公斤級阿維巴坦鈉的合成工藝_第1頁
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文檔簡介

如今，細(xì)菌耐藥問題已經(jīng)構(gòu)成了全球的重大公共健康威脅。在我國，社區(qū)環(huán)境和醫(yī)院環(huán)境中由耐藥革蘭陰性菌引起的感染在近幾年持續(xù)增多，特別是對于治療選擇有限的“超級細(xì)菌”引起的感染發(fā)生率不斷升高，臨床迫切需要新的治療選擇。2015年2月，頭孢他啶和阿維巴坦的復(fù)方制劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療具有耐藥性細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，其作用效果顯著高于已上市的克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦。課題組以廉價易得的L-焦谷氨酸為起始原料，通過研究實現(xiàn)了阿維巴坦鈉公斤級規(guī)模的合成，其工藝路線合成成本低、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品質(zhì)量良好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。摘要：用藥物合成設(shè)計手段對阿維巴坦鈉的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，并實現(xiàn)公斤級規(guī)模放大。以廉價易得的L-焦谷氨酸為原料，經(jīng)酯化、叔丁氧羰基保護(hù)、硫葉立德開環(huán)、芐氧胺鹽酸鹽縮合、脫叔丁氧羰基、合成哌啶環(huán)、構(gòu)建5位手性碳、異構(gòu)體拆分得到高純度草酸鹽。草酸鹽經(jīng)氨解、分子內(nèi)脲化、脫芐基、磺酸酯化、成季銨鹽和鈉離子交換反應(yīng)得到阿維巴坦鈉。工藝反應(yīng)條件溫和，后處理操作簡便，更綠色環(huán)保。實現(xiàn)了阿維巴坦鈉公斤級制備工藝，總收率19.7%，HPLC純度99.81%。結(jié)論（1）設(shè)計了一條新的Ⅰ合成路線，并對其進(jìn)行了實驗條件優(yōu)化，實現(xiàn)了公斤級規(guī)模的放大，Ⅰ的總收率19.7%，HPLC純度99.81%。（2）選用L-焦谷氨酸作為起始原料，利用其2位手性中心，通過原位引入的方式直接構(gòu)建Ⅰ的2位手性中心，采用氯化芐替代危險氣體異丁烯便于HPLC檢測，并且其價格低廉利于工業(yè)化生產(chǎn)。（3）利用硼氫化鈉和丙酸制備的三丙酰氧基硼氫化鈉作為還原試劑對肟進(jìn)行還原，構(gòu)建Ⅰ的5位手性中心，主副異構(gòu)體比例可達(dá)4.38∶1，用二水草酸拆分異構(gòu)體，避免了柱色譜分離純化的繁瑣操作。（4）首次利用價格低廉的二氯二甲基硅烷對ⅩⅫ進(jìn)行保護(hù)并合成ⅩⅢ，避免了使用價格昂貴的9-芴基甲氧基羰基，降低了生產(chǎn)成本，同時本步避免使用光氣試劑，更加有利于工業(yè)化生產(chǎn)。（5）

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