轉(zhuǎn)移性腸癌的后線治療

關(guān)于轉(zhuǎn)移性腸癌的后線治療mCRC治療方案的進(jìn)步改變了患者的預(yù)后1990–19911992–19941995–19971998–20002001–20032004–2006*OSestimate

0 12 24 36 48 601.00.80.60.40.20MonthsKopetz,etal.JCO2009第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

不能手術(shù)mCRC患者分組

第3類患者轉(zhuǎn)移瘤不可切除，無癥狀，疾病進(jìn)展緩慢強(qiáng)化治療輕度強(qiáng)化治療(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)第1類患者轉(zhuǎn)移瘤潛在可能切除第2類患者轉(zhuǎn)移瘤不可切除，腫瘤負(fù)荷大或腫瘤相關(guān)癥狀明顯PFS&OS“生存更長時(shí)間”第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EGFR靶點(diǎn)的重要作用*抑制細(xì)胞凋亡*促進(jìn)細(xì)胞增殖*促進(jìn)細(xì)胞的低分化*促進(jìn)血管生成*促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EGFR在特定人類癌癥中的表達(dá)情況Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EGFR表達(dá)的臨床意義Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加降低OS差差非小細(xì)胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)降低OS差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)降低DFS降低OS差頭頸部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)生存預(yù)后腫瘤類型DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥?

(西妥昔單抗)愛必妥?

是靶向EGFR的嵌合性IgG1單克隆抗體

愛必妥與EGFR結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成以及細(xì)胞刺激凋亡

第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天在HT29人結(jié)腸癌細(xì)胞模型中，愛必妥?

增強(qiáng)了伊立替康的抗腫瘤效應(yīng)Prewettetal.ClinCancerRes2002;8:994-1003.Meantumorvolume(mm3)Days0安慰劑愛必妥?伊立替康愛必妥?+伊立替康Initiationoftreatment102030405001000200030004000第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥單藥——

提高mCRC三線患者的生存第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥單藥用于化療失敗mCRC的

II期臨床研究——與BOND研究的結(jié)果一致Saltzetal2004Lenzetal2005既往以伊立替康為基礎(chǔ)的化療既往以奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療患者數(shù)57346Overallresponserate(%)912Diseasecontrolrate(%)4643中位TTP(月)1.4N/A中位生存期(月)6.46.6在EGFR表達(dá)陽性mCRC患者中進(jìn)行的非隨機(jī)II期臨床研究Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201-1208;Lenzetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract3536UpdatedinformationpresentedatASCO2005第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天西妥昔單抗單藥治療晚期CRC患者的III期臨床研究

(NCICCTGandAGITGCO.17)

H.Au,C.Karapetis,D.Jonker,C.O'Callaghan,H.Kennecke,J.Shapiro,D.Tu,R.Wierzbicki,J.Zalcberg,M.MooreAtrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG)andtheAustralasianGastro-IntestinalTrialsGroup(AGITG)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17:mCRC的隨機(jī)III期臨床研究EGFR檢測(IHC)*Cetuximab400mg/m2IVweek1then250mg/m2IVweekly疾病進(jìn)展或毒性不可耐受分層:

中心ECOGPS(0or1vs.2)REGISTER隨機(jī)分組1:1Cetuximab*+BSCBSCalone所有推薦的治療均失敗或不能耐受Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:主要入選標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)證實(shí)的mCRC，EGFR檢測陽性

(IHC)ECOGPS評(píng)分

0,1,2既往

anti-TS治療既往伊立替康或奧沙利鉑治療

轉(zhuǎn)移性疾病治療失敗或6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或

證實(shí)不適合當(dāng)前的治療排除標(biāo)準(zhǔn)既往使用國

EGFR抑制劑Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)總生存次要終點(diǎn)PFSORR(RECIST標(biāo)準(zhǔn))安全性

QoL成本效益分析(稍后報(bào)道)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:患者特征所有隨機(jī)分組的患者

Cetuximab+BSCN=287(%)BSCN=285(%)性別男性/女性

64.8/35.263.9/36.1年齡(歲)Median[range]63[28.6-88.1]64[28.7-85.9]>65years38.344.6ECOGPS評(píng)分

025.122.5

151.654.0

223.323.5既往化療方案TSInhibitor100.0100.0Irinotecan96.595.8Oxaliplatin97.997.5Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210ProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427NCICCTGCO.17研究:

總生存(OS)

HR0.77(95%CI=0.64–0.92)Stratifiedlogrankp-value=0.0046研究組中位生存期

(months)95%CICetuximab+BSC6.15.4–6.7BSCalone4.64.2–4.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:PFS

CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionProgression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS03691215

HR0.68(95%CI=0.57–0.80)Stratifiedlogrankp-value<0.0001研究組中位PFS(months)95%CICetuximab+BSC1.91.8–2.1BSCalone1.81.8–1.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:

健康相關(guān)生活質(zhì)量

(HRQoL)Cetuximab+BSCBSCPImprove*(%)Stable(%)Worse**(%)Improve*(%)Stable(%)Worse**(%)ChiSquareHRQoL疼痛471934272351<0.0001乏力4116443113560.04惡心2249291641440.01呼吸困難2244331346410.04財(cái)務(wù)2362151459270.0025*與基線相比，任何時(shí)間點(diǎn)的分值變化均

≤-10**與基線相比，

無分值變化

<-10，且至少一次分值變化>10Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天8周和16周時(shí)HRQoL下降*患者比例的

靈敏度分析變量Cetuximab+BSC

BSC

p-value**Week8身體功能48.3%64.3%<0.0001總體健康狀況47.2%65.8%<0.0001Week16身體功能67.7%84.0%<0.0001總體健康狀況67.3%85.9%<0.0001*與基線相比分

≤-10;**Fisher’s精確檢驗(yàn)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:療效和安全性結(jié)果與單用最佳支持治療(BSC)相比，西妥昔單抗顯著延長了OS,PFS,并提高RR在CRC的治療中，西妥昔單抗是首個(gè)顯示單藥治療具有生存獲益的生物靶向藥物與既往的單藥研究報(bào)道一致，此項(xiàng)研究中西妥昔單抗單藥亦顯示了良好的安全性。Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天NCICCTGCO.17研究:

HRQoL總結(jié)和結(jié)論

研究結(jié)果證實(shí),與最佳支持治療相比,西妥昔單抗能提高患者8周和16周時(shí)的身體功能和總體健康狀況評(píng)分。與單用BSC相比,西妥昔單抗治療能夠獲得更好的HRQoL。接受西妥昔單抗治療的患者出現(xiàn)HRQoL降低的時(shí)間延后且程度減輕。NCICCTGCO.17

研究證實(shí),西妥昔單抗能夠?yàn)橥砥诮Y(jié)直腸癌患者提供更多的生存獲益和生活質(zhì)量提高。Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥

用于一線伊立替康治療失敗后的

mCRC二線治療第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥聯(lián)合伊立替康及西妥昔單抗單藥用于

伊立替康治療失敗的mCRC

(BONDstudy)CunninghamD,HumbletY,SienaS,KhayatD,

BleibergH,SantoroA,BetsD,MueserM,HarstrickA,

VanCutsemECunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天BOND研究–研究設(shè)計(jì)隨機(jī)

愛必妥

首劑400mg/m2

2-hinfusion,之后每周250mg/m21-hinfusion

+伊立替康*n=218愛必妥

首劑400mg/m2

2-hinfusion,之后每周

250mg/m21-hinfusionn=111EGFR表達(dá)陽性且在含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRC患者PD愛必妥

+伊立替康*n=56Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345*伊立替康劑量用法與之前最近一次相同第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天BOND研究亞組分析——二線患者比例Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往治療線數(shù)1241923736

>33945既往使用奧沙利鉑治療6462第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天BOND研究亞組分析——二線患者的療效有效率ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往化療方案數(shù) 11917 21225

>3524既往奧沙利鉑治療 Yes922 No1524Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天StudyNTreatmentEfficacyORRPFSOS Rothenberg2003152FOLFOX9.94.6NR Tournigand200469FOLFOX154.2NRGiantonio2005290FOLFOX9.24.810.8Cunningham2004 329愛必妥愛必妥+伊立替康1917NRNR伊立替康治療失敗后mCRC二線治療的III期研究

——與歷史數(shù)據(jù)的對(duì)比第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天在伊立替康一線治療失敗的mCRC患者中，愛必妥＋伊立替康療效優(yōu)于FOLFOX方案西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康是伊立替康一線治療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。BOND研究亞組分析－

結(jié)論第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

目前mCRC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案主要為FOLFOX方案，F(xiàn)OLFIFI更多的作為二線治療方案使用

奧沙利鉑一線治療失敗后的mCRC二線治療方案？第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥

用于一線奧沙利鉑治療失敗后的

mCRC二線治療第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康vs伊立替康單用于既往奧沙利鉑治療失敗的mCRC患者的III期隨機(jī)臨床研究:EPIC研究AlbertoF.Sobrero1,LouisFehrenbacher2,FernandoRivera3,Ernst-UlrichSteinhauer4,JanaPrausova5,ChristopheBorg6,YousifAbubakr7,AngelaZubel8,ChristianeLanger9,HowardBurrisIII10

1OspedaleSanMartino,Genova,Italy;2KaiserPermanenteMedicalCenter,Vallejo,CA;3HospitalUniversitarioMarquesdeValdecilla,Santander,Spain;4KlinikumKassel,Kassel,Germany;5MotolUniversityHospital,Prague,CzechRepublic;6CHUBesancon,Besancon,France;7FloridaOncologyAssociates,Jacksonville,FL;8MerckKGaA,Darmstadt,Germany;9Bristol-Myers-Squibb,Wallingford,CT;10TheSarahCannonCancerCenter,Nashville,TN

第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EPIC研究－試驗(yàn)設(shè)計(jì)Cetuximab/IrinotecanIrinotecan以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的一線治療失敗Survival分層因素:

研究中心

ECOGPS(0-1,2)

主要終點(diǎn):總生存(OS)

次要終點(diǎn):PFS,RR,DCR,Safety,QoL

樣本量:221個(gè)中心，1298例患者N=648N=650第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EPIC研究－治療方案Cetuximab隨機(jī)分組400mg/m2Initialdoseweek1ofcycle1250mg/m2Weeklystartingweek2Irinotecan350mg/m2Q3wks*Irinotecan350mg/m2Q3wks**or300mg/m2Q3weeksinpatients>70,priorRT,ECOG2第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天病理學(xué)證實(shí)的mCRC二維可測量病灶EGFR檢測陽性(IHC)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療失敗失敗=疾病進(jìn)展或不能耐受最后一次治療的6個(gè)月內(nèi)EPIC研究－主要入組標(biāo)準(zhǔn)

第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天所有隨機(jī)分組的患者Cetuximab+Irinotecan

N=648(%)Irinotecan

N=650(%)性別Male62.563.2

Female37.536.8年齡(years)Median61.062.0≥65years39.442.3ECOGPS053.748.6140.145.425.45.4Notreported0.80.6EPIC研究－患者的基線特征第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天既往化療方案Cetuximab+IrinotecanN=648(%)IrinotecanN=650(%)奧沙利鉑99.599.55-Fu97.897.2貝伐單抗13.012.6EPIC研究－既往化療方案第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EPIC研究－有效率和疾病控制率

Cetuximab+IrinotecanN(%)IrinotecanN(%)CR9(1.4)1(0.2)PR97(15)26(4.0)RR106(16.4)27(4.2)DiseaseControl398(61.4)298(45.8)p-value=<0.0001p-value=<0.0001第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天PROPORTIONPROGRESSIONFREE0.00.20.40.60.81.003691215184.0mo2.6moMONTHSHR=0.69295%CI=0.617–0.776西妥昔單抗+伊立替康;N=648伊立替康單用;N=650P-value=<0.0001

EPIC研究－

PFS第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天PROPORTIONALIVE0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS036912151821242730333639HR=0.975(95.03%CI=0.854–1.114)CETUXIMAB+IRINOTECAN;N=648MedianOS=10.71moIRINOTECAN;N=650MedianOS=9.99moSTRATIFIEDLOGRANKP-VALUE=0.7115

OverallSurvival第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天14%16%貝伐單抗47%11%西妥昔單抗*65%57%任何3線治療方案Irinotecan*

(N=650)Cetuximab+Irinotecan

(N=648)研究的后續(xù)治療*大部分患者接受了伊立替康+西妥昔單抗治療EPIC研究：研究的后續(xù)治療第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天SurvivalProbability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0SurvivalTime[Months]03691215182124273010.2mo6.2mo|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||IRINOTECAN;N=345Cetuximab+IRINOTECAN;N=575EPIC研究：未接受后續(xù)治療患者的OS*Goldberg,AACR2007第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天StudyNTreatmentEfficacyORRPFS(月)OS(月)OxaliplatinfailureTournigand200469FOLFIRI4%2.5NRAlbertoF2006650648伊立替康愛必妥＋伊立替康4.2%16.4%2.64.09.9910.71奧沙利鉑治療失敗后mCRC二線治療的療效

——與歷史數(shù)據(jù)的對(duì)比第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天EPIC研究－

安全性3/4級(jí)毒性Cetuximab+IrinotecanN=638IrinotecanN=629所有發(fā)生率>5%的不良反應(yīng)457(71.6)357(56.8)腹瀉184(28.8)102(16.2)嘔吐39(6.1)40(6.4)乏力59(9.2)31(4.9)其他3/4級(jí)毒性痤瘡樣皮疹*52(8.2%)3(0.5%)

輸液反應(yīng)*9(1.4%)5(0.8%)低鎂血癥**9(3.3%)1(0.4%)第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天與伊立替康單用相比，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組：RR顯著提高(16.4%vs.4.2%,P<0.0001)

PFS顯著提高(4.0月vs.2.6月,P<0.0001)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康是奧沙利鉑一線治療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。EPIC研究－

結(jié)論第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2012NCCN指南推薦愛必妥NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv32012;coloncancer.Accessedat:/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天愛必妥是mCRC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)

——NCCIGuideline(2007)一線FOLFOX治療失敗后愛必妥＋FOLFIRI

愛必妥＋伊立替康一線FOLFIRI治療失敗后愛必妥＋伊立替康

愛必妥單藥第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

謝謝第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天依立替康治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FU±CPT-11作為一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。EORTC40986比較了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分別為8.5個(gè)月和6.4個(gè)月，中位OS分別為20.1個(gè)月和16.9個(gè)月，

第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天5-FU

治療CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.046RCT,1219pts靜脈輸注5-FU可顯著提高緩解率，對(duì)生存期有輕微影響，更好的安全性第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天依立替康一線治療CRC的III期臨床研究3149<0.0012139<0.00114.117.40.0314.46.7<0.001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)FU/LVbolus+Irinotecan(IFL)p-valueSaltz,NEJM9/2000#45731.554.2<0.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorPFS2.7月，OS2.2月PFS2.3月，OS3.3月PFS2.1月，OSns第50頁,共56頁，2024年2月25日，星期天奧沙利鉑一線治療CRC的III期臨床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorPFS2.6PFS2.8PFS2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異第51頁,共56頁，2024年2月25日，星期天FOLFOX與IFL的對(duì)照GoldbergRM,etal.JClinOncol.2004;22:23.

1519.5(P=.