隨機對照試驗和隨機化方法

關(guān)于隨機對照試驗和隨機化方法2臨床試驗設(shè)計的原則設(shè)計原則隨機randomization對照control重復(fù)replication盲法blinding實驗設(shè)計三原則第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天3隨機化含義樣本是隨機抽取，總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）受試對象被隨機分配，各處理組間均衡受試對象有同等的機會進行分組，接受不同的試驗順序/處理。第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天4隨機化作用通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有均衡可比性，控制試驗誤差；避免主觀安排帶來的偏倚；選擇性偏倚第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天5

隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學(xué)原理，使統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果無效第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天6隨機化方法簡單隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化動態(tài)第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天7常用的隨機化方法---簡單隨機化(完全隨機分組)方法：擲硬幣隨機數(shù)字表計算機軟件產(chǎn)生的偽隨機數(shù)特點：小樣本臨床試驗，組間不均衡性較大（使檢驗效能降低，降低可信度）；隨著樣本量增大，組間均衡性變好第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天8舉例-1第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天9常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化區(qū)組（block）：由若干特征相似的試驗對象組成區(qū)組隨機：每個區(qū)組內(nèi)的處理順序要隨機受試對象按區(qū)組因素排序、編號：動物體重由輕到重，時間由前到后第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天10常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大?。ㄩL度）是處理數(shù)的倍數(shù)特點：1、各治療組例數(shù)接近或相等；2、不能保證重要預(yù)后因素在各治療組間的分布；第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天11常用的隨機化方法---區(qū)組隨機化以三種處理為例：對每個區(qū)組內(nèi)的隨機數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對應(yīng)ABC組第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天12常用的隨機化方法---分層隨機化分層目的：使某些對結(jié)果影響較重的因素在各組分布盡可能相同（均衡）分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等；第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天13常用的隨機化方法---分層隨機化分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分層隨機化方法：各層分別隨機，可用簡單隨機或區(qū)組隨機分層隨機化安排：病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排。第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天14舉例-3第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天15動態(tài)隨機含義：臨床試驗過程中每例病人分到各組的概率不適固定不變的，而是根據(jù)一定的條件進行調(diào)整的方法；有效地保證各試驗組間例數(shù)和某些重要預(yù)后因素一致；第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天16最小化法優(yōu)點：保證各試驗組基線的多種預(yù)后因素相等或接近；增加可信度、減少誤差，提高檢驗效能；缺點：分組過程復(fù)雜化；產(chǎn)生選擇性偏倚；適用：小樣本臨床試驗（抗癌藥物的研究）第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天17舉例-4第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天18舉例-4第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天19盲法1、含義：盲法的對象；2、避免偏倚；第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天20盲法的優(yōu)點減少偏性

客觀評價不良事件：安慰劑組的病人也會報告不良事件

關(guān)于減少偏性設(shè)計階段：隨機化---評價：均衡性實施階段盲法實驗條件的統(tǒng)一第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天211、單盲1、所謂單盲實驗是指只有研究者知道分組情況，研究對象不知道自己屬于哪一組。2、這種盲法的優(yōu)點是研究者可以更好地觀察了解研究對象，必要時可以及時處理研究對象可能發(fā)生的意外問題，并且可以避免研究對象的主觀因素所帶來得偏倚。第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天222、雙盲1、雙盲試驗是指執(zhí)行研究者和研究對象都不知道每個對象被分配到哪一組，需要有第三者來負責(zé)安排、控制整個試驗。2、這種盲法主要用于藥物臨床試驗研究。它的優(yōu)點是可以避免研究者和研究對象的主觀因素所帶來的偏倚。3、缺點是方法復(fù)雜，較難實行。一旦研究對象在試驗過程中發(fā)生事先未預(yù)料到的意外反應(yīng)，需要采取緊急醫(yī)療措施時，負責(zé)此項試驗研究的第三者若不能及時查出此對象所在的組別，將耽誤對研究對象處理的時機。第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天233、三盲1、三盲試驗是不僅研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責(zé)資料收集和分析的第三者也不了解分組情況。2、這樣可以更客觀地評價反映情況，但人們對使用三盲試驗尚有不同看法。第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天24分組隱藏1、又稱序列隱藏，指隨機化試驗中，產(chǎn)生的隨機序號被保密；其他人無法猜出下一個序列號，從而知道下一個病人被分到哪個治療組；2、實施分組人員(試驗設(shè)計者和統(tǒng)計分析人員)不能納入受試對象；由于人為因素，會產(chǎn)生選擇性偏倚；(入組分配，治療結(jié)果被夸大）3、分組隱藏所有試驗都可以做到，（有些情況盲法做不到）第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天25盲法與分組隱藏區(qū)別1、分組隱藏避免選擇性偏倚；2、盲法避免避免對結(jié)果測量和分析產(chǎn)生影響；第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天26對受試者實施盲法？1、病人配合；2、心里影響；3、較高期望，夸大效應(yīng)；第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天27對研究者實施盲法？1、個人情感；2、差別治療；3、藥物劑量的調(diào)整；4、不同治療組病人；第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天28評價者設(shè)盲？1、主觀偏倚；（臨床終點指標(biāo)）2、客觀指標(biāo)不客觀；第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天29盲法的實施1．安慰劑的制備：要求：安慰劑除不含有效成分外，在各方面與所用試驗藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)生無法區(qū)別。一般片劑、膠囊易做，液體制劑較難制備：資格單位，需要經(jīng)過檢驗安慰劑使用的一些問題：倫理問題2．編制隨機數(shù)字表：第三方統(tǒng)計師3．根據(jù)隨機數(shù)字表進行藥物編碼和包裝：不參加實驗的第三方第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天30盲法的實施4.隨機數(shù)字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保存

盲底：藥品按照處理編碼進行分配包裝后的保密文件；5.病人篩選：篩選號，進行篩選評價6.符合方案的病人進入隨機化，按順序分配隨機號，發(fā)給相應(yīng)藥物7.開始臨床觀察…

…

8.

臨床觀察完成…

…9.數(shù)據(jù)整理和分析第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天31盲法的實施---揭盲10.雙盲試驗的揭盲打開隨機數(shù)字表信封輸入隨機數(shù)字并完成分析得知試驗組和對照組療效的差別完成統(tǒng)計分析第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天32中央隨機化1、在系統(tǒng)中，負責(zé)隨機化的統(tǒng)計師在后臺事先設(shè)計好隨機化參數(shù)，由系統(tǒng)生成隨機分配表，藥物編號信息也輸入到系統(tǒng)后臺藥物庫。2、研究者通過電話或網(wǎng)絡(luò)訪問服務(wù)器，輸入入組患者的信息后，由系統(tǒng)根據(jù)隨機分配表給出相應(yīng)的藥物編號。3、研究者和受試者均只知道隨機號和藥物包裝號，而不知道這些號碼所代表的治療方案，有效保證了盲法的實施。4、同一受試者不同訪視，藥品編號不同；5、適用試驗周期長，分批次準(zhǔn)備藥物；第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天33應(yīng)急信件1、保障受試者安全；2、受試者組別；3、緊急破盲；第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天34揭盲1、試驗結(jié)束時，對每個受試者號碼，接受治療方案，進行解密；2、干預(yù)措施與發(fā)放藥物記錄，按試驗組與對照組將資料分類；第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天35一次揭盲和二次揭盲一次揭盲：受試者分為A、B;比較；二次揭盲：分出試驗組，對照組；兩組樣本例數(shù)不等，只需一次揭盲；拍照存檔；第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天36第二章樣本量估算第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天371、意義合適的樣本量有助于研究者用最合理的資源獲得最可靠的研究結(jié)果或發(fā)現(xiàn)有意義的臨床差異；科研對象的各項指標(biāo)都存在變異性，如果某一項指標(biāo)的變異幅度較大，樣本過小，結(jié)果就不穩(wěn)定；樣本量過大，研究條件難以控制，并造成人力、物力和時間上的浪費。合理的樣本量估算：保證研究結(jié)論具有一定可靠性條件下確定的最小觀察單位數(shù)；第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天38三個標(biāo)準(zhǔn)第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天391、變異度1、總體中（樣本）所包含個體之間的差異程度；2、總體保準(zhǔn)差（σ）或總體率()分別反映計量資料和計數(shù)資料的變異程度；實際工作中以樣本標(biāo)準(zhǔn)差s和樣本率p代替；3、估計方法：預(yù)實驗、以往臨床經(jīng)驗、資料；第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天402、變異度與樣本量關(guān)系1、個體變異度較大時，同時獲得一定的精確度水平，所需樣本量越大；2、個體變異度?。▊€體趨近同質(zhì)），獲得同樣精確度水平，所需樣本量越小；第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天41精確度（準(zhǔn)確度）1、測量值之間一致程度以及與其“真值”的接近程度；2、測量隨機誤差和系統(tǒng)誤差的綜合反映；3、總體均數(shù)（率）置信區(qū)間長度：即總體真實值估計范圍大小；第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天42如何提高參數(shù)估計準(zhǔn)確性1、減少研究個體之間的變異度（制定嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）2、增加樣本量（獲得更多總體信息）第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天43把握度(檢驗效能）是用數(shù)量描述的事物現(xiàn)象之間如果確定有一個真正的差別存在，能被顯著性檢驗所檢出的概率。數(shù)理統(tǒng)計學(xué)用β表示Ⅱ型錯誤的概率，1-β稱為把握度。做研究設(shè)計時，如果要求檢出差別顯著性的把握度越大，則要求樣本含量也越多。典型的檢驗功效值0.70、0.80，一般不低于75%；假陰性：第43頁,共47頁，2024年2