隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的新進(jìn)展

關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的新進(jìn)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)局資料分析ITT、pp等研究對(duì)象總體人群納入標(biāo)準(zhǔn)知情同意實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組隨訪隨訪隨機(jī)化設(shè)盲平行對(duì)照的試驗(yàn)是RCT中最常見的一種。第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天RCT變異類型實(shí)用性試驗(yàn)1Zelen設(shè)計(jì)2階梯設(shè)計(jì)3適應(yīng)性隨機(jī)化4第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié).實(shí)用性試驗(yàn)(Pragmatic/PracticalTrials,PCT)第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天思考思考：浙一醫(yī)院已開展某RCT試驗(yàn)（隨機(jī)、對(duì)照、盲法）證明了A藥（對(duì)照：安慰劑）在杭州市18-60歲男性人群中有效，那么我們能不能開始廣泛應(yīng)用A藥呢？第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天一.定義解釋性試驗(yàn)（Explanatorytrials）目的是確證干預(yù)措施的生物學(xué)效應(yīng)，但很少研究衛(wèi)生服務(wù)等干預(yù)措施的效果。它指的是在理想條件下，某種精確定義的干預(yù)措施在經(jīng)過嚴(yán)格篩選的人群中實(shí)施的效果。實(shí)用性試驗(yàn)（Pragmatic/Praticaltrials,PCT）目的：指導(dǎo)現(xiàn)實(shí)中的臨床和衛(wèi)生服務(wù)決策。特點(diǎn)：納入多樣化的研究對(duì)象；在多個(gè)醫(yī)院同時(shí)開展；比較臨床上可行的兩種或多種處理措施；評(píng)價(jià)多種健康相關(guān)結(jié)局。第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天二.實(shí)施方法確定研究的問題和目的環(huán)境的選擇納入研究對(duì)象隨機(jī)化樣本量干預(yù)與對(duì)照盲法的使用結(jié)局指標(biāo)的選擇隨訪分析與報(bào)告第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天確定研究的問題和目的通常指干預(yù)措施在常規(guī)環(huán)境下實(shí)施的效果，它不是某項(xiàng)干預(yù)措施的特異性貢獻(xiàn)，而是該措施的實(shí)施所能引起的總效果。例：病情好轉(zhuǎn)某藥物療效

醫(yī)生與病人的治療性關(guān)系

病人的主觀期望……解釋性試驗(yàn)研究（特異性貢獻(xiàn)）控制例：病情好轉(zhuǎn)某藥物療效

醫(yī)生與病人的治療性關(guān)系

病人的主觀期望……研究（總效果）實(shí)用性試驗(yàn)第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境的選擇選擇多個(gè)可能實(shí)行該措施的不同機(jī)構(gòu)同時(shí)開展，有助于提高外推性。盡可能選擇可能實(shí)施該措施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)護(hù)人員的總體。不能只選擇那些規(guī)模較大、條件較好、對(duì)研究者比較友善等有利于試驗(yàn)進(jìn)行的醫(yī)院。第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天納入研究對(duì)象為了使結(jié)果有較好的外推性，研究對(duì)象應(yīng)具有異質(zhì)性，對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)比較寬松。應(yīng)該按照臨床表現(xiàn)而不是確診實(shí)驗(yàn)來納入病人。第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天隨機(jī)化為了防止沾染，多為以群組為單位進(jìn)行隨機(jī)化。第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天樣本量需要更大的樣本量，因?yàn)椋貉芯繉?duì)象異質(zhì)性大；為了減少沾染，常以群組為單位隨機(jī)化，群內(nèi)相關(guān)性的存在要求樣本量應(yīng)增大；隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，且一般不對(duì)依從性進(jìn)行密切監(jiān)督，可能導(dǎo)致脫落較多，需增大樣本量彌補(bǔ)脫落。第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天干預(yù)與對(duì)照對(duì)照組一般接受標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理，而不是安慰劑。因此，PCT常用來比較針對(duì)同一問題的兩種措施。干預(yù)組接受的應(yīng)是常規(guī)環(huán)境中可行的措施。干預(yù)實(shí)施者也應(yīng)為常規(guī)環(huán)境中可能使用該措施的人。干預(yù)措施可以不完全一樣，可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。措施較復(fù)雜時(shí)，可指定詳細(xì)操作手冊(cè)。第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天盲法的使用對(duì)醫(yī)生和病人實(shí)施盲法，不利于模擬真實(shí)情況；且有時(shí)，實(shí)施盲法不可能。應(yīng)盡量對(duì)評(píng)估結(jié)果的人設(shè)盲。第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)應(yīng)為能夠反映病人真正關(guān)心的結(jié)局，包括整體健康的改變、與實(shí)際生活密切相關(guān)的指標(biāo)，如能否恢復(fù)正常工作、生活質(zhì)量、死亡率、發(fā)病率等。非中間變量（如血壓、心電圖等）或特定的癥狀/體征（如關(guān)節(jié)活動(dòng)度）。依從性經(jīng)常作為結(jié)局指標(biāo)。經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)也作為結(jié)局指標(biāo)。第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天隨訪PCT的隨訪時(shí)間一般較長(zhǎng)，因?yàn)椋哼@樣可以更好地反應(yīng)疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸；PCT適用的慢性病防治和替代醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，干預(yù)措施的效果往往要經(jīng)過較長(zhǎng)的時(shí)間才能顯現(xiàn)。第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天分析與報(bào)告PCT一般不對(duì)病人設(shè)盲，因此不依從、退出、失訪等情況可能相對(duì)嚴(yán)重。為保持隨機(jī)分組獲得的組間可比性，必須進(jìn)行ITT分析。報(bào)告采用臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT）。第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天三.優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)能夠評(píng)價(jià)干預(yù)措施在常規(guī)環(huán)境下的實(shí)施效果，為衛(wèi)生服務(wù)決策者提供直接依據(jù)；很適合評(píng)價(jià)復(fù)雜干預(yù)；可對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；參與者受到的約束少，增加外部效度。第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)與局限性局限性由于PCT一般不對(duì)研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者設(shè)盲，其內(nèi)部效度會(huì)受到一定影響。PCT外部效度會(huì)受到環(huán)境因素的限制，包括研究中心的資源、條件和工作方式以及這些中心所處的宏觀環(huán)境。解釋性試驗(yàn)診治和監(jiān)測(cè)較細(xì)致，平均每個(gè)研究對(duì)象的花費(fèi)高。但PCT常多中心開展、樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)，反而需要更多的資源。第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天四.小結(jié)實(shí)用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項(xiàng)目實(shí)用性試驗(yàn)解釋性試驗(yàn)問題哪一種治療方法最好？評(píng)價(jià)效果治療有效么？為什么？評(píng)價(jià)效力目的提供最佳治療解釋治療的科學(xué)機(jī)制醫(yī)生技能要求常規(guī)治療，允許以上適當(dāng)調(diào)整治療方案標(biāo)準(zhǔn)治療，嚴(yán)格執(zhí)行方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際人群，范圍寬，排除少理想人群，范圍窄，限制多受試人群性質(zhì)異質(zhì)性同質(zhì)性干預(yù)常規(guī)治療，復(fù)雜干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)治療，簡(jiǎn)單干預(yù)隨機(jī)化分組多為群組隨機(jī)化個(gè)人隨機(jī)化樣本適量增大樣本量以獲得高把握度標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)估算，較小樣本量盲法難以雙盲，結(jié)局評(píng)估者盲法雙盲對(duì)照不用安慰劑，與公認(rèn)的陽性治療比較安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)臨床實(shí)際總效應(yīng)比較理想條件特異性療效結(jié)局指標(biāo)多重指標(biāo)，重點(diǎn)療效指標(biāo)，反映患者真正關(guān)心的結(jié)局中間指標(biāo)或替代指標(biāo)，生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)分析意向性分析意向性分析、遵循研究方案分析、接受干預(yù)措施分析效度強(qiáng)調(diào)外部真實(shí)性，獲取內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性最大平衡強(qiáng)調(diào)內(nèi)部真實(shí)性，外部真實(shí)性較低對(duì)臨床的影響高相關(guān)影響低相關(guān)影響目前應(yīng)用情況較少使用較多使用潛在缺陷為了獲得外部真實(shí)性，可能得出無效和不可靠的結(jié)論為了獲得方法學(xué)的純化，可能得出無臨床意義的結(jié)果第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)納入標(biāo)準(zhǔn)

寬松知情同意總體人群研究對(duì)象異質(zhì)性群組隨機(jī)化不設(shè)盲實(shí)驗(yàn)組復(fù)雜干預(yù)隨訪時(shí)間長(zhǎng)對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理隨訪時(shí)間長(zhǎng)結(jié)局：真正關(guān)心的結(jié)局；依從性；經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；資料分析

ITT第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天五.案例DolorRJ,MagidDJ,HellkampAS,etal.Comparisonofcefuroximewithorwithoutintranasalfluticasoneforthetreatmentofrhinosinusitis.TheCAFFSTrail:arandonmizedcontrolledtrail.JAMA,2001,286:3097-3105.GlasgowRE,WhitlockRP,EakinEG,etal.Abriefsmokingcessationinterventionforwomeninlow-incomeplannedparenthoodclinics.AMJPublicHealth,2000,90:786-789.SimonGE,VonkorffM,HeiligensteinJH,etal.Initialantidepressantchoiceinprimarycare.Effectivenessandcostoffluoxetinevstricyclicantidepressants.JAMA,1996,275:1897-1902.第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié).Zelen設(shè)計(jì)(RandomizedConsentDesign/PrerandomizationDesign)第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天一.傳統(tǒng)RCT中知情同意帶來的問題影響醫(yī)生和潛在研究對(duì)象的參與積極性；影響征募受試者的行為；影響受試者的特征、心理、行為：霍桑效應(yīng)、失望偏倚。第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天二.Zelen設(shè)計(jì)原理為解決臨床試驗(yàn)中由知情同意和隨機(jī)化帶來的問題。

單組同意設(shè)計(jì)Zelen設(shè)計(jì)完全雙組同意設(shè)計(jì)

雙組同意設(shè)計(jì)

不完全雙組同意設(shè)計(jì)第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天單組同意設(shè)計(jì)合格的受試者隨機(jī)分組對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組征求知情同意不同意同意實(shí)驗(yàn)性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理分析比較不知情倫理問題第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天完全雙組同意設(shè)計(jì)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組分析比較征求知情同意不同意同意實(shí)驗(yàn)性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理隨機(jī)分組合格的受試者征求知情同意（兩方案）不同意同意實(shí)驗(yàn)性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天不完全雙組同意設(shè)計(jì)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組分析比較征求知情同意不同意同意實(shí)驗(yàn)性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理隨機(jī)分組合格的受試者征求知情同意（一方案）不同意同意實(shí)驗(yàn)性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天三.Zelen設(shè)計(jì)的應(yīng)用評(píng)價(jià)人群干預(yù)措施的實(shí)際效果——以癌癥篩查項(xiàng)目為例

受試者對(duì)某一組的處理措施有明顯的偏好；受試者的病情危重，且尚無成熟的療法；避免霍桑效應(yīng)。傳統(tǒng)RCT，干預(yù)組依從性好，93.6%進(jìn)行了篩檢；zelen設(shè)計(jì)，干預(yù)組僅63.7%進(jìn)行了篩檢。第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天四.優(yōu)勢(shì)與局限性優(yōu)勢(shì)所有合格的受試者都能被納入研究，且納入過程不會(huì)受到醫(yī)生的傾向、受試者特征等因素的影響，樣本更具代表性；由于隨機(jī)分組在知情同意之前，醫(yī)生無需再解釋隨機(jī)化的機(jī)制，且更接近常態(tài)；有利于實(shí)驗(yàn)組的受試者權(quán)衡利弊，做出自己的選擇；對(duì)于對(duì)照組受試者，也不失公平。第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天局限性換組率與稀釋效應(yīng)稀釋效應(yīng)樣本增量因子=稀釋效應(yīng)及樣本增量因子的大小與兩組拒絕率（換組率）之和成正比。拒絕率之和越大，稀釋效應(yīng)越嚴(yán)重，樣本增量因子越大。組別措施措施實(shí)際有效率實(shí)際差值換組率措施有效率分析（ITT分析）所得差值稀釋效應(yīng)對(duì)照組A50%20%20%（1-20%）×50%+20%×70%=54%12%（20%-12%）/20%=40%實(shí)驗(yàn)組B70%20%（1-20%）×70%+20%×50%=66%Zelen設(shè)計(jì)所需樣本量傳統(tǒng)RCT設(shè)計(jì)所需樣本量第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天換組率與稀釋效應(yīng)換組率為2%-40%時(shí)為了達(dá)到與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)相同的功效Zelen設(shè)計(jì)所需的樣本量及相應(yīng)的樣本增量因子、稀釋效應(yīng)

換組的人占總樣本量的百分比2%5%10%15%20%25%30%40%傳統(tǒng)設(shè)計(jì)所需的樣本量2502713093915106941000156362505005436177811020138920003215125001000108512351563204127784000625025000樣本增量因子1.091.231.562.042.754.006.2525稀釋效應(yīng)4%10%20%30%40%50%60%80%第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天局限性倫理學(xué)爭(zhēng)議單組同意設(shè)計(jì)雙組同意設(shè)計(jì)面臨的倫理壓力相對(duì)較小。不贊同：對(duì)照組甚至不知道自己已經(jīng)成為研究對(duì)象，這與知情同意原則相違背。贊同：1、實(shí)驗(yàn)組事先知道自己在處理組，可以更好的權(quán)衡；2、對(duì)照組不會(huì)因?yàn)榧{入研究而受到任何不良影響，反而隨訪觀察等醫(yī)療服務(wù)更好；3.即使不開展臨床試驗(yàn)，很多監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)也被應(yīng)用于研究。第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天五.小結(jié)Zelen設(shè)計(jì)是為解決臨床試驗(yàn)中由知情同意和隨機(jī)化帶來的問題而提出的，先隨機(jī)化后知情同意。Zelen設(shè)計(jì)分為單組同意設(shè)計(jì)和雙組同意設(shè)計(jì)（完全雙組同意設(shè)計(jì)和不完全雙組同意設(shè)計(jì)）。在人群篩檢項(xiàng)目、受試者對(duì)處理措施有明顯偏好等情況下，Zelen設(shè)計(jì)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯。Zelen設(shè)計(jì)局限性表現(xiàn)為稀釋效應(yīng)、樣本增量因子和倫理學(xué)爭(zhēng)議。第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天六.案例KoningHJDE，AuvinenA,SanchezAB,etal.Large-scalerandomizedprostratecancerscreeningtrials:programperformancesintheEuropeanrandomizedscreeningforprostatecancertrialandtheprostate,lung,colorectalandovarycancertrail.IntJCancer,2002,97:237-244.SchellingsR,KesselsAGH,RietGT,etal.TheZelendesignmaybethebestchoiceforaHeroin-provisionexperiment.JClinEpidemiol,1999,52:503-507;UKcollaborativeECMOTrialGroup.UKcollaborativerandomizedtrialofneonatalextracorporealmembraneoxygenation.Lancet,1996,348:75-82.TorgersonDJ,ThomasRF,CampbellMK,etal.Randomizedtrailofosteoporosisscreening:HRTuptakeandqualityofliferesults.ArchInternMed,1997,157:2121-2125.

第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié).階梯設(shè)計(jì)(Stepped-wedgeDesign)第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天一.思考當(dāng)所要研究的干預(yù)措施屬于一般為認(rèn)為是利大于弊的措施時(shí)，只在部分研究對(duì)象中實(shí)施干預(yù)（平行設(shè)計(jì)），或是從正在接受干預(yù)的研究對(duì)象中撤出干預(yù)（交叉設(shè)計(jì)），容易引發(fā)倫理學(xué)問題，這時(shí)應(yīng)怎么辦？當(dāng)需要接受干預(yù)的研究對(duì)象較多而人力、物力或財(cái)力等資源有限時(shí)，可能無法在這么多研究對(duì)象中同時(shí)給予干預(yù)措施，這時(shí)應(yīng)怎么辦？第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天二.實(shí)施原因想在一定人群中全面實(shí)施“利大于弊”的干預(yù)；想通過RCT評(píng)價(jià)其效果；因?yàn)橘Y源限制，無法同時(shí)給予干預(yù)。階梯設(shè)計(jì)：多用于整群隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)“利大于弊”的干預(yù)措施，如免疫接種、篩檢、健康教育、醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)等。第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天三.原理以一個(gè)分為5次進(jìn)行干預(yù)的階梯設(shè)計(jì)為例研究對(duì)象分組12345時(shí)間段一二三四五查閱隨機(jī)排列表或抽簽等方式，獲得數(shù)字1-5的一個(gè)隨機(jī)排列順序（干預(yù)順序），如5-4-3-2-1。隨訪結(jié)局資料分析第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天原理RCT對(duì)照？?jī)煞N對(duì)照第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天原理動(dòng)態(tài)隊(duì)列時(shí)間趨勢(shì)人員進(jìn)出第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天四.特點(diǎn)通常不設(shè)專門的對(duì)照組，隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，各個(gè)組（每組可有一個(gè)或多個(gè)群）都將接受干預(yù)，最終達(dá)到全面覆蓋。各個(gè)組干預(yù)不在同一時(shí)間，而是按照隨機(jī)的順序相繼接受干預(yù)。第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天五.優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)沒有設(shè)立專門的對(duì)照組；允許分多步干預(yù)；保持傳統(tǒng)RCT“隨機(jī)（同期）對(duì)照”的優(yōu)勢(shì)；適合資源有限時(shí)使用；發(fā)現(xiàn)及控制時(shí)間趨勢(shì)對(duì)效果評(píng)價(jià)的影響。第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天局限性統(tǒng)計(jì)學(xué)問題階梯設(shè)計(jì)效應(yīng)：樣本大小相同時(shí)，階梯設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能只能達(dá)到傳統(tǒng)設(shè)計(jì)的70%左右。如要使兩者接近，階梯設(shè)計(jì)需納入更多的樣本。干預(yù)的步數(shù)：在群組一定情況下，干預(yù)的步數(shù)越少，即每步同時(shí)干預(yù)的群數(shù)越多，統(tǒng)計(jì)效能越低。其主要由測(cè)量次數(shù)變少所致，而不是隨機(jī)化的步數(shù)。第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天局限性治療效應(yīng)延遲某一時(shí)間段實(shí)施的干預(yù)，其效果要在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間段以后才能完全顯現(xiàn)出來；治療效應(yīng)延遲的越多，統(tǒng)計(jì)效能的損失越大；在干預(yù)階段結(jié)束后延長(zhǎng)隨訪時(shí)間可以恢復(fù)部分效能，但不能完全恢復(fù)。第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天局限性組織實(shí)施方面試驗(yàn)周期：比平行設(shè)計(jì)的RCT長(zhǎng)得多；關(guān)于盲法：從“無干預(yù)”到“干預(yù)”是個(gè)很明顯的過程，所以幾乎不可能對(duì)研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者設(shè)盲，應(yīng)對(duì)評(píng)估者設(shè)盲。關(guān)于沾染：應(yīng)注意防止“等待干預(yù)”的組與正在接受干預(yù)的組之間發(fā)生沾染。第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天六.小結(jié)階梯設(shè)計(jì)多為整群隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)“利大于弊”的干預(yù)措施；在想全面實(shí)施“有益”措施，資源的限制，且想通過RCT評(píng)價(jià)等情況下可考慮使用。階梯設(shè)計(jì)特點(diǎn)在于不設(shè)置專門的對(duì)照組，及干預(yù)不在同一時(shí)間。階梯設(shè)計(jì)能控制時(shí)間趨勢(shì)對(duì)效果評(píng)價(jià)的影響。階梯設(shè)計(jì)的局限性表現(xiàn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)問題（如階梯設(shè)計(jì)效應(yīng)、干預(yù)步數(shù)的多少、治療效應(yīng)延遲等）和組織實(shí)施問題（如試驗(yàn)周期、盲法使用等）。第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天七.案例GambiaHepatitisStudyGroup.TheGambiaHepatitisInterventionStudy.CancerResearch,1987,47;5782-5787.GrantAD,CharalambousS,FieldingKL,etal.EffectofroutineIsoniazidpreventiativetherapyonTubervulosisincidenceamongHIV-infectedmeninSouthAfrica.JAMA,2005,22;2719-2725;第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié).適應(yīng)性設(shè)計(jì)(AdaptiveDesign)第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天一.定義適應(yīng)性設(shè)計(jì)：指在臨床試驗(yàn)開始后，根據(jù)試驗(yàn)內(nèi)部和（或）外部積累的信息，動(dòng)態(tài)地修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面，而不破外試驗(yàn)的有效性、科學(xué)性和完整性的一種設(shè)計(jì)。目的：盡可能將受試者分配到療效較好組；盡早停止試驗(yàn)，減少受試者總數(shù)。第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天二.原則隨機(jī)化原則：使新加入的病例更多的隨機(jī)分配到療效較好的劑量組。提前中止原則：試驗(yàn)過程中，當(dāng)能夠明確判斷被試藥物有效或無效時(shí)便停止試驗(yàn)。舍棄失敗組原則：通過在試驗(yàn)進(jìn)程中舍棄低效劑量組的方法來提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)的效率。調(diào)整樣本量原則：根據(jù)中期分析的結(jié)果來確定下一階段各劑量組的樣本量。第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天三.基本過程按試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)收集數(shù)據(jù)將所得所有數(shù)據(jù)與已設(shè)定好的數(shù)學(xué)模型擬合結(jié)果符合終止原則結(jié)果不符合終止原則終止實(shí)驗(yàn)第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天四.分類

適應(yīng)性劑量探索研究無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)樣本量的重新估計(jì)適應(yīng)性隨機(jī)化其他方面第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)性劑量探索研究Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)主要研究新藥的臨床藥理、代謝和毒性，最重要的是找到最大耐受劑量（MTD）。受試對(duì)象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對(duì)象，一般受試?yán)龜?shù)為20-30例。第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)性劑量探索研究傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)3+3設(shè)計(jì)…………假定隨著劑量的增高毒性發(fā)生率遞增劑量1劑量2劑量3劑量k3例病人接受該劑量治療0個(gè)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量增至劑量42個(gè)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量減至劑量21個(gè)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，繼續(xù)追加3個(gè)病人6例中有1個(gè)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量增至劑量46例中有2個(gè)或更多出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量減至劑量2重復(fù)試驗(yàn)重復(fù)試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)（貝葉斯適應(yīng)模型）第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)Ⅱ期：探索性階段，探索合適的劑量。臨床試驗(yàn)Ⅲ期：確證性階段，確證該劑量的效果。提前期：大約半年~一年，數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)/臨床報(bào)告，并提交下一期方案。階段一臨床試驗(yàn)Ⅱ期：探索性階段，探索合適的劑量。臨床試驗(yàn)Ⅲ期：確證性階段，確證該劑量的效果。階段二傳統(tǒng)設(shè)計(jì)無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)樣本量較?。粌呻A段數(shù)據(jù)可合并分析；但第二階段最好獨(dú)立檢驗(yàn)。第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)7.5mg組15mg組安慰劑組納入合格病人隨機(jī)分組18周后，共納入210人（每組70人）選擇最優(yōu)劑量如7.5mg期中分析繼續(xù)募集病人隨機(jī)分組7.5mg組安慰劑組隨訪評(píng)價(jià)存活率階段一（臨床試驗(yàn)Ⅱ期）階段二（臨床試驗(yàn)Ⅲ期）第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天樣本量的重新估計(jì)影響樣本量的因素:有臨床意義的最小差別（minimalclinicallyrelevantdifference，MCRD）；顯著性水平（α）；統(tǒng)計(jì)學(xué)功效（1-β）；其他干擾參數(shù)（如篩檢的靈敏度、特異度等）。第58頁,共65頁，2024年2月25日，星期天樣本量的重新估計(jì)根據(jù)修正的處理效應(yīng)（MCRD）對(duì)樣本量進(jìn)行重新估計(jì)；內(nèi)部預(yù)實(shí)驗(yàn)估計(jì)（獲取干擾參數(shù)信息）；其他方法（兩階段試驗(yàn)）。例：若某試驗(yàn)MCRD為2-4：適應(yīng)性設(shè)計(jì)：先取MCRD=4計(jì)算樣本量，若期中發(fā)現(xiàn)MCRD<4時(shí)，再增加樣本量。成組序貫設(shè)計(jì)：先取MCRD=2計(jì)算樣本量，若期中發(fā)現(xiàn)MCRD>2時(shí)