胰腺癌的藥物治療

關(guān)于胰腺癌的藥物治療概述胰腺癌的發(fā)病率逐年升高，我國胰腺癌發(fā)病率近20年增長4倍。全球每年逾20萬人死于胰腺癌,死亡人數(shù)在所有癌癥中居第4位。胰腺癌惡性度高，早期癥狀隱匿，診斷困難，生存時間短。手術(shù)率僅10-15％，術(shù)后5年生存率15-20％，我國胰腺癌術(shù)后5年生存率在5%左右。轉(zhuǎn)移性癌83%診斷分期及死亡情況：分期I期II期III期IVA期IVB期比例7.3%3.3%7.8%35.9%47.1%5年生存率5%-35%2%-15%2%-15%1%-5%<1%第2頁,共46頁,2024年2月25日，星期天治療

手術(shù)：手術(shù)率僅10-15％；術(shù)后2年內(nèi)復發(fā)率80%-95%；術(shù)后5年生存率15-20％。姑息切除術(shù)的3年生存率幾乎為0。局部治療----放療、介入、微波、氬氦刀免疫治療內(nèi)分泌治療熱療（射頻、高能超聲聚焦、微波、全身）基因治療支持治療、中醫(yī)調(diào)理化療—幾乎所有PS評分良好者第3頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌化療原則-NCCNV.1.2009第4頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌化療胰腺癌的新輔助化療；胰腺癌的輔助化療；胰腺癌一線化療；胰腺癌二線化療；胰腺癌藥物治療方向；第5頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌新輔助化療適應癥：臨界行手術(shù)切除，無黃疸；（2B）臨界行手術(shù)切除，有黃疸；（2B）可行手術(shù)切除，有黃疸—臨床實驗中；任何可能不能完全R0切除的腫瘤，建議術(shù)前給予放化療目的：增加切除率、提高生存期；MDAnderson回顧術(shù)前化放療+手術(shù)治療132例，中位生存期21月，31%無病生存。結(jié)論：術(shù)前化放療至少無明顯害處。第6頁,共46頁,2024年2月25日，星期天Gemzar+Docetaxel新輔助治療局部晚期胰腺癌

II期臨床研究ASCO2004研究結(jié)果完全切除(R0)：48/61例(79%)，無手術(shù)相關(guān)死亡

1年生存率：85%3年生存率：69%(R0切除者：75%)結(jié)論：胰腺癌術(shù)前GEM+Docetaxel化療使大多數(shù)患者腫瘤降期，近80%的患者進行了根治術(shù)；生存期優(yōu)于直接手術(shù)的胰腺癌患者。第7頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌術(shù)后治療-NCCNV.1.2009第8頁,共46頁,2024年2月25日，星期天CONKO-001研究開放，多中心，隨機對照的III期臨床試驗研究共368例患者，R0或R1根治術(shù)后，無既往放化療史目的：驗證胰腺癌術(shù)后使用Gem輔助治療是否能延長DFS6個月以上。第9頁,共46頁,2024年2月25日，星期天術(shù)后患者(n=368)術(shù)式—T分期—N分期—Gem組：1000mg/m2，D1,8,15，每4周重復，用6個療程(n=186)對照組：觀察(n=182)隨機化主要研究終點：DFS5年生存率次要研究終點OS安全性隨訪CONKO-001研究設計第10頁,共46頁,2024年2月25日，星期天No.ofPatientsDisease-FreeSurvivalMedian(95%CI),MOOverallSurvival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationPvalue*GemcitabineObservationPvalue*Allpatients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8)<.00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7)<.00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9)<.00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2)<.00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5)<.00120.519.1.11CONKO-001研究結(jié)果第11頁,共46頁,2024年2月25日，星期天

長期生存比較OS1年(%)2年(%)3年(%)5年(%)健擇組7248.536.521.0觀察組72.540.019.59.0兩組相差-0.58.51712第12頁,共46頁,2024年2月25日，星期天CONKO-001研究結(jié)論胰腺癌根治術(shù)后，予以健擇輔助化療，較觀察組顯著延長復發(fā)時間，生存期也有延長。此次研究是迄今為止規(guī)模最大的胰腺癌術(shù)后輔助化療的前瞻性隨機對照臨床研究?；诖隧椦芯康慕Y(jié)果，NCCN將健擇推薦為胰腺癌切除后輔助化療的首選。第13頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌一線治療-NCCNV.1.2009第14頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌一線化療第15頁,共46頁,2024年2月25日，星期天人數(shù) 179 175 中位年齡（范圍） 62(34-82) 61(36-81) 性別 女性 74(41%) 77(44%) 男性 105(59%) 98(56%) 手術(shù)至入組中位天數(shù) 22 24 手術(shù)方式 R0 145(81%) 148(85%) R1 34(19%) 27(15%) 第16頁,共46頁,2024年2月25日，星期天

根治術(shù)后的5年生存率有提高：

80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%

手術(shù)切除的胰腺癌患者在2年內(nèi)約80%-95%出現(xiàn)復發(fā)，包括局部和遠處轉(zhuǎn)移；姑息切除術(shù)的3年生存率幾乎為0%；中位生存時間根治術(shù)：18個月局部晚期：6～10個月轉(zhuǎn)移性：3～6個月治療現(xiàn)狀臨床診療指南腫瘤分冊，人民衛(wèi)生出版社2007.第17頁,共46頁,2024年2月25日，星期天背景

胰腺癌的惡性程度高，發(fā)病率逐年上升早期癥狀隱匿，早期診斷困難，生存時間短胰腺癌極易侵犯周圍血管，手術(shù)切除率低只有20%的胰腺癌病人在診斷時是局限性根治性手術(shù)切除目前仍是胰腺癌治療唯一有效方法

第18頁,共46頁,2024年2月25日，星期天ESMO胰腺癌基本臨床推薦：2005

不同期別胰腺癌5年生存率

0期TisN0M0I期T1-2N0M05%-35%II期T3N0M02%-15%III期T1-3N1M02%-15%IVA期T4N0-1M1%-5%IVB期T1-4N0-1M1<1%

第19頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌的特點:腫瘤<2cm就可發(fā)生轉(zhuǎn)移侵犯周圍血管淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生早，轉(zhuǎn)移率70%普遍存在微轉(zhuǎn)移單純手術(shù)的療效差局部復發(fā)率 50%~86%腹膜后種植率40%肝轉(zhuǎn)移率達 60%~90%WagmanR,GrannA.SurgClinNAm2001;81(3):667-681第20頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌的新輔助化療適應癥：可能行手術(shù)，無黃疸；或可手術(shù)，有黃疸；或可能行手術(shù)，有黃疸；方案選擇：第21頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌的新輔助化療第22頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌的輔助化療；適應癥：外科根治后，基線檢查無復發(fā)轉(zhuǎn)移方案選擇：化療時機：手術(shù)恢復以后，4-8周以內(nèi)第23頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌根治術(shù)后健擇輔助治療與對照觀察的多中心隨機臨床研究

(CONKO-001)Adjuvantchemotherapywithgemcitabineversusobservationinpatientsundergoingcurative-intentresectionofpancreaticcancer.Amulticenterrandomizedcontrolledtrial第24頁,共46頁,2024年2月25日，星期天試驗設計ARMA:N=186健擇1000mg/m2，d1，8，15，Q4wks*6cyclesOettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277ARMB:N=182觀察隨機對照N=368開放，多中心，隨機對照的III期臨床試驗研究共368例患者，實行R0或R1根治術(shù)后，無既往放療化療史第25頁,共46頁,2024年2月25日，星期天

病人基線資料（可評價病例）

baselinecharacteristicsofeligiblepatientsNo（%）GemcitabineGroupObservationGroup（control）No，ofpatients179175Age。Median（range），y62（34-82）61（36-81）sexWomen74（41）77（44）men105（59）98（56）Daysfromsurgerytorandomizationmedian2224Interquartilerange15-3215-34DaysfromresectiontostartofadjuvantChemitherapy。median（interquartilerange）36（28-43）KPS，median（range）80（60-100）80（50-100）ResectionstatusR0145（81）148（85）R134（19）27（15）PrimarytumorsizeT17（4）7（4）T218（10）17（10）T3146（82）146（83）T48（4）5（3）NodalstatusN052（29）48（27）N1126（70）124（71）N21（1）3（2）Grading110（6）9（5）2103（58）95（54）363（35）68（39）Unknown3（2）3（2）HistologyAdenocarcinoma175（98）168（96）第26頁,共46頁,2024年2月25日，星期天結(jié)果：無病生存期和生存率No.ofPatientsDisease-FreeSurvivalMedian(95%CI),MOOverallSurvival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationPvalue*GemcitabineObservationPvalue*Allpatients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8)<.00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7)<.00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9)<.00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2)<.00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5)<.00120.519.1.11Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277Disease-FreeandOverallSurvivalbyintent-to-TreatAnalysisintheTotalPopulationAndinPatientSubgroups第27頁,共46頁,2024年2月25日，星期天結(jié)果：無病生存期和生存率生存率健擇組觀察組3年34%20.5%5年22.5%11.5%Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277第28頁,共46頁,2024年2月25日，星期天結(jié)果：不良反應ToxicityinPercentageofCyclesbyGemcitabineGroupandControlGroupGemcitabine（n=1116cycles）Observation（n=1092cycles）AnygradeGrade3Grade4AnygradeGrade3Grade4HematologicHemoglobin27.90.603.30.10Leukocytes30.82.402.10.10Platelets6.40.50.31.000NonhematologicNausea/Vomiting21.21.302.80.20Diarrhea9.00.905.10.40Edema8.90.40,10.40.10Infection3.90.401.70.30BiochemicalAlaninetransaminase/aspartatetransaminase20.50.50.112.50.50.1Bilirubin1.20.102.10.10.1Alkalinephosphatase11.70.109.80.50第29頁,共46頁,2024年2月25日，星期天結(jié)論胰腺癌根治術(shù)后，予以健擇輔助化療，較觀察組顯著延長復發(fā)時間，延長生存期。?級的毒性反應輕微，耐受良好?；诖隧椦芯康慕Y(jié)果，NCCN胰腺癌指南2007年第一版胰腺癌輔助化療部分推薦健擇作為胰腺癌切除后輔助化療的首選。Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277第30頁,共46頁,2024年2月25日，星期天胰腺癌一線化療適應癥：局部進展期不能手術(shù)方案選擇：PS好：PS差：第31頁,共46頁,2024年2月25日，星期天32BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-13

隨機III期臨床研究設計晚期PC患者N=126主要研究終點：CBR次要研究終點：RR、TTP、OS第32頁,共46頁,2024年2月25日，星期天33健擇組的1年生存率比5-FU組提高9倍BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%31%24%6%18%2%n=30n=19n=14n=4n=9n=26months9months12months時間健擇?n=63生存率5-FUn=63第33頁,共46頁,2024年2月25日，星期天34健擇?組23.8%獲得臨床受益反應(CBR)BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-1340%30%20%10%0%23.8%4.8%n=15n=3p=0.0022獲得CBR的病人百分率病人數(shù)健擇?n=635-FUn=63第34頁,共46頁,2024年2月25日，星期天35臨床受益反應(ClinicalBenefitResponse,CBR)定義為：至少下列一項指標好轉(zhuǎn)(持續(xù)4周或以上)，并且無任一項指標惡化：鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%+

疼痛強度減輕≥50%=

體力狀況改善≥20分體重增加≥7%無體液潴留＊+每日記錄，每周總結(jié)

每周評估，用KPS評分=每日評價，用MPAC卡每周總結(jié)＊每周稱體重臨床受益反應—胰腺癌的一項新的化療評估標準第35頁,共46頁,2024年2月25日，星期天36主要研究終點：中位生存期M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2003;1155a胰腺癌2003年薈萃分析--研究設計晚期胰腺癌Meta分析10項臨床試驗（2112例患者）5-FU健擇單藥基于健擇的聯(lián)合方案新藥Vs.第36頁,共46頁,2024年2月25日，星期天37健擇?單藥治療晚期胰腺癌生存期明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物和新藥，未被基于健擇的聯(lián)合方案所超越健擇?是目前治療晚期胰腺癌的標準藥物注：對照組用于危險比的計算M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2003;1155a胰腺癌2003年薈萃分析--研究結(jié)果第37頁,共46頁,2024年2月25日，星期天38YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年薈萃分析--研究設計入組18項研究；3881例晚期胰腺癌病例主要研究終點6個月/12個月總生存率方案含健擇聯(lián)合組對照組第一組健擇+順鉑健擇單藥第二組健擇+氟尿嘧啶第三組健擇+伊立替康第四組健擇+奧沙利鉑第五組健擇+卡培他濱第38頁,共46頁,2024年2月25日，星期天39方案含健擇聯(lián)合組對照組6個月OS風險改變*P12個月OS風險改變*P第一組健擇+順鉑健擇單藥5%0.247%0.37第二組健擇+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三組健擇+伊立替康-1%0.880%0.97第四組健擇+奧沙利鉑11%0.00075%0.06第五組健擇+卡培他濱7%0.035%0.08YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年薈萃分析--研究結(jié)果風險改變（RiskDiference）：為兩組間生存率的差值Meta分析結(jié)論：聯(lián)合方案較健擇單藥是否能給晚期胰腺癌患者帶來生存的獲益，還需要進一步的臨床研究的確認。健擇單藥仍然是目前治療晚期胰腺癌的標準治療方案，卓越療效未被超越。第39頁,共46頁,2024年2月25日，星期天40

作者III期臨床試驗病人數(shù)IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)1-yr(%)1Kindler

健擇/貝伐單抗302854.85.713.1NA健擇/安慰劑300844.3611.32Philip健擇/西妥昔單抗735NR3.56.512NA健擇36143Moore健擇/厄羅替尼285NR3.75*6.24*8.6*23*健擇2843.555.918174Herrmann健擇/卡培他濱160804.38.41532健擇159793.97.212306Stathopoulos健擇/伊立替康7178(2.8)6.41524.3健擇7486(2.9)6.51021.87Heinemann健擇/順鉑98805.37.510.225.3健擇97793.16.58.224.78Oettle健擇/力比泰283903.96.214.8*NA健擇282913.36.37.19Reni健擇/順鉑/表阿霉素/5-Fu52715.4*NA38.538.50%健擇47703.38.521.30%10Louvet健擇/奧沙利鉑157685.8*926.8*34.7健擇156703.77.1