療DouillardJetal.JThoracOncol.2014第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識(shí)《中華醫(yī)學(xué)雜志》2015年95卷46期2015-12-08非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因突變檢測流程圖第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天血漿檢測EGFR的注意事項(xiàng)肺癌晚期IIIB期以上病人全血量要足，至少10ml；EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管第一次離心力>2000g,是rcf，不是rpm第一次取血漿時(shí)，操作不應(yīng)取到白細(xì)胞層第二次取血漿時(shí)，操作不應(yīng)取到底部殘留物核酸洗脫體積50μL第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天一代EGFRTKI獲得性耐藥的分子機(jī)制EGFR-T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)化旁路激活繼發(fā)耐藥機(jī)制目前認(rèn)為主要分為3大類：1.Cheung

HW

et

al

Cancer

Discovery

2011.Etcan

et

al

Cancer

Discovery

2012.2.Takezawa

et

al

Cancer

Discovery

2012.

Zhang

et

al

Nature

Genetics

2012.T790M突變表型轉(zhuǎn)化第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天AURA3研究：T790M陽性患者

可從奧希替尼中顯著獲益隨機(jī)分組后，分別接受奧希替尼（80mg/d）或含鉑兩藥方案（鉑類/培美曲塞）化療。T.S.Mok,etal.NEJM.2016第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天23EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成共識(shí)●經(jīng)EGFRTKI治療后病情進(jìn)展

的患者，應(yīng)進(jìn)行T790M檢測●如果不可能進(jìn)行組織活檢，應(yīng)

考慮血漿活檢NCCNGuidelines,NSCLC,V2.2017第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)●EGFRALKROS1三基因同步聯(lián)合檢測已成專家共識(shí)；●血液可作為不可獲得組織時(shí)的補(bǔ)充；血液EGFR檢測

已被專家認(rèn)同；●

EGFRT790M突變是繼發(fā)性耐藥的主要原因；

一代EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成專家共識(shí)。第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌

個(gè)體化治療分子檢測chapter2第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌-嚴(yán)重威脅人類健康的癌癥之一GLOBOCAN官網(wǎng)HE

J,et

al.CACancerJClin.2016Mar-Apr;66(2):115-32.26第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天27結(jié)直腸癌主要治療方式及5年生存率手術(shù)治療化療放療靶向治療分期分期比例5年生存率(%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%60?–83*IIIb42?–64*IIIc27?–44*IV26%<10%以手術(shù)治療為主的綜合治療是目前比較有效的治療手段*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化療+手術(shù)治療KARS/NARS所有轉(zhuǎn)移性CRC患者均需檢測BRAF（突變使用抗EGFR靶藥治療不獲益）MSI：年齡小于等于70歲，或大于70歲的結(jié)直腸癌但符合Bethesda指引標(biāo)準(zhǔn)的患者M(jìn)SI：個(gè)人結(jié)腸癌或者直腸癌史的所有患者；無分子標(biāo)記物不斷涌現(xiàn)新的分子標(biāo)記物NCCN結(jié)直腸癌指南Biomarker變遷BRAF突變預(yù)后更差MSI（MSI-H預(yù)后較好，使用5-FU不獲益）MSI：所有<50歲（Lynch）II期患者；RASWT患者IV期確診時(shí)檢測BRAF轉(zhuǎn)移性CRC患者同時(shí)檢測RAS/BRAFMSI：所有II期患者/轉(zhuǎn)移性CRC患者M(jìn)LH1缺少患者其BRAF突變有助于排除Lynch綜合征抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者28PD-1單抗推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天29結(jié)直腸癌的Biomarker第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天CRYSTAL研究-結(jié)直腸癌基于分子亞型靶向治療的里程碑所有患者首個(gè)mCRC分子標(biāo)記物KRAS(外顯子2)野生型患者VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–201930RAS第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天CRYSTAL研究亞組數(shù)據(jù)再更新-從KRAS擴(kuò)展到RASVanCutsemE,etal.JClinOncol201531RASRAS全野生型RAS任意一種突變RAS全野生型mCRC患者是西妥昔單抗+化療方案的最大獲益人群第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nengljmed361;1july2,2009BRAF野生BRAF突變BRAF野生BRAF突變32BRAF第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天PIK3CA突變檢測與AspirinPIK3CA或是Aspirin藥物療效的分子靶標(biāo)33LiaoX,etal.NEnglJMed.2012Oct25;367(17):1596-606.

PIK3CA第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天MSI-H/dMMRmCRC患者可從免疫治療中獲益GoodresponseofMSI-HpatientstoKeytruda(MSD)LeDT,etal.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20

MSI/MMR第34頁,共36頁，2024年2月25日，星期天指南意見NCCN2017所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進(jìn)行RAS（KRAS和NRAS）及BRAF基因檢測。具有個(gè)人結(jié)直腸癌史