妊娠期凝血功能特點

妊娠期凝血功能特點正常女性在妊娠及分娩期體內(nèi)凝血、抗凝和纖溶功能均發(fā)生明顯改變，血液中凝血酶、凝血因子和纖維蛋白原含量增加，抗凝及纖溶功能減弱，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，這一生理變化為產(chǎn)后快速有效止血提供了物質基礎。孕期進行凝血功能監(jiān)測，可早期發(fā)現(xiàn)凝血功能異常變化，對預防和搶救產(chǎn)科并發(fā)癥有一定意義。

一、妊娠期凝血功能特點

正常妊娠孕婦隨孕周增加，其心排出量增加而外周阻力降低。一般認為在妊娠8～10周心排出量開始增加，至孕32～34周達高峰，較非孕期增加30％～45％，維持此水平至分娩。外周血管阻力降低使動脈壓下降，以舒張壓下降明顯，脈壓差增寬。自妊娠6～10周起，孕婦血容量隨孕周增長而增加，到孕末期增加約40％，但血漿量的增加遠遠超過紅細胞數(shù)，血漿增加40％～50％，紅細胞增加10％～15％。故在正常妊娠時血液呈稀釋狀態(tài)，表現(xiàn)為血黏度下降、血細胞比容降低和血沉加快[1]。

妊娠期血液中的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等均增加，至妊娠中晚期可達正常人1.5～2.0倍，凝血因子Ⅺ、活性降低。纖維蛋白肽A、纖維蛋白肽B、凝血血球蛋白原、血小板因子Ⅳ及纖維蛋白原明顯增加，而抗凝血酶Ⅲ和蛋白C、蛋白S下降。妊娠期婦女凝血酶原時間和活化部分凝血酶原時間縮短，血漿纖維蛋白原含量增加明顯，到妊娠晚期可增至4～6g/L，比非孕期增加約50%。此外，纖維蛋白溶解酶原增加,優(yōu)球蛋白溶解時間延長，凝血-抗凝血的改變使機體處于高凝狀態(tài)，而這種變化有利于分娩期胎盤剝離后的有效止血。此外，妊娠期其他的高凝因素還包括血液中總膽固醇、磷脂、三酰甘油的增加，胎盤分泌的雄激素及孕酮等降低某些血液凝固抑制因子的作用，胎盤、子宮蛻膜和胚胎內(nèi)存在的凝血活酶物質等，這些都可促使血液呈高凝狀態(tài)，這種變化隨著孕周的增加而加劇。適度高凝是一種生理性保護措施，有利于維持纖維蛋白沉積于動脈、子宮壁和胎盤絨毛間，有助于維持胎盤的完整性以及剝離而形成血栓，有利于分娩過程中和產(chǎn)后迅速止血，是預防產(chǎn)后出血的一個重要機制。在凝血同時，繼發(fā)纖溶活動也開始，以清除子宮螺旋動脈和靜脈竇內(nèi)的血栓，加速子宮內(nèi)膜的再生和修復[2]。

但是，血液高凝狀態(tài)也可以引起許多產(chǎn)科并發(fā)癥。近年研究發(fā)現(xiàn)許多妊娠期婦女具有血栓形成傾向，這種由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳性缺陷或獲得性危險因素而使孕婦發(fā)生血栓栓塞的疾病狀態(tài)被稱為易栓癥(thrombophilia)，也稱為血栓前狀態(tài)。這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病,但可能因凝血-抗凝機制或纖溶活性失衡，子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成，導致胎盤灌注不良甚至梗死，而發(fā)生不良妊娠結局，例如子癇前期、胎盤早剝、胎盤梗死、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedinravascularcoagulation，DIC）、胎兒生長受限、復發(fā)性流產(chǎn)、死胎和早產(chǎn)等，嚴重者可導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的死亡。

二、妊娠期常用凝血功能指標

（一）血小板

參與機體的凝血機制，特別是當機體處于高凝狀態(tài)及發(fā)生血栓性疾病時，血小板對血栓的形成和病情加重起重要作用。這不僅表現(xiàn)為血小板數(shù)量的變化，而且與血小板大小密切相關。新生血小板體積較大，酶活性高，功能活躍。由于血液稀釋妊娠期血小板的降低以晚期最為明顯，但一般不會低于正常，亦可始終正常，而血小板黏附性一般是增高的。

血小板是子癇前期凝血機能的重要檢查指標，應作為凝血機能的首選監(jiān)測指標。部分重度子癇前期病例僅出現(xiàn)輕度血小板計數(shù)減少。HELLP綜合征、產(chǎn)后出血以及發(fā)生DIC時，血小板將顯著低于正常水平。對于出現(xiàn)血小板下降趨勢或出現(xiàn)比基礎水平降低超過50%的患者，應當注意動態(tài)觀察。對于有血小板異常增高的孕婦也應防止子癇前期的發(fā)生，并應篩查患者是否合并免疫系統(tǒng)疾病。

當患者存在DIC誘因時，如處理產(chǎn)后大出血或對已發(fā)生胎死宮內(nèi)的胎盤早剝嘗試陰道分娩時，除監(jiān)測血紅蛋白含量外，還應動態(tài)監(jiān)測血小板的變化。當血小板＜100×109/L或進行性下降，嚴重者降至＜50×109/L以下，應警惕DIC的發(fā)生。獲得性易栓癥與抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物相關，而二者常合并存在。在抗心磷脂抗體陽性的孕婦中，由于滋養(yǎng)層細胞未能充分侵入子宮螺旋動脈，致使胎盤循環(huán)異常，胎盤小于相同孕周平均值，胎盤活檢也證實子宮螺旋動脈粥樣硬化顯著，卻不一定有胎盤梗塞。未經(jīng)治療的狼瘡抗凝物抗體陽性的孕婦其自發(fā)性流產(chǎn)和死胎的發(fā)生率可高達95%；狼瘡抗凝物抗體與產(chǎn)科其他的并發(fā)癥也有關，如胎兒生長遲緩、早發(fā)型子癇前期和妊娠期舞蹈病。胎兒丟失的發(fā)生率尤與IgG抗體的滴定度有關。

（二）血小板α顆粒膜蛋白-140

血小板α顆粒膜蛋白-140（alpha-granularmembraneprotein-140,GMP-140）為跨膜糖蛋白，位于血小板內(nèi)α顆粒膜上，主要參與介導白細胞、內(nèi)皮細胞以及血小板之間的黏附活動。只有當血小板活化釋放顆粒內(nèi)容物時，GMP-140才整合并表達在活化血小板表面，同時部分進入血漿，成為血小板活化的特異標志物。資料顯示[3]，子癇前期患者血漿GMP-140的含量明顯升高且隨病情的進展而顯著升高；提示存在血小板過度激活、凝血活動過強可能是導致臨床癥狀的原因之一。Laskowska等[4]在比較正常孕婦與子癇前期患者之間的血液學改變，發(fā)現(xiàn)GMP-140明顯升高，主要影響在妊娠期高血壓疾病的嚴重階段活化后的血小板。Yoneyama等[5]發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期、重度子癇前期患者血漿中GMP-140水平升高，血小板活性增強。因此，檢測GMP-140將有助于早期診斷易栓癥。

（三）凝血系統(tǒng)功能指標

1.凝血酶原時間(prothrombintime,PT)：PT是指凝血酶原轉化為凝血酶，導致血漿凝固所需的時間，反映外源性凝血途徑凝血功能。PT主要由肝臟合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平?jīng)Q定，外源性凝血途徑關鍵的凝血因子是因子Ⅶ，它與組織因子（tissuefactor,TF）形成FⅦa-TF復合物，而使外源性凝血過程啟動。正常孕婦的PT比非孕期女性縮短，當因子Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ或I減少時，PT可延長。PT對單一凝血因子缺乏不敏感，當凝血酶原濃度降至正常水平20％以下且因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ降至正常水平35％以下時PT才顯著延長，當多因子濃度中度下降但并未導致異常出血的程度時，PT卻明顯延長。孕期凝血酶原時間縮短見于血栓栓塞性疾病及高凝狀態(tài)等。PT較正常對照延長3s，應考慮診斷DIC。

2.凝血酶時間：凝血酶時間是纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白的時間,可反映血液中纖維蛋白原的質和量。正常妊娠婦女與非孕婦女相比,凝血酶時間縮短。整個妊娠期凝血酶時間無顯著性變化。凝血酶時間也是纖維蛋白降解產(chǎn)物及纖維蛋白溶解系統(tǒng)改變的敏感參數(shù)，盡管妊娠期凝血酶時間縮短，但是各孕期之間改變不顯著，這也從側面說明正常妊娠的纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活增強，以平衡增強凝血功能。汪麗等[6]將正常孕婦與非孕婦對照研究，晚期孕婦組凝血酶時間檢測結果較對照組、早中孕組明顯縮短，說明在妊娠晚期凝血酶時間指標較PT、活化部分凝血活酶時間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)更靈敏。

3.APTT：活化部分凝血活酶時間主要是用于檢測內(nèi)源性凝血途徑凝血功能的改變。生理情況下，內(nèi)源性凝血途徑主要參與的凝血因子有Ⅺ、Ⅻ、Ⅷ和Ⅵ，其中凝血因子Ⅻ是該途徑中的重要因子。Ⅺ與Ⅻ、激肽釋放酶原和高分子量激態(tài)原共同參與凝血的接觸相，經(jīng)過接觸相的激活，Ⅺ與Ⅻ相繼激活，從而啟動內(nèi)源性凝血途徑。文獻報道顯示，正常妊娠活化部分凝血活酶時間與非妊娠婦女相比在整個孕期縮短，妊娠中、晚期較早期顯著縮短。雖然正常妊娠狀態(tài)下，凝血因子Ⅻ、Ⅷ、Ⅹ和Ⅺ在整個孕期隨著孕周的遞增有相應的增加，但是因為凝血因子Ⅺ，在妊娠中晚期可能無改變，所以整個內(nèi)源性凝血功能在妊娠期中、晚期改變不明顯。

4．纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)：為一種糖蛋白，在凝血酶水解下形成肽A和肽B，最后形成不溶性的纖維蛋白以止血。Fg在血小板的聚集過程中起著重要作用，血小板被激活時，其膜上形成纖維蛋白原受體GPIb/Ⅲa，通過Fg的連接作用形成血小板聚集體，最終形成血栓。另外，F(xiàn)g作為一種急性反應蛋白，其血漿濃度上升表明血管有炎性反應，可影響血液流變學，是血漿黏滯度的主要決定因素，直接參與凝血并使血小板聚集性增強。發(fā)生子癇前期時，F(xiàn)g水平有明顯升高，當機體的凝血功能失代償時，F(xiàn)g水平最終會下降。大量的回顧性研究表明進入產(chǎn)房時的Fg水平是預測發(fā)生產(chǎn)后出血最有意義的指標。

（四）抗凝血系統(tǒng)功能

1．抗凝血酶-Ⅲ（antithrombase-Ⅲ,AT-Ⅲ）：由肝細胞和血管內(nèi)皮細胞合成的依賴肝素的絲氨酸蛋白酶抑制物,是機體凝血作用的一個主要的生理抑制劑,占血漿中全部抗凝血酶活性的70%～80%。主要抑制凝血酶的活性,通過與肝素作用發(fā)揮其強大的抗凝和抗血栓形成作用。妊娠時由于活性高的凝血因子與AT-Ⅲ結合形成復合物，AT-Ⅲ被消耗而降低，導致高凝狀態(tài)。子癇前期患者于妊娠20~24周起，AT-Ⅲ水平較正常孕婦明顯降低。Larciprete等發(fā)現(xiàn)[10]：AT-Ⅲ在妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者與子癇前期患者中顯著降低,且其降低幅度與子癇前期嚴重程度成正比,重度子癇前期患者,如AT-Ⅲα下降至70%以下,則有發(fā)生血栓的危險。Emanda等[11]發(fā)現(xiàn)，妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者胎盤組織中見梗死、水腫及絨毛間微血栓形成，導致重度子癇前期、產(chǎn)后出血、胎兒生長受限和死胎等并發(fā)癥。

AT-Ⅲ是人體重要的抗凝物質，主要作用是滅活凝血因子及纖溶酶，抑制血小板聚集。在存在胎盤功能障礙而臨床癥狀表現(xiàn)不明顯之前，AT-Ⅲ就有降低的趨勢。重度子癇前期患者若出現(xiàn)AT-Ⅲ明顯比正常晚期妊娠降低時，應進行血栓栓塞性疾病的檢查，如易栓癥、靜脈血栓形成等。有學者提出當AT-Ⅲ活性低于50%時有利于血栓形成，可以作為診斷血栓性疾病的依據(jù)[12]。同時對于AT-Ⅲ呈降低趨勢患者，要關注其胎盤功能、胎兒生長情況和警惕子癇前期的發(fā)生。

2．蛋白C抗凝系統(tǒng)：蛋白C抗凝系統(tǒng)主要由蛋白C、蛋白S、蛋白C抑制物和血栓調節(jié)蛋白組成，在血液凝固和纖溶過程中起重要作用。蛋白C的抗凝活性占全血的20%~30%。蛋白S是在肝臟中合成的依賴于維生素K的非酶性血漿糖蛋白，是活化蛋白C的重要輔因子。血栓調節(jié)蛋白存在內(nèi)皮細胞表面，與凝血酶形成凝血酶-血栓調節(jié)蛋白復合物，此物能抑制凝血酶的凝血活性，使凝血酶激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和血小板、內(nèi)皮細胞的能力消失，聚集纖維蛋白原的能力消失，使蛋白C激活為活化蛋白C，活化蛋白C在蛋白S的輔助下使內(nèi)皮細胞釋放纖溶酶原活化劑，并滅活內(nèi)皮細胞和血小板釋放的纖溶酶原激活劑抑制物（plasminogenactivatorinhibitor,PAI），從而激活纖溶系統(tǒng)，引起Fg的降解，具有了抗凝血和促纖溶的作用。蛋白S缺乏會導致活化蛋白C抗凝活性的降低，妊娠期間，抗凝血成分蛋白C、蛋白S活性降低，可出現(xiàn)活化蛋白C抵抗（activatedproteinCresistance,APCR），這是一種抗凝缺陷現(xiàn)象。由于活化蛋白C不能迅速水解滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ及降低血小板與凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ的結合，使凝血反應速度加快，凝血酶原生成增多，促進纖維蛋白溶解，繼而出現(xiàn)高凝。

1995年首次對APCR進行描述[13]，這是最常見的家族遺傳性血栓形成因素，是靜脈血栓形成常見的原因。在重度子癇前期APCR陽性者，易發(fā)展為血栓前狀態(tài)，而導致DIC，多臟器功能障礙、胎兒生長受限和死胎。

遺傳性易栓癥之一即APCR與凝血因子Ⅴ基因Leiden突變。凝血因子Ⅴ基因Leiden突變在白種人中發(fā)生率為5%～22%，在亞洲人群中罕有發(fā)生[14]。在靜脈血栓患者中的發(fā)生率為20%～40%，而在妊娠期血栓病患者中的發(fā)生率為60%[15]。凝血因子Ⅴ基因Leiden突變在不良結局妊娠中的發(fā)生率增加。Kupferminc等[16]對110例曾有重度子癇前期、胎盤早剝、胎兒生長遲緩和不明原因死胎的猶太婦女進行了凝血因子Ⅴ基因Leiden突變檢測，22例(20%)有Arg506-Gln的突變，而在至少有過一次正常妊娠的110例猶太婦女中僅有7例(6%)。Ogunyemi等[17]在一項不限定種族的研究中發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥組的凝血因子Ⅴ基因Leiden突變發(fā)生率為10%(7/75)，正常組2%(1/66)。徐勇等[18]報道在中國婦女中，復發(fā)性流產(chǎn)與APCR和3種凝血因子Ⅴ的基因多態(tài)性沒有關聯(lián)。在中國人靜脈血栓患者和健康獻血者研究中沒有發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅴ基因Leiden突變。

蛋白C和蛋白S缺乏均為常染色體顯性遺傳，屬遺傳性易栓癥，有相應的血栓形成傾向但不常見。

（五）纖溶系統(tǒng)功能指標

1.D-二聚體：D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，僅見于血栓形成引起激發(fā)性纖溶過程，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物。血漿D-二聚體可反映體內(nèi)纖溶活性。對正常妊娠與伴有早產(chǎn)、子癇前期和胎盤早剝等并發(fā)癥的孕婦進行D-二聚體的檢測，結果表明有并發(fā)癥組明顯高于正常妊娠組。子癇前期患者存在胎盤缺血、絨毛壞死、血管內(nèi)皮細胞嚴重受損現(xiàn)象，釋放大量組織凝血活酶入血，導致血管內(nèi)凝血、微血栓形成。與此同時，繼發(fā)性纖溶活動也開始，以清除子宮螺旋動脈和靜脈竇內(nèi)血栓，加速子宮內(nèi)膜的再生和修復。使血中D-二聚體含量升高，并隨病情的發(fā)展而明顯升高。因此D-二聚體升高可提示血栓前狀態(tài),是繼發(fā)性纖溶亢進非常敏感的指標。

重度子癇前期患者呈慢性DIC，繼發(fā)性纖溶活動也隨之增強，D-二聚體的含量升高。出現(xiàn)D-二聚體明顯升高時，也應進行血栓栓塞性疾病的檢查。血漿D-二聚體對于診斷血栓性疾病的敏感度為98%，但特異度為30%[19]。發(fā)生急性DIC時，D-二聚體含量明顯升高至＞0.5mg/L，為診斷DIC的特異性指標之一。動態(tài)監(jiān)測D-二聚體也是抗凝治療療效評估的重要指標[20]。D-二聚體在妊娠高血壓疾病、前置胎盤、DIC等疾病的診療及病情發(fā)展預測中均具有重要的價值。

2.組織型纖溶酶原激活劑(tissue-typeplasminogenactivator，t-PA)及PAI：由組織和內(nèi)皮細胞合成，可使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，進而裂解纖維蛋白(原)，并水解多種活化的凝血因子，導致血液纖溶活性增強。正常孕婦的t-PA、PA