足細胞病與糖尿病腎病

關(guān)于足細胞病與糖尿病腎病2010年的主題是：“降低糖尿病腎病，減少尿毒癥，規(guī)范血液凈化治療”。

每年3月份的第二個星期四是世界腎臟病日

第2頁,共33頁，2024年2月25日，星期天一、糖尿病腎病流行病學。

1、糖尿病腎病(DKD)是糖尿病全身性微血管病變之一，其中因DKD導致的尿毒癥死亡約占糖尿病病人的27％一31％。2、新診斷的糖尿病患者每年有2％

進展到微量白蛋白尿階段，出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿是早期糖尿病腎病的標志。

第3頁,共33頁，2024年2月25日，星期天既往研究認為，DN的主要病理特征是腎小球細胞外基質(zhì)堆積、系膜擴張、基底膜增厚、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化。第4頁,共33頁，2024年2月25日，星期天近來研究發(fā)現(xiàn)，足細胞在保持腎小球濾過屏障的完整性及預防蛋白尿的產(chǎn)生中具有重要作用，足細胞損傷可影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展和預后。第5頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞病與糖尿病腎病一、糖尿病腎病足細胞損傷的病理改變二、足細胞損傷的發(fā)病機制第6頁,共33頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病足細胞損傷的病理改變

DN足細胞損傷的病理改變相當復雜，足細胞損傷與蛋白尿的發(fā)生是互為因果、相互影響的關(guān)系。，腎小球體積增大，足細胞及胞核體積增大，密度減小，這種改變在糖尿病病程較長，但此階段足細胞數(shù)目無明顯變化，尿白蛋白排泄正常。糖尿病早期第7頁,共33頁，2024年2月25日，星期天由于糖尿病患者代謝紊亂、血流動力學異常等可引起足細胞損傷。隨著DN微量白蛋白尿的出現(xiàn)，足細胞數(shù)目開始減少，殘留足細胞為覆蓋面積增大的GBM而代償性肥大、足突增寬，進而使腎小球濾過屏障通透性增加，導致大量蛋白尿發(fā)生。又反過來加重足細胞損傷。所以足細胞的損傷和蛋白尿的發(fā)生是互為因果的關(guān)系。糖尿病中后期大量蛋白尿足細胞損傷?+??+?微量蛋白尿漸進性第8頁,共33頁，2024年2月25日，星期天DN早期足細胞數(shù)目并不減少，并隨病變加重而加重，隨著數(shù)目與密度均逐步減少，足細胞病變不僅導致大量蛋白尿發(fā)生，而且與K—W結(jié)節(jié)形成、腎小球硬化和腎功能損傷有關(guān)。第9頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞損傷的發(fā)病機制

1、足細胞的結(jié)構(gòu)和功能；2、高血糖與足細胞損傷；3、血流動力學異常與足細胞;4、氧化應(yīng)激與足細胞;第10頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1、足細胞的結(jié)構(gòu)和功能足細胞是一種終末分化上皮細胞，具有穩(wěn)定的表型，一旦損傷即不可修復，包括結(jié)構(gòu)和功能不同的三個部分：細胞體、主突和足突。第11頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞位于腎小球基底膜外側(cè)，是腎小球濾過的最后一道屏障；相鄰足細胞的足突之間的橋接結(jié)構(gòu)稱之為裂孔隔膜(slitdiaphragms，SD)。第12頁,共33頁，2024年2月25日，星期天SD是由各種蛋白質(zhì)構(gòu)成，包括nephrin、podocin等和相關(guān)的細胞內(nèi)蛋白如CD2AP(CD一2相關(guān)蛋白)，裂孔隔膜和相關(guān)蛋白及足突組成了防止蛋白尿濾過的重要分子屏障；足細胞內(nèi)含有大量微管微絲，構(gòu)成肌動蛋白細胞骨架，維持著足細胞的動態(tài)和靜態(tài)結(jié)構(gòu)。第13頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞是分化成熟的細胞，增生能力有限，當受到損傷時，會發(fā)生一系列的表型改變，繼而是細胞脫失，血管壁塌陷，系膜細胞增生，細胞外基質(zhì)積累，最終導致腎小球硬化。第14頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞的特殊結(jié)構(gòu)決定了其特殊的功能：(1)蛋白濾過的分子屏障；(2)蛋白濾過的電荷屏障；(3)抵抗腎小球內(nèi)壓力；(4)維持腎小球細血管袢的空間結(jié)構(gòu)；(5)合成維持腎小球基底膜的完整的成分；(6)合成分泌血管內(nèi)皮生長因子，維持腎小球內(nèi)皮細胞的功能完整性。

第15頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

研究發(fā)現(xiàn)，腎小球臟層上皮細胞即足細胞在糖尿病腎病蛋白尿的產(chǎn)生及發(fā)展過程起重要作用。血流動力學改變高糖代謝氧化應(yīng)激2、足細胞損傷因素足細胞損傷第16頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1、葡萄糖與足細胞損傷

、足細胞凋亡／損傷足細胞是糖尿病作用的目標，血糖水平升高在足細胞損傷／死亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是通過許多不同的機制引起，如晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成和活性氧(ROS)的產(chǎn)生，沉積在足細胞中，導致足細胞凋亡。第17頁,共33頁，2024年2月25日，星期天AGE產(chǎn)物與細胞表面受體(RAGE)相連，此類受體通常在足細胞和腎小球內(nèi)皮細胞低表達,糖尿病時,特別是在足細胞，它們的表達增加。AGE產(chǎn)物與這些受體的相互作用誘導足細胞凋亡。第18頁,共33頁，2024年2月25日，星期天、葡萄糖通過激活腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)間接影響足細胞的生物學功能。RAS激活導致血管緊張素Ⅱ／(AngⅡ)水平增加第19頁,共33頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素Ⅱ?qū)ψ慵毎呢撔杂绊懀?、血管緊張素Ⅱ誘導激活轉(zhuǎn)化生長因子NADPH氧化酶(主要增加ROS的產(chǎn)生)從而導致足細胞凋亡2、血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)腎小球毛細血管選擇通透性來減少足細胞上SD蛋白的聚積及重新分布，破壞足細胞及足突的功能和結(jié)構(gòu)完整性。3、血管緊張素II同時可對足細胞源性血管內(nèi)皮生長因子和nephrin的表達抑制，造成足突損傷形成蛋白尿。第20頁,共33頁，2024年2月25日，星期天、足細胞自腎小球基底膜剝脫高血糖可抑制糖尿病(DM)患者整合素的表達，并隨病程的延長抑制作用加強,從而足細胞自動剝脫。第21頁,共33頁，2024年2月25日，星期天DN早期就存在高灌注、高跨膜壓、高濾過等血流動力學改變，這些改變引起腎單位代償性肥大增生。2、血流動力學異常與足細胞第22頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞以及足突對全身及腎小球內(nèi)壓力特別敏感。腎小球高灌注直接造成了足細胞機械性損傷并使大分子蛋白從GBM漏出，足細胞因吸收大量蛋白分子，出現(xiàn)溶酶體超負荷降解，溶酶體酶溢出至細胞漿，導致足細胞損傷、數(shù)目減少。第23頁,共33頁，2024年2月25日，星期天3、氧化應(yīng)激與足細胞氧化應(yīng)激是指機體在各種有害刺激時體內(nèi)高活性分子如ROS和活性氮簇的產(chǎn)生過多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導致組織損傷。第24頁,共33頁，2024年2月25日，星期天綜上所述，足細胞的損傷是DN發(fā)生、發(fā)展的重要因素。而檢測尿液中足細胞的出現(xiàn)是早期診斷DN腎病最有效的方法之一。第25頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞表面覆蓋一層富含唾液酸的糖蛋白，稱為podoca-lyxin，它是最為特異的足細胞標志蛋白（PCX）。大量文獻通過對糖尿病患者尿液PCX的檢測，說明PCX在糖尿病患者早期腎損害診斷中的有重要價值。第26頁,共33頁，2024年2月25日，星期天足細胞損傷的治療1、ACEI/ARB可以通過阻斷RAS系統(tǒng)發(fā)揮降低腎小球灌注壓，減少nephrin表達下降、減緩足細胞脫落和腎小球肥大的藥理學效應(yīng)。2、他汀類抑制蛋白尿和血肌酐的升高，緩解了nephrin和podocalyxin表達的減少、足細胞的消失或減少的損害。第27頁,共33頁，2024年2月25日，星期天3、抗氧化制劑可以抑制足細胞的凋亡，降低足細胞的減少、尿白蛋白排泄率和系膜基質(zhì)的擴張。4、噻唑烷二酮類匹格列酮可以提高損傷的足細胞PPAR-ymRNA及其活性：并且也能顯著的減少了氨基核苷嘌呤霉素引起的足細胞的凋亡、壞死和恢復足細胞的分化能力第28頁,共33頁，2024年2月25日，星期天5、血管形成抑制劑抗血管形成的血管他汀肽在DN動物模型的早期階段可以抑制腎小球的肥大，減少nephrinmRNA表達下降。6、糖皮質(zhì)激素減少氨基核苷嘌呤霉素引起足細胞死亡，同時增加足細胞的活力；并促進了抗凋亡Bcl—xL蛋白的表達。第29頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

可能的治療新靶點1、雌激素受體可通過上調(diào)雌激素B受體表達，控制足細胞信號途徑。2、p38MAPK(促分裂素原活化蛋白激酶)可通過作用于熱休克蛋白，穩(wěn)定肌動蛋白，維持足細胞形態(tài)3、胰島素可通過GLUT1(葡萄糖轉(zhuǎn)運載體)和GLUT4蛋白作用于足細胞骨架蛋白發(fā)揮作用。從缺乏nephrin的腎小球上分離出來的足細胞對胰島素無反應(yīng)，其攝取葡萄糖的能力也較野生型足細胞大大降低，并推測改善胰島素的敏感性可能會減少足細胞損傷第30頁,共