第二章-毒理學(xué)基本概念

第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒效應(yīng)一、毒物外源化學(xué)物（xenobiotics）：在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物：機體內(nèi)已經(jīng)存在的和代謝過程中形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒物（toxicsubstance,toxicant，poison）在一定條件下以較小的劑量進入機體，能干擾正常的生理功能或生化過程，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質(zhì)稱為毒物。Allsubstancesarepoisons;Thereisnonethatisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.——Paracelsus(1493-1541)毒物與非毒物之間沒有絕對的界限任何化學(xué)物質(zhì)都有引起機體損傷的潛力例如，藥物在其治療劑量范圍內(nèi)發(fā)揮療效，而超出該范圍達到中毒劑量時，則成為毒物。另一方面，人體內(nèi)經(jīng)常有痕量的鉛、汞等重金屬存在，但是這并不意味著發(fā)生了重金屬中毒。由此可見，毒物與非毒物之間并沒有絕對的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。外源性化學(xué)物的生物學(xué)作用外源性化學(xué)物“無毒”或“有益”劑量中毒劑量致死劑量酒精（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳（血漿蛋白結(jié)合％）<10%20~30%>60%司可巴比妥(鎮(zhèn)靜藥)（血液濃度）0.1mg/dL0.7mg/dL>1mg/dL阿司匹林0.65gm（2片）9.75gm（30片）34gm（105片）異丁苯丙酸(布洛芬)（抗炎、鎮(zhèn)痛藥）400mg（2片）1,400mg（7片）12,000mg(60片)PrinciplesofClinicalToxicology(T.GosselandJ.Bricker)按外源化學(xué)物的用途和分布范圍，可將毒物分為：1．工業(yè)毒物生產(chǎn)原料、輔劑、中間體、副產(chǎn)品、雜質(zhì)、成品等2．食品添加劑糖精、香精、食用色素、防腐劑等3．日用化學(xué)品化妝品、清潔與洗滌用品、防蟲殺蟲用品等4．農(nóng)用化學(xué)物化肥、殺蟲劑、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、保鮮劑等5．醫(yī)用毒物各種劑型的藥物、消殺劑、造影劑等6．環(huán)境污染物存在于廢氣、廢水、廢渣中的各種化學(xué)物質(zhì)7．生物性毒物動物毒素、植物毒素、細菌毒素、霉菌毒素等8．軍事毒物芥子氣等戰(zhàn)爭毒劑9．放射性核素具有放射能力的元素二、毒性與毒效應(yīng)毒性（toxicity）指化學(xué)物能夠引起機體損害作用的固有的能力。

選擇性毒性（selectivetoxicity）指一種化學(xué)物只對某種生物、某個靶器官組織或者某些高危人群產(chǎn)生毒性作用，而對其它種類生物、其它器官組織或者其他人群無害。反應(yīng)停對人類有明顯的致畸作用，但對猴、大鼠和小鼠則無此作用。腦是甲基汞的靶器官，腎是鎘的靶器官。先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，易發(fā)生溶血性貧血。維生素A長期攝入不足，機體易發(fā)生肺癌。肝炎伴肝硬化患者并發(fā)肝癌的危險性高?；瘜W(xué)物出現(xiàn)選擇毒性的原因1、物種和細胞學(xué)差異如細菌有細胞壁，而人體細胞沒有細胞壁，利用這些差異研制出來的各種抗菌藥物，可以殺死致病菌而對人體細胞無害。2、不同生物或組織器官生物轉(zhuǎn)化過程的差異如細菌不能直接吸收葉酸，而是利用對氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶來合成葉酸。而磺胺類藥物在分子結(jié)構(gòu)上類似于對氨基苯甲酸，可以競爭性拮抗對氨基苯甲酸參與葉酸的合成，故對細菌有選擇毒性。哺乳動物能從食物中直接吸收葉酸，故磺胺藥對人體細胞無害。3、不同組織器官對化學(xué)物親和力的差異如CO與血紅蛋白的二價鐵具有高度親和力，濃集于紅細胞中阻斷氧的攝取和釋放，發(fā)揮其毒性。除草劑百草枯主要蓄積在肺內(nèi)，導(dǎo)致肺組織損傷并纖維化，喪失通氣功能。4、不同組織器官對化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異如腦組織的再生能力很差，一旦發(fā)生實質(zhì)性的損害就很難恢復(fù)。肝臟的再生能力很強，損傷后如果脫離接觸，就可望得到修復(fù)，恢復(fù)正常功能。毒效應(yīng)（toxiceffect）指化學(xué)物對機體健康引起的有害作用。毒性和毒效應(yīng)的區(qū)別毒性是化學(xué)物本身所固有的、不變的生物學(xué)性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性是無法改變的。毒效應(yīng)是化學(xué)物毒性在某些條件下?lián)p害機體健康的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。中毒（poisoning）中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。外源化學(xué)物進入機體，部分原型或代謝產(chǎn)物對靶器官發(fā)揮損害作用，同時機體自身還有一系列的抗損害作用。當(dāng)外源化學(xué)物損害作用的強度超過機體的抗損害作用時，機體就可能出現(xiàn)一系列的中毒癥狀和體征，甚至導(dǎo)致死亡。三、損害作用與非損害作用

外源化學(xué)物在機體內(nèi)可以引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，包括損害作用與非損害作用。其中損害作用是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，也是毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容。需要注意的是，正如在健康和疾病之間沒有一個決然的分界，還存在亞健康狀態(tài)和亞疾病狀態(tài)一樣，有時也難以判斷化學(xué)物引起的到底是損害作用還是非損害作用。損害作用（adverseeffect）指影響機體行為的生物學(xué)改變、病理損傷、功能紊亂，或者降低對外界環(huán)境的反應(yīng)能力。特點：所致的機體生物學(xué)改變是持久和不可逆的；造成機體功能的各項指標(biāo)改變；對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力下降；對其它環(huán)境有害因素的易感性增高；使機體正常形態(tài)和生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。下列代謝和生化方面的改變也被認為是損害作用隨著化學(xué)物的劑量增加，機體對它的代謝速率反而降低，或消除速率減慢；代謝過程中的某些關(guān)鍵酶受到抑制；酶系統(tǒng)中兩種酶的相對活性比值發(fā)生改變；某些酶受到抑制后，致使相關(guān)的天然底物濃度增高，造成機體的功能紊亂；在負荷試驗中，對專一性底物的代謝和消除能力降低。非損害作用（non-adverseeffect）指機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機體對其它外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。特點：所致機體生物學(xué)變化是暫時的、可逆的、可代償?shù)?；不影響機體的功能容量，如進食量和體力勞動負荷能力等涉及到解剖、生理、生化和行為方面的指標(biāo)；不降低對額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力；不引起機體對其它環(huán)境有害因素的易感性增高；不造成機體形態(tài)和生長發(fā)育過程的改變，不縮短壽命。在毒理學(xué)研究中，常使用正常值來區(qū)分損害作用與非損害作用。通常正常值的確定方法為，選擇一群按目前標(biāo)準認為是“健康”或“正?！钡膫€體，進行某項指標(biāo)的測定，作為正常值的范圍。另外，還要設(shè)立未經(jīng)受試物處理的對照組，與試驗組進行相同指標(biāo)的測定。對照組的測定值應(yīng)在正常值范圍內(nèi)，并與試驗組的結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。正常值和對照組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05），且數(shù)值不在正常值范圍內(nèi)。與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05），但數(shù)值仍在正常值范圍內(nèi)，可是在停止接觸受試物后，這種差異在一段時間內(nèi)仍繼續(xù)存在。與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05），數(shù)值雖仍在正常值范圍內(nèi)，但是在機體處于功能或生化應(yīng)激狀態(tài)下時，這種差異更為明顯。如有下列情況之一者，即為損害作用：對于某些尚未建立正常值的指標(biāo)，常把試驗組與對照組的測定值進行比較，如具有統(tǒng)計學(xué)意義則認為出現(xiàn)了損害作用。在某些歐美國家，有時還使用歷史對照，即以本次實驗的測定值與以往所做的相同實驗的測定值進行比較，并根據(jù)數(shù)據(jù)的差異大小判斷結(jié)果的可靠性。總之，損害作用與非損害作用都屬于生物學(xué)作用，后者經(jīng)過量變達到某一數(shù)值后發(fā)生質(zhì)變而轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢摺ｋS著生命科學(xué)檢測技術(shù)和手段的不斷進展，有關(guān)化學(xué)物毒作用機制的深入研究和闡明，損害作用的指標(biāo)和概念將不斷得以更新。四、毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜（Spectrumoftoxiceffects）指機體接觸外源化學(xué)物后，取決于化學(xué)物的性質(zhì)和作用強度，引起多種變化，隨著劑量的增加可表現(xiàn)為：機體對外源化學(xué)物的負荷（化學(xué)物和或其代謝物在體內(nèi)的量及分布）增加；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床中毒；甚至死亡；毒效應(yīng)譜還包括致突變、致癌和致畸胎作用。死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理生化改變外源性化合物在體內(nèi)負荷增加對健康有影響

損害作用對健康有潛在影響

非損害作用條件可逆五、毒性作用及其分類毒性作用（toxiceffect）指化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并與組織大分子互相作用，對機體產(chǎn)生不良或有害的生物學(xué)改變，毒性作用也就是毒效應(yīng)，又可稱為不良效應(yīng)或有害效應(yīng)。毒性作用的具體表現(xiàn)包括：各種功能障礙；應(yīng)激能力下降；維持機體穩(wěn)態(tài)能力降低；對于環(huán)境中其它有害因素敏感性增高等。反映毒性作用的兩類指標(biāo)：特異指標(biāo)如有機磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿堆積于神經(jīng)突觸處，引起瞳孔縮小、肌肉顫動、肺水腫等中毒表現(xiàn)。如苯胺可致紅細胞內(nèi)高鐵血紅蛋白形成，各組織器官缺氧，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其它臟器的一系列損害。這類指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機制的闡明。但對于某些化學(xué)物，尤其是新合成的化學(xué)物而言，這樣的指標(biāo)在完成系統(tǒng)的毒理學(xué)研究之前常難以確定，而且由于指標(biāo)的多種多樣，無法對不同化學(xué)物的毒性大小進行比較。

死亡指標(biāo)該指標(biāo)簡單、客觀、易于觀察；可作為衡量不同化學(xué)物毒性大小的標(biāo)準；急性毒性評價中，死亡是經(jīng)常使用的主要指標(biāo)；比較粗糙，不能反映毒性作用的本質(zhì)。不同階段試驗可觀察化學(xué)物的不同毒性終點（toxicendpoint）

急性毒性試驗：以受試物引起的機體死亡為毒性終點指標(biāo)；亞慢性和慢性毒性試驗：以受試物造成的生理、生化和代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點指標(biāo)；遺傳毒理學(xué)試驗：以受試物導(dǎo)致的基因突變、染色體畸變、腫瘤形成、胚胎畸形等為毒性終點指標(biāo)?；瘜W(xué)物的毒性作用分類速發(fā)與遲發(fā)作用immediateeffectanddelayedeffect局部與全身作用

localeffectandsystemiceffect）可逆與不可逆作用

reversibleeffectandirreversibleeffect超敏反應(yīng)

hypersensitivityreaction高敏感性與高耐受性

hypersensibilityandhyperresistibility特異質(zhì)反應(yīng)

idiosyncraticreaction1．速發(fā)性與遲發(fā)性作用

（immediateeffectanddelayedeffect）速發(fā)作用：指某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時間內(nèi)引起的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。一般來說，接觸化學(xué)物后迅速中毒，說明其吸收、分布快，作用直接；反之則說明吸收緩慢或需經(jīng)代謝活化。中毒后迅速恢復(fù)，說明化學(xué)物能很快被排出或被解毒，反之則說明排泄或解毒效率低，或已產(chǎn)生病理性損害難以恢復(fù)。遲發(fā)作用：指一次或多次暴露某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定的時間間隔才出現(xiàn)的毒作用，如三鄰甲苯磷酸酯為代表的有機磷類化合物引起的遲發(fā)性神經(jīng)毒性。2．局部與全身作用

（localeffectandsystemiceffect）局部作用：指某些外源化學(xué)物在機體暴露部位直接造成的損害作用，如酸堿對皮膚的腐蝕作用，吸入氫氰酸對呼吸道粘膜的刺激作用。全身作用：指外源化學(xué)物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，如CO引起的全身性缺氧，鉛引起的血液、消化、神經(jīng)、生殖等多系統(tǒng)病變。某些化學(xué)物兼有這兩種作用四乙基鉛在接觸部位對皮膚有損害作用，吸收后分布到全身，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及肝和腎等實質(zhì)性臟器產(chǎn)生毒性作用。某些嚴重的局部作用也可間接引起全身作用，如嚴重的酸堿灼傷后，可引起腎臟損害。3．可逆與不可逆作用

（reversibleeffectandirreversibleeffect）可逆作用：指停止暴露于外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒作用，常見于接觸化學(xué)物的劑量較低、接觸時間較短、損傷較輕時。不可逆作用：指停止暴露于外源化學(xué)物后，其毒作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步進展，如矽肺、肝硬化和惡性腫瘤?；瘜W(xué)物的毒性作用是否可逆，主要取決于受損組織的修復(fù)和再生能力。肝臟再生能力強，其多數(shù)損傷是可逆的。中樞神經(jīng)再生能力很差甚至缺乏再生能力，其損傷多為不可逆的。4．超敏反應(yīng)

（hypersensitivityreaction）超敏反應(yīng)：指機體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接觸相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答?；瘜W(xué)物所致的超敏反應(yīng)特點：在低劑量下即可發(fā)生；難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系；損害作用表現(xiàn)多種多樣，輕者僅有皮膚癥狀，重者可致休克、甚至死亡。5．高敏感性與高耐受性

（hypersensibilityandhyperresistibility）高敏感性：指某一群體在接觸較低劑量的特定化學(xué)物后，當(dāng)大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)了中毒癥狀。高敏感性與過敏性反應(yīng)不同，不屬于免疫反應(yīng)，不需要預(yù)先接觸相同或類似的化學(xué)物，其中毒表現(xiàn)與較高劑量時該群體中其它個體的表現(xiàn)相同。高耐受性：指接觸某一化學(xué)物的群體中有少數(shù)個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠高于其它個體所能耐受的劑量。6．特異質(zhì)反應(yīng)

（idiosyncraticreaction）特異質(zhì)反應(yīng)：指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常的反應(yīng)性（過強或過弱），主要由于基因多態(tài)性造成，與超敏反應(yīng)無關(guān)。例如某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。如果血清中先天性缺乏膽堿酯酶，不能將肌肉松弛劑琥珀酰膽堿及時分解，當(dāng)被給予一個標(biāo)準劑量琥珀酰膽堿時，則呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛甚至窒息。如果先天性缺乏NADH-高鐵血紅蛋白還原酶，則對亞硝酸鹽類或其它可致高鐵血紅蛋白血癥的化學(xué)物質(zhì)（如苯胺）十分敏感。

六、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker,biologicalmarker）指針對通過生物學(xué)屏障進入組織或體液的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)?？梢苑譃椋罕┞渡飳W(xué)標(biāo)志biomarkerofexposure效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志biomarkerofeffect易感生物學(xué)標(biāo)志biomarkerofsusceptibility從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系研究與應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)志的意義可準確判斷機體接觸化學(xué)物的實際水平；有利于早期發(fā)現(xiàn)特異性損害并進行防治；對于闡明毒作用機制、建立劑量-反應(yīng)關(guān)系、進行毒理學(xué)資料的物種間外推具有重要意義；是闡明毒物接觸與健康損害之間關(guān)系的有力手段。1.暴露生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）對各種組織、體液或排泄物中存在的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源化學(xué)物作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供關(guān)于化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。暴露生物學(xué)標(biāo)志又可分為：體內(nèi)劑量標(biāo)志：可以反映機體中特定外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量，可以準確判斷其機體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：可以反映外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與某些靶細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物的含量。如環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物，這些加合物的形成往往預(yù)示著毒效應(yīng)的起始，而加合物的數(shù)量則決定了毒效應(yīng)的強度。故生物效應(yīng)劑量標(biāo)志的使用有助于準確的建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）機體中可以測出的生理、生化和行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)等方面的改變，可以反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康損害效應(yīng)的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志包括：早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)與組織細胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。如DNA損傷、癌基因活化和抑癌基因失活、代謝活化酶的誘導(dǎo)和代謝解毒酶的抑制、特殊蛋白質(zhì)形成及抗氧化能力降低等。結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力增高表示有肝臟損傷，

-氨基-

-酮戊酸脫水酶(ALAD)受抑制表示血紅素合成障礙。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)，常用于疾病的篩選與診斷。如成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān)，心肌梗死患者表現(xiàn)為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性增高。3.易感生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）反映機體對外源化學(xué)物毒作用敏感程度的指標(biāo)，主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進行有針對性的預(yù)防。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中遺傳因素起到了十分重要的作用。現(xiàn)有研究表明，機體內(nèi)代謝酶的多態(tài)性直接影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和與生物大分子相互作用的活性，這與某些疾病的高發(fā)有關(guān)。如具有谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M10/0基因型（不能產(chǎn)生活性酶蛋白的基因型）的個體，患肺癌的危險性遠高于正常人。如患有著色性干皮癥的病人，由于有多種DNA修復(fù)酶的遺傳缺陷，對于紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的DNA損傷格外敏感，其細胞易于發(fā)生突變甚至癌變。第二節(jié)劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征劑量（dose）

決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素。其概念較為廣泛，可包括以下幾種：給予劑量（administereddose）：又稱潛在劑量（potentialdose），指機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量。應(yīng)用劑量（applieddose）：指直接與機體的生物屏障接觸可供吸收的量。吸收劑量（absorbeddose）：又稱內(nèi)劑量（internaldose），指已被吸收進入體內(nèi)的量。送達劑量（delivereddose）：指吸收劑量中可到達所關(guān)注的器官組織的部分生物有效劑量（biologicallyeffectivedose）：又稱靶劑量（targetdose），指送達劑量中到達毒作用部位的部分?；瘜W(xué)物對機體損害作用的性質(zhì)和強度，直接取決于其在靶器官中的劑量，但很難準確測量出靶劑量。一般而言，實際接觸的劑量越大，靶器官內(nèi)的劑量也越大，故常以暴露劑量來衡量。表示劑量的單位：單位體重接觸的外源化學(xué)物的量，mg/kg體重；單位體表面積接觸的外源化學(xué)物的量，mg/m2;環(huán)境中的濃度，mg/m3或mg/L。暴露特征暴露特征是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的另一個重要因素，它包括：暴露途徑暴露期限暴露頻率1.暴露途徑

機體最常見的接觸外源化學(xué)物的途徑為:經(jīng)口（胃腸道）吸入（呼吸道）經(jīng)皮膚吸收各種注射途徑

給予機體的劑量不能代表實際進入機體的量，它受到許多因素的影響，如吸入化學(xué)物的理化性質(zhì)、濃度、分散度、接觸時間的長短、接觸者本身的機體狀況等。從而使接觸的真正劑量不易精確掌握。一般我們以環(huán)境中外源化學(xué)物的濃度（C）和機體在此種情況下吸入的時間（t）的乘積（Ct）來表示。此外還需考慮通氣量，通氣量與個體的體力活動強度有關(guān)，活動強度越大，通氣量越大。在勞動現(xiàn)場調(diào)查時，一般取8小時通氣量為10m3，吸收系數(shù)為1.0（即假定化學(xué)物經(jīng)呼吸道的吸收率為100％）。經(jīng)呼吸道吸入化學(xué)物的劑量問題有一定的特殊性空氣中存在的化學(xué)物的物理形態(tài)較為復(fù)雜，主要包括以下五種物理形態(tài)：氣體（gas）：指在環(huán)境常溫常壓下呈氣體狀態(tài)的物質(zhì)。如常溫常壓下的氯氣、一氧化碳、二氧化硫等。蒸氣（vapour）：為液體蒸發(fā)或固體物質(zhì)升華而形成的物質(zhì)。如苯、汞蒸發(fā)，熔磷時產(chǎn)生的磷蒸氣等。霧（mist，fog）：指懸浮于空氣中的液體微粒（液滴），多由蒸氣冷凝或液體噴灑形成。如電鍍鉻時形成的鉻酸霧，噴漆作業(yè)中的含苯漆霧，液體農(nóng)藥噴灑時形成的霧滴等。煙（fume，smoke）：為懸浮于空氣中的煙狀微粒，其直徑小于0.1

m，多為某些金屬熔化時產(chǎn)生蒸氣在空氣中氧化凝聚而成。如熔化鋅時放出的鋅蒸氣經(jīng)氧化而成的氧化鋅煙塵，熔化鎘時放出的鎘蒸氣經(jīng)氧化而成的氧化鎘煙塵等。粉塵（dust）：為飄浮于空氣中的固體粒子，其直徑大于0.1

m，大多在機械粉碎、輾磨固體物質(zhì)時形成，也可在混合、篩分、運輸粉狀物體時產(chǎn)生。如制造鉛丹顏料時的鉛塵，輾磨錳礦石時產(chǎn)生的錳塵等。氣體、蒸氣可統(tǒng)稱為氣態(tài)化學(xué)物。霧、煙、粉塵可統(tǒng)稱為氣溶膠（aerosol）。氣溶膠是指固體粒子或液滴分散在氣體中所構(gòu)成的懸浮系統(tǒng)。多數(shù)情況下，化學(xué)物需要進入血液并隨血流到達作用部位后才能發(fā)揮其毒性。暴露途徑不同直接影響它們的入血量。同一種化學(xué)物經(jīng)由不同途徑（經(jīng)消化道、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮膚、經(jīng)注射等）與機體接觸時，其吸收系數(shù)（即入血量/接觸量）是不同的。如經(jīng)靜脈注射染毒時，化學(xué)物直接入血，吸收系數(shù)為1，即完全被吸收，通常表現(xiàn)出的毒性也最高。其它途徑染毒，一般吸收系數(shù)都小于1，表現(xiàn)出的毒性也相對較低。在接觸環(huán)境污染物時，則根據(jù)空氣、水、食品等介質(zhì)中存在的濃度（分別為mg/m3，mg/L，mg/kg）乘以進入體內(nèi)的介質(zhì)總量來計算劑量。經(jīng)口染毒時，因化學(xué)物在胃腸道吸收后經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)到達肝臟被代謝（稱為首過效應(yīng)，firstpasseffect），其代謝產(chǎn)物的毒性直接影響化學(xué)物對機體的損害能力。2.暴露期限從動力學(xué)的角度出發(fā)，化學(xué)物在機體內(nèi)的數(shù)量始終隨時間而變化，即劑量為時間的函數(shù)。在毒理學(xué)研究中，一般將動物實驗按染毒期限分成四個范疇：急性毒性試驗：24小時內(nèi)一次或多次染毒；亞急性毒性試驗：15-30天的重復(fù)染毒；亞慢性毒性試驗：1-6個月的重復(fù)染毒；慢性毒性試驗：6個月以上的重復(fù)染毒。3.暴露頻率有些情況下，一種外源化學(xué)物一次染毒可以引起嚴重的毒作用，但分次染毒即使總量相同可能不會引起毒作用。因此，重復(fù)染毒引起毒作用的關(guān)鍵因素是暴露頻率，而不是暴露期限。二、效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）效應(yīng)是量反應(yīng)（gradualresponse），表示暴露于一定劑量外源化學(xué)物后，引起的一個生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計量單位來表示，如有機磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，其程度可用酶活性單位的測定值表示。

反應(yīng)（response）反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse），指暴露于某外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果屬于計數(shù)資料，不能以具體的數(shù)值表示，只能以“有或無”、“陰性或陽性”、“正?；虍惓！?、“死亡或存活”等來表示。量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)之間的相互轉(zhuǎn)換在一定的條件下，量反應(yīng)可以轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)。如尿中

-ALA的濃度大于或等于4mg時，診斷為輕度鉛中毒，低于此值則不能診斷，那么以該值為界，即可將量反應(yīng)轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)。三、劑量-效應(yīng)關(guān)系&

劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）劑量-效應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，對機體的毒效應(yīng)的程度增加。如空氣中的CO濃度增加，導(dǎo)致紅細胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高。劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）劑量-反應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。如急性吸入毒性實驗中，隨著苯的濃度增高，各試驗組的小鼠死亡率也相應(yīng)增加。劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線的形式劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的形式反應(yīng)率和概率單位之間的對應(yīng)關(guān)系反應(yīng)率（％）概率單位0.122.3315.9450.0584.1697.7799.98強度與效能強度（potency）：指相等效應(yīng)時劑量的差別。效能（efficacy）：指效應(yīng)的差別，以引起的最大效應(yīng)（Emax）代表效能的高低。強度A>B，C>D效能A=B，C<D四、毒物興奮效應(yīng)（Homesis）有一種劑量-反應(yīng)關(guān)系既非閾值模型，也非線性模型，其基本形式是U型，通常稱之為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系。依據(jù)檢測終點的不同，毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系可以是：反U型見于終點為生長情況，如重金屬在低劑量條件下對植物生長狀況的影響；存活情況，如γ射線在低劑量條件下對嚙齒類動物壽命的影響。J型見于終點為發(fā)病率的研究，如突變、癌癥和畸形。第三節(jié)毒性參數(shù)和安全限值一、致死劑量或濃度絕對致死劑量或濃度（absoluteletheldose

orconcentration，LD100orLC100

）指化學(xué)物引起一組受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。如降低劑量或濃度，即有存活者。但由于個體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個體，LD100或LC100常有很大的波動性。因此，一般不把LD100或LC100作為評價或比較化學(xué)物毒性大小的指標(biāo)。最小致死劑量或濃度（minimalletheldoseorconcentration，MLD，LD01or

MLC，LC01）指化學(xué)物引起一組受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的最低劑量或濃度。如低于此劑量或濃度，即不能引起死亡。最大非致死劑量或濃度（maximumnon-lethaldoseorconcentration，LD0or

LC0）指化學(xué)物不引起一組受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量或濃度。若高于該劑量或濃度，即可出現(xiàn)死亡。與LD100或LC100的情況相似，LD01或LC01，LD0或LC0也受個體差異的影響，存在很大的波動性。上述LD0或LC0，LD01或LC01，LD100或LC100，常作為急性毒性試驗中選擇劑量范圍的依據(jù)。半數(shù)致死劑量或濃度（medianletheldoseorconcentration，LD50or

LC50

）指化學(xué)物引起一組受試對象中半數(shù)成員出現(xiàn)死亡所需要的劑量或濃度，又稱致死中量。LD50或LC50是評價化學(xué)物急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學(xué)物進行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準?；瘜W(xué)物的急性毒性與LD50或LC50呈反比，即急性毒性越大，LD50或LC50的數(shù)值越小。半數(shù)耐受限量（mediantolerancelimit，TLm）TLm是環(huán)境毒理學(xué)中常用的指標(biāo)，表示一種化學(xué)物對某種水生生物的急性毒性，即指一群水生生物中半數(shù)個體在一定時間內(nèi)（48小時）可以耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度（mg/L），一般用TLm48表示，也就是在這一濃度下，經(jīng)48小時半數(shù)的魚可以耐受，半數(shù)的魚死亡。也有采用96小時者，記為TLm96。二、閾值閾劑量或濃度（thresholddoseorthresholdconcentration，TDorTC）指化學(xué)物引起一組受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量或濃度。低于此的劑量或濃度都不應(yīng)產(chǎn)生任何損害作用，故又可稱為最小有作用水平（minimaleffectlevel，MEL）。一般認為外源化學(xué)物的一般毒性和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的，而遺傳毒性致癌物和致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒有定論。觀察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）但實際上，能否觀察到外源化學(xué)物造成的損害作用在很大程度上受到檢測技術(shù)靈敏性和精確性的限制，另外受試對象的數(shù)量對此也有影響。因此，所謂的閾值確切的可用觀察到有害作用的最低水平來表示。指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種化學(xué)物引起機體出現(xiàn)某種有害作用的最低劑量或濃度。觀察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL）指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ諜C體比較，一種化學(xué)物引起機體出現(xiàn)某種作用（非有害作用）的最低劑量或濃度。三、最大無作用水平最大無作用水平（maximalno-effectlevel，ED0orEC0）指化學(xué)物在一定的條件下與機體接觸，用最先進的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量或濃度。未觀察到有害作用的水平（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）與閾值的情況類似，損害作用能否檢出主要與檢測方法及樣本大小有關(guān)。因此，使用未觀察到有害作用的水平顯得更為妥當(dāng)。指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。未觀察到作用的水平（no-observedeffectlevel，NOEL）指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ諜C體比較，一種外源化學(xué)物不引起機體任何作用（有害作用或非有害作用）的最高劑量或濃度。幾種化學(xué)物不同指標(biāo)的閾劑量化學(xué)品形態(tài)學(xué)改變臨床癥狀肌肉工作能力條件反射乙酸乙酯7.03.01.50.5對二氧乙圜7.55.0-0.5硝基丙烷5.8-0.20.1四硝基甲烷0.10.10.0030.003二乙烷3.02.02.00.25摘自《衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)》徐厚恩

四、安全限值對毒效應(yīng)有閾值的化學(xué)物安全限值（safetylimit）是指為保護人類健康，對生產(chǎn)和生活環(huán)境中與健康相關(guān)的各種因素所規(guī)定的暴露濃度和暴露時間的限制性量值。低于這個濃度和時間，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接或間接的有害作用，也就是說，此時對個體或群體健康的危險是可以忽略的。每日容許攝人量（acceptabledailyintake，ADI）指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入機體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝人該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量的健康危害，單位用mg/kg·bw表示。最高容許濃度（maximumallowableconcentration，MAC）

在勞動環(huán)境中，指車間內(nèi)工人工作地點的空氣中某種化學(xué)物質(zhì)不可超越的濃度。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn)勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。在生活環(huán)境中，指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中化學(xué)物質(zhì)濃度的限量標(biāo)準。接觸人群中最敏感的個體即刻暴露或終生接觸該水平的化學(xué)物質(zhì)，不會對其本人或后代產(chǎn)生有害影響。由于接觸的具體條件及人群的不同，即使是同一化學(xué)物質(zhì)，它在生產(chǎn)或生活環(huán)境中的MAC也不相同。閾限值（thresholdlimitvalue，TLV）

是美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。由于個體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化、甚至罹患職業(yè)病。參考劑量（referencedose，RfD）

是由美國環(huán)境保護局（EPA）首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險度評價。指環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。人群（包括敏感亞群）在終生接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險度可低至不能檢出的程度。在制定安全限值時，毒理學(xué)資料是重要的參考依據(jù)，其中最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NOAEL。化學(xué)物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的。這個縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)（SF）或不確定系數(shù)（UF）。在選擇SF或UF時要考