GLP1受體激動(dòng)劑及DPP抑制劑的研究進(jìn)展

GLP1受體激動(dòng)劑及DPP抑制劑的研究進(jìn)展一、本文概述隨著全球糖尿病患病率的不斷上升，針對(duì)糖尿病的治療藥物研發(fā)已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑作為兩類(lèi)重要的抗糖尿病藥物，在近年來(lái)的研究中取得了顯著進(jìn)展。本文將對(duì)這兩類(lèi)藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行全面的綜述，包括其作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)成果、市場(chǎng)應(yīng)用情況以及未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。GLP-1受體激動(dòng)劑是一類(lèi)模擬胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）功能的藥物，通過(guò)激活GLP-1受體，促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，從而改善血糖水平。DPP抑制劑則通過(guò)抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，延長(zhǎng)GLP-1和GIP等腸促胰島素激素的生物活性，從而發(fā)揮抗糖尿病作用。這兩類(lèi)藥物在治療糖尿病的還具有減輕體重、改善血脂代謝等多重益處。本文將從藥物作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)成果、市場(chǎng)應(yīng)用情況以及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)等方面，對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的梳理和分析，以期為廣大醫(yī)藥工作者和糖尿病患者提供更全面、深入的了解，為未來(lái)的藥物研發(fā)和治療策略提供有益的參考。二、GLP-1受體激動(dòng)劑的研究進(jìn)展近年來(lái)，GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病治療領(lǐng)域的研究取得了顯著的進(jìn)展。GLP-1受體激動(dòng)劑是一類(lèi)模擬人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）生理功能的藥物，通過(guò)激活GLP-1受體來(lái)發(fā)揮降血糖作用。這類(lèi)藥物不僅能夠刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，還能延緩胃排空，減少食物攝入，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的全面調(diào)控。隨著研究的深入，GLP-1受體激動(dòng)劑的種類(lèi)不斷增加，作用機(jī)制也日益明確。早期的研究主要集中在天然GLP-1及其類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)上，然而由于天然GLP-1在體內(nèi)易被降解，半衰期短，限制了其臨床應(yīng)用。因此，研究人員開(kāi)始探索更為穩(wěn)定、長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑。目前，已有多種長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。這些藥物通過(guò)化學(xué)修飾或結(jié)合特定載體，顯著提高了GLP-1的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了其在體內(nèi)的半衰期。例如，艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽等藥物，已經(jīng)在全球范圍內(nèi)被廣泛用于治療2型糖尿病。除了降血糖作用外，GLP-1受體激動(dòng)劑還顯示出在心血管保護(hù)、減輕體重、改善認(rèn)知功能等方面的潛力。研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠減少動(dòng)脈粥樣硬化、降低血壓、改善內(nèi)皮功能，從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這類(lèi)藥物還能通過(guò)減少食欲、增加能量消耗來(lái)減輕體重，對(duì)于肥胖癥的治療也具有一定的效果。然而，GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用仍面臨一些挑戰(zhàn)和限制。例如，部分患者在使用過(guò)程中可能出現(xiàn)胃腸道不適、胰腺炎等不良反應(yīng)。因此，未來(lái)的研究需要在提高藥物安全性和有效性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索其在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的最佳應(yīng)用策略。GLP-1受體激動(dòng)劑作為一類(lèi)新型的糖尿病治療藥物，已經(jīng)在臨床應(yīng)用中取得了顯著的進(jìn)展。隨著研究的不斷深入，相信這類(lèi)藥物將在未來(lái)糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。三、DPP-4抑制劑的研究進(jìn)展DPP-4抑制劑（二肽基肽酶-4抑制劑）是一類(lèi)新型口服降糖藥物，通過(guò)抑制DPP-4酶的活性，減少GLP-1的降解，從而增加其生物活性。近年來(lái)，隨著對(duì)DPP-4抑制劑研究的深入，其在糖尿病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。在作用機(jī)制方面，DPP-4抑制劑主要通過(guò)阻止DPP-4酶對(duì)GLP-1的分解，使GLP-1在體內(nèi)的濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)胰島素的分泌并抑制胰高血糖素的釋放。這種雙重作用機(jī)制使得血糖得到有效控制。在臨床應(yīng)用上，DPP-4抑制劑展現(xiàn)出良好的降糖效果和安全性。多項(xiàng)研究表明，DPP-4抑制劑單獨(dú)使用或與其他降糖藥物聯(lián)合使用時(shí)，均能顯著改善患者的血糖控制情況，并降低糖化血紅蛋白水平。同時(shí)，由于其低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，使得患者在使用過(guò)程中的依從性大大提高。在藥物研發(fā)方面，隨著對(duì)DPP-4抑制劑結(jié)構(gòu)和功能的深入研究，新型的DPP-4抑制劑不斷涌現(xiàn)。這些新藥物在保留原有優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高了生物利用度、減少了副作用，并擴(kuò)大了治療范圍。例如，某些新型的DPP-4抑制劑在治療肥胖、心血管疾病等方面也展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價(jià)值。然而，盡管DPP-4抑制劑在糖尿病治療中取得了顯著成效，但仍存在一些挑戰(zhàn)和問(wèn)題。例如，部分患者在使用過(guò)程中可能出現(xiàn)胃腸道不適、呼吸道感染等不良反應(yīng)。對(duì)于某些特殊人群（如老年人、肝腎功能不全患者等）的用藥安全性和有效性仍需進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。DPP-4抑制劑作為一類(lèi)新型的口服降糖藥物，在糖尿病治療中發(fā)揮著重要作用。未來(lái)隨著研究的深入和新藥物的不斷涌現(xiàn)，相信其在糖尿病及相關(guān)疾病的治療中將發(fā)揮更加重要的作用。四、GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用近年來(lái)，隨著對(duì)糖尿病病理生理機(jī)制的深入研究，GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用已成為糖尿病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑的作用機(jī)制互補(bǔ)，可以共同促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，同時(shí)具有改善胰島素抵抗、減少體重等多重優(yōu)勢(shì)。GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)激活GLP-1受體，促進(jìn)胰島素的合成和釋放，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖水平。而DPP-4抑制劑則通過(guò)抑制DPP-4酶的活性，延長(zhǎng)GLP-1在體內(nèi)的半衰期，增強(qiáng)其生理作用。因此，將GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可以在多個(gè)環(huán)節(jié)協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的降糖效果。臨床研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以顯著改善患者的血糖控制，降低糖化血紅蛋白水平，減少低血糖事件的發(fā)生。同時(shí)，這種聯(lián)合治療方案還具有減輕體重、改善血脂代謝等額外益處，對(duì)于肥胖和血脂異常的糖尿病患者尤為適用。然而，GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也面臨一些挑戰(zhàn)。例如，這兩種藥物都可能引起胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹瀉等。因此，在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需要注意藥物的劑量調(diào)整，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于腎功能不全的患者，也需要謹(jǐn)慎使用這些藥物，以避免潛在的腎臟損傷。GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用為糖尿病治療提供了新的選擇。通過(guò)充分發(fā)揮二者的協(xié)同作用，可以在有效控制血糖的改善患者的整體健康狀況。然而，在臨床實(shí)踐中，我們還需要根據(jù)患者的具體情況，合理選擇藥物和劑量，以確保治療的安全性和有效性。五、討論與展望隨著對(duì)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的深入研究，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑這兩類(lèi)藥物在治療糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。GLP-1受體激動(dòng)劑以其獨(dú)特的葡萄糖依賴性降糖機(jī)制，減少了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其心血管保護(hù)作用也備受關(guān)注。DPP抑制劑則通過(guò)抑制DPP-4酶的活性，延長(zhǎng)GLP-1和GIP的生物活性，從而改善胰島素抵抗和β細(xì)胞功能。然而，盡管這兩類(lèi)藥物在糖尿病治療中取得了顯著的成效，但仍存在一些挑戰(zhàn)和問(wèn)題需要解決。例如，GLP-1受體激動(dòng)劑的胃腸道副作用，如惡心、嘔吐等，限制了其在部分患者中的應(yīng)用。長(zhǎng)期使用DPP抑制劑可能會(huì)增加患者體重，這也可能對(duì)患者的長(zhǎng)期血糖控制產(chǎn)生不利影響。未來(lái)，隨著對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑作用機(jī)制的深入研究，我們有望發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)，以提高這些藥物的治療效果和安全性。同時(shí)，通過(guò)藥物組合治療或聯(lián)合其他類(lèi)型的降糖藥物，可能會(huì)進(jìn)一步改善患者的血糖控制和生活質(zhì)量。隨著和大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，我們可以利用這些先進(jìn)技術(shù)對(duì)糖尿病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘和分析，以更好地了解患者的疾病特點(diǎn)和藥物使用情況，從而為個(gè)性化治療提供更精確的依據(jù)。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑在糖尿病治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái)，我們期待通過(guò)不斷的研究和創(chuàng)新，為糖尿病患者提供更加安全、有效的治療方案。六、結(jié)論隨著對(duì)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的深入研究，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑這兩類(lèi)藥物在治療糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。GLP-1受體激動(dòng)劑以其獨(dú)特的葡萄糖依賴性促胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放的機(jī)制，展現(xiàn)出良好的血糖控制效果，并且能降低體重和血壓，減少心血管風(fēng)險(xiǎn)。而DPP抑制劑則通過(guò)抑制DPP-4的活性，延長(zhǎng)GLP-1和GIP的生物活性，從而增強(qiáng)胰島素的分泌并抑制胰高血糖素的釋放。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用取得了顯著的進(jìn)展。新一代的藥物具有更高的選擇性、更低的副作用和更好的患者耐受性。這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用也在探索中，以期達(dá)到更好的治療效果。然而，盡管這兩類(lèi)藥物在糖尿病治療中取得了顯著的成果，但仍有許多問(wèn)題需要解決。例如，對(duì)于某些患者，這些藥物的療效可能并不理想，或者會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。因此，未來(lái)的研究需要更加深入地理解這些藥物的作用機(jī)制，以便發(fā)現(xiàn)新的治療策略和改進(jìn)藥物設(shè)計(jì)。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑是糖尿病治療領(lǐng)域的重要藥物，其研究和應(yīng)用對(duì)于改善糖尿病患者的生活質(zhì)量具有重要意義。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，我們有理由相信，這兩種藥物將在未來(lái)的糖尿病治療中發(fā)揮更大的作用。參考資料：多巴胺(DA)在體內(nèi)是合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物質(zhì)，多巴胺受體激動(dòng)劑是一類(lèi)在分子構(gòu)象上同多巴胺相似，能直接作用于多巴胺受體的藥物。隨著其藥理作用的進(jìn)一步研究，多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并能找出高效、低副作用的藥物，從而為人類(lèi)的健康做出更大貢獻(xiàn)。多巴胺受體激動(dòng)劑分為五個(gè)類(lèi)型，可歸納為兩大類(lèi)，d1和d5屬于一類(lèi)（D1），另外三種屬于另一類(lèi)（D2）。兩大類(lèi)的區(qū)別在于當(dāng)受到刺激后腺苷酸環(huán)化酶活性的變化，D1類(lèi)促進(jìn)其活性升高，D2類(lèi)不改變或降低其活性。多巴胺受體分布于全身，其中D1類(lèi)分布于腎臟、腎上腺、心臟和腸系膜動(dòng)脈等處。D2類(lèi)主要作用于交感神經(jīng)節(jié)及腎上腺素能神經(jīng)末梢，可以通過(guò)刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP刺激心、腎、腸系膜動(dòng)脈、交感神經(jīng)節(jié)，促進(jìn)鈉離子排出，促進(jìn)近球細(xì)胞分泌腎素，最終釋放腎上腺和去甲腎上腺素。人體運(yùn)動(dòng)由紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路調(diào)整，分為直接通路和間接通路。多巴胺可以增加D1受體神經(jīng)原活性，降低D2受體神經(jīng)原活性，多巴胺可以對(duì)兩條通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，如果多巴胺減少了，下丘腦核與Gpi被異常激活。因此，多巴胺受體激動(dòng)劑可以提高對(duì)多巴胺能刺激，重新達(dá)到平衡狀態(tài)。多巴胺受體激動(dòng)劑也可以激動(dòng)其他受體發(fā)揮外周作用。帕金森病(Parkinsondisease，PD)是一種慢性進(jìn)行性疾病，其主要病理特征是黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)末梢和紋狀體內(nèi)多巴胺減少，臨床癥狀表現(xiàn)為震顫麻痹、強(qiáng)直或運(yùn)動(dòng)障礙。40多年來(lái)L-dopa制劑一直被認(rèn)為是治療PD的最有效的藥物，它對(duì)各種PD癥狀都有較好的療效，但長(zhǎng)期和/(或)大量應(yīng)用易出現(xiàn)療效減退、“劑末現(xiàn)象”、“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”等并發(fā)癥的發(fā)生。多巴胺受體激動(dòng)劑可以克服L-dopa的不足，并可以加強(qiáng)L-dopa單療效延緩并發(fā)癥的發(fā)生。聯(lián)合使用小劑量L-dopa和多巴胺受體激動(dòng)劑與單用大劑量L-dopa的療效相當(dāng)，而副作用發(fā)生率明顯降低。多巴胺受體激動(dòng)劑早期與復(fù)方多巴合用，不僅能提高療效減少?gòu)?fù)方多巴的用量，而且可減少或避免癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生，對(duì)疾病后期用復(fù)方多巴治療已產(chǎn)生癥狀波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙者，加用多巴胺受體激動(dòng)劑的同時(shí)減少?gòu)?fù)方多巴的用量，亦可減輕或消除這些癥狀。在疾病后期因黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)不能把外源性L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，此時(shí)用復(fù)方多巴胺完全無(wú)效，若用多巴胺受體激動(dòng)劑則有效。多巴胺受體激動(dòng)劑已成為目前發(fā)展最快的PD治療藥物。溴隱亭主要為D2受體激動(dòng)劑，兼有輕微拮抗D1受體的作用。小劑量時(shí)激動(dòng)突觸前膜自身受體D2，而使多巴胺的釋放減少，因而可治療舞蹈樣多動(dòng)。單獨(dú)用治療PD效果不佳，與L-dopa制劑合用可減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象。麥角乙脲具有興奮D1和D2受體的作用，主要用于復(fù)方多巴胺治療出現(xiàn)明顯的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象者?？溄橇质且环N新型的長(zhǎng)效麥角堿類(lèi)選擇D2受體激動(dòng)劑，與L-dopa制劑合用時(shí)可減少多巴的用量，減少運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)和“關(guān)”期的肌張力障礙。培高利特單獨(dú)治療早期PD可取得較好的效果，對(duì)中、晚期PD患者大多主張與L-dopa合用。α-二氫麥角隱亭與溴隱亭、培高利特比較其療效更好一些和副作用更少一些。α-二氫麥角隱亭能激活D2受體，能改善由于D1/D2受體不平衡的潛在性異動(dòng)，以及對(duì)過(guò)氧化造成的神經(jīng)損傷起神經(jīng)保護(hù)作用普拉克索對(duì)D2受體有充分的自然活性，呈現(xiàn)高度選擇性。對(duì)多巴胺受體有更強(qiáng)的激動(dòng)作用，對(duì)腎上腺或5-HT能受體作用很小，不但治療PD具有較好的療效，而且由于其對(duì)D3的活性作用，對(duì)控制PD的精神并發(fā)癥可能有益，可能為一種潛在的抗抑郁藥物，單用或與經(jīng)典抗抑郁藥合用，對(duì)伴有抑郁的PD患者更為有益，單獨(dú)使用或與L-dopa聯(lián)合應(yīng)用，可減少L-dopa的劑量和副作用，減輕患者的抑郁癥狀。吡貝地爾為非麥角類(lèi)合成的多巴胺激動(dòng)劑，對(duì)DD3受體有激動(dòng)作用，經(jīng)臨床研究證明，單用吡貝地爾或聯(lián)合復(fù)方多巴應(yīng)用，吡貝地爾可以較好地改善早期PD患者的精神、情緒和睡眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀，而且顯著延緩了紋狀體DAT活性的下降，并有效的減少劑末癥狀波動(dòng)及峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙，可達(dá)到提高相對(duì)穩(wěn)定的DR刺激，能長(zhǎng)期有效地治療PD，并減少運(yùn)動(dòng)障礙和癥狀波動(dòng)的目的。早期聯(lián)合應(yīng)用吡貝地爾可顯著提高患者生活質(zhì)量。阿撲嗎啡是治療PD的廣譜多巴胺激動(dòng)劑，對(duì)DD2及D3受體具有強(qiáng)烈的激動(dòng)作用，皮下注射阿撲嗎啡與口服L-dopa制劑合用，可加強(qiáng)L-dopa的療效，并減少L-dopa引起的副作用。多巴胺受體激動(dòng)劑的神經(jīng)元保護(hù)作用是近來(lái)研究的熱點(diǎn)之一。從生化角度上看，神經(jīng)保護(hù)作用是指保護(hù)神經(jīng)元免受與PD病因有關(guān)的導(dǎo)致細(xì)胞死亡的各種病理，生化因素的影響通過(guò)阻止或延緩PD的進(jìn)程，控制PD的癥狀。在腦缺血MPTP和6-羥多巴的小鼠模型研究中，幾種多巴胺受體激動(dòng)劑均表現(xiàn)出神經(jīng)元保護(hù)作用，例如:在沙鼠腦缺血模型研究中發(fā)現(xiàn)，溴隱亭、培高利特或利舒脲對(duì)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用，該作用主要與其維持海馬神經(jīng)元中過(guò)氧化物歧化酶的表達(dá)有關(guān)。而D2/D3受體激動(dòng)劑普拉克索的研究表明，其可特異地使小鼠黑質(zhì)紋狀體多巴能神經(jīng)元損失減少，但與劑量有關(guān)平均使用劑量為1mg/kg。阿撲嗎啡、溴隱亭、培高利特、普拉克索和羅匹尼羅研究結(jié)果均證實(shí)了多巴胺受體激動(dòng)劑的抗氧化作用。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)培高利特200～500μmol、普拉克索30μmol可有效清除自由基，同時(shí)發(fā)現(xiàn)普拉克索10μmol或更低劑量即有神經(jīng)元保護(hù)作用，可能早于其氧化作用。溴隱亭清除自由基，如羥自由基和超氧自由基并能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，具有強(qiáng)大的抗氧化作用，用溴隱亭預(yù)處理小鼠后，可使其完全免受6-羥多巴胺的神經(jīng)毒性作用。在中腦神經(jīng)元的培養(yǎng)中溴隱亭、羅匹尼羅進(jìn)行預(yù)處理，可抵抗谷胱甘肽導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用，若多巴胺受體激動(dòng)劑與神經(jīng)毒性同時(shí)使用，其保護(hù)作用消失，且此種保護(hù)作用可被D2受體阻斷劑所拮抗。D2/D3受體激動(dòng)劑羅皮尼羅在體外所有弱自由基清除作用，在小鼠中對(duì)抗6-羥多巴的毒性作用，保護(hù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，所以多巴胺受體激動(dòng)劑可減少過(guò)氧化氫(H2O2)和毒性羥自由基(·OH)的產(chǎn)生，使細(xì)胞處于低氧化應(yīng)激狀態(tài)，并清除6-羥多巴及MPTP等神經(jīng)毒素在體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，保護(hù)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。大量動(dòng)物試驗(yàn)說(shuō)明，多巴胺受體激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)作用，可延緩PD進(jìn)程。近年來(lái)的研究表明，中樞多巴胺系統(tǒng)不僅與軀體運(yùn)動(dòng)有關(guān)也參與心血管運(yùn)動(dòng)的調(diào)控，小劑量的多巴胺應(yīng)用同時(shí)可刺激周?chē)禺愋远喟桶肥荏w引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張，大劑量時(shí)激活β1腎上腺素能受體對(duì)心臟起正性變力和變時(shí)作用，甚至激活α1和α2腎上腺素能受體引起血管收縮，血壓升高。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，尾核內(nèi)微量注入多巴胺或多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡均引起烏拉坦麻醉的正常血壓大鼠血壓和心率增加。D1樣受體激動(dòng)劑Ibopamine(異波帕明)小劑量應(yīng)用時(shí)通過(guò)D2樣受體介導(dǎo)的抑制去甲腎上腺素釋放和由D1樣受體介導(dǎo)的直接擴(kuò)血管作用而擴(kuò)張血管。Fenoldopam(非諾多泮)是一種選擇性D1樣受體激動(dòng)劑，其血管擴(kuò)張作用是多巴胺的6～9倍，能擴(kuò)張腎冠狀動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈，降低心室后負(fù)荷，增加腎血流量。Fenoldopam在治療高血壓危象方面已取得令人滿意的效果，Pilmer等報(bào)道200例靜脈應(yīng)用Fenoldopam治療高血壓危象患者，發(fā)現(xiàn)Fenoldopam與硝普鈉同樣有效，且無(wú)硝普鈉的不良反應(yīng)。Fenoldopam對(duì)兔腎動(dòng)脈、肺、腸系膜動(dòng)脈和股動(dòng)脈cAMP產(chǎn)生系統(tǒng)的影響，可濃度依賴性地增加肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈cAMP的生成量，擴(kuò)張腎動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈，從而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)。D2樣受體激動(dòng)劑，雖然該類(lèi)藥物可降低血壓，但因可通過(guò)血腦屏障，常伴有中樞多巴胺受體激動(dòng)引起的嚴(yán)重副作用，所以不用于治療心血管疾病。不寧腿綜合征是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)通路功能異?？赡苁遣粚幫染C合征和PD的共同潛在致病機(jī)制，治療PD的多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、培高利特、非麥角類(lèi)新合成的激動(dòng)劑米拉帕、卡麥角林、羅平尼羅都可以有效控制和改善不寧腿綜合征。多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭對(duì)原發(fā)病急性期病因治療尚未能控制以及部分用人工冬眠降溫措施未能有效控制的高熱，能使其迅速緩解甚至完全退熱。藥物作用機(jī)制主要與中樞多巴胺能缺陷DA2受體活性及受體數(shù)量減少有關(guān)，尤以下丘腦基底節(jié)邊緣系統(tǒng)等處為著，中樞多巴胺受體被阻斷或多巴胺耗竭導(dǎo)致中樞體溫調(diào)節(jié)紊亂。多巴胺及其他單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)于幾個(gè)神經(jīng)肌肉內(nèi)平衡維持，小丘腦障礙體溫失控造成意識(shí)障礙，而溴隱亭之中樞DA2受體激動(dòng)作用能直接作用與小丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而達(dá)到降溫之奇效。泌乳素腺瘤是最常見(jiàn)的垂體功能性腺瘤，在80年代以前，泌乳素腺瘤一直采用手術(shù)和放射治療，而多巴胺受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)使泌乳素腺瘤的治療發(fā)生了根本性改變。溴隱亭是治療泌乳素腺瘤的多巴胺受體激動(dòng)劑的代表藥物，是大多數(shù)泌乳素腺瘤的首選治療藥物。其作用機(jī)制在于它與正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞膜上的D2受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性下降，從而使泌乳素合成和釋放減少。肢端肥大癥是一種慢性疾病，主要特征是進(jìn)行性面容改變和不同程度的神經(jīng)關(guān)節(jié)損害，并可以繼發(fā)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，垂體腫瘤分泌過(guò)多生長(zhǎng)激素(GH)是導(dǎo)致肢端肥大癥的最主要的原因。多巴胺受體激動(dòng)劑可以通過(guò)激動(dòng)丘腦下的多巴胺受體而抑制GH的釋放。常用的多巴胺受體激動(dòng)劑有麥角衍生物溴隱亭，甲磺酸硫丙麥角林及卡麥角林等和非麥角衍生物如喹高利特等。在精神分裂癥的研究治療中，多巴胺受體部分激動(dòng)劑已成為一個(gè)新型的抗精神病藥物的類(lèi)別，主要作用于D2受體，5-羥色胺1A(5-HT1A)和5-HT2A。其代表藥物如阿立哌唑(Aripiprazole)，其作用機(jī)制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典型抗精神病藥物，它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動(dòng)作用，對(duì)5-HT2A有拮抗作用。DA受體激動(dòng)藥可以改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知缺陷，而很少引起像經(jīng)典藥物所致的錐體外系反應(yīng)(EPS)、血清催乳素增高;非典型藥物所致的體質(zhì)量增加、代謝異常等不良反應(yīng)，其安全、耐受性良好。在男性勃起功能障礙(ED)的治療中，大腦中樞多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡的作用越來(lái)越受到人們的重視。皮下注射阿撲嗎啡能誘導(dǎo)勃起反應(yīng)，但其惡心、嘔吐的不良反應(yīng)十分嚴(yán)重，限制其臨床應(yīng)用，舌下途徑為阿撲嗎啡最迅速的吸收途徑，舌下含服阿撲嗎啡屬于作用于中樞的治療ED的藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，舌下含服阿撲嗎啡作用于多巴胺D2受體后，激活小丘腦室旁核的催產(chǎn)素神經(jīng)元使催產(chǎn)素神經(jīng)元釋放催產(chǎn)素增多。催產(chǎn)素是一種重要的中樞控制陰莖勃起的遞質(zhì)。催產(chǎn)素將中樞的信號(hào)通過(guò)脊髓的副交感神經(jīng)達(dá)到骶髓的勃起中樞，骶髓的勃起中樞再發(fā)出信號(hào)到達(dá)陰莖局部，激活NO-CGMP通路，最終導(dǎo)致陰莖的勃起。多巴胺受體激動(dòng)劑幾乎均有上消化道癥狀(食欲減退、惡心、嘔吐等)。循環(huán)系統(tǒng)癥狀和中樞神經(jīng)癥狀等，這是因?yàn)榇龠M(jìn)多巴胺神經(jīng)傳遞功能而產(chǎn)生的副作用，刺激延髓的嘔吐和胃內(nèi)分布的多巴胺能神經(jīng)傳遞的藥物或多或少都有上述副作用。麥角類(lèi)衍生物多巴胺特有的副作用是周?chē)?下肢、上肢、面部等)浮腫、肺胸膜、后腹膜和心臟瓣膜的纖維化等。近年的研究發(fā)現(xiàn)，麥角堿類(lèi)DA受體激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在對(duì)心瓣膜損害而導(dǎo)致其反流增加的不良反應(yīng)。培高利特服藥量多的患者發(fā)生三尖瓣返流的危險(xiǎn)性高，通過(guò)比較瓣膜病變和沒(méi)有瓣膜病變的患者，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)瓣膜病變的患者的積累劑量和時(shí)間都有關(guān)系。周?chē)∧[常見(jiàn)于麥角類(lèi)衍生物多巴胺，但也有報(bào)告稱(chēng)也見(jiàn)于非麥角類(lèi)衍生物。近年發(fā)現(xiàn)多巴胺尤其非麥角衍生物多巴胺出現(xiàn)突發(fā)性睡眠發(fā)生的副作用，所以自己駕車(chē)的患者使用時(shí)應(yīng)該注意。多巴胺受體激動(dòng)劑宜從小劑量開(kāi)始逐漸增大劑量，若不良反應(yīng)較嚴(yán)重時(shí)，可使用多巴胺受體拮抗劑-多潘立酮多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征（dopamineagonistwithdrawalsyndrome，DAWS）是指與多巴胺受體激動(dòng)劑減量劑量依賴性相關(guān)的，可導(dǎo)致有臨床意義的困擾或者社會(huì)/職業(yè)功能障礙。DAWS是不能被除多巴胺激動(dòng)劑減量或停用以外的其他臨床因素所導(dǎo)致的，嚴(yán)重的、刻板的神經(jīng)精神癥候群，難以用左旋多巴和其他抗帕金森病藥物治療緩解。DAWS患者生活質(zhì)量以及社會(huì)功能?chē)?yán)重下降，可有自殺行為，應(yīng)引起臨床醫(yī)師高度重視。DAWS癥狀在多巴胺受體激動(dòng)劑減量或停用后非常緩慢地出現(xiàn)或隨多巴胺受體激動(dòng)劑減量逐漸出現(xiàn)或減量一開(kāi)始就出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為，高度刻板和酷似其他精神興奮劑戒斷綜合征，以及顯著的：①精神癥狀：焦慮、驚恐發(fā)作、煩躁不安、抑郁、興奮、易怒、疲乏和藥物渴求等；②自主神經(jīng)癥狀：體位性低血壓、面紅、惡心和發(fā)汗等；③睡眠障礙；④感覺(jué)異常：全身疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀。DBS術(shù)后大多數(shù)癥狀，例如：焦慮、驚恐、廣場(chǎng)恐怖癥、煩躁不安、疲勞、體位性低血壓、發(fā)汗和疼痛是普遍存在的，為非特異性癥狀而不易被識(shí)別，而遲發(fā)性淡漠和顯著抑郁等更多慢性癥狀代表一種稽延性戒斷綜合征和/或?qū)χ心X皮質(zhì)邊緣多巴胺缺乏的顯現(xiàn)，這些癥狀之前只是被多巴胺受體激動(dòng)劑所控制。盡管術(shù)后多巴胺能制劑的劑量可立即減少，但淡漠的出現(xiàn)可平均延遲將近6個(gè)月。少數(shù)患者中，抑郁可被重大生活事件所激發(fā)。但在絕大多數(shù)患者中，抑郁可與淡漠同時(shí)發(fā)生，或在孤立的淡漠短暫出現(xiàn)后發(fā)生。糖尿病是一種全球性的慢性疾病，對(duì)人類(lèi)的健康和生命質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。GLP1（glucagon-likepeptide-1）受體激動(dòng)劑和DPP（dipeptidylpeptidase）抑制劑是兩種重要的糖尿病藥物，對(duì)于控制血糖和改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。本文將對(duì)GLP1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。GLP1受體激動(dòng)劑通過(guò)激活GLP1受體，促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而達(dá)到降低血糖的目的。根據(jù)作用機(jī)制，GLP1受體激動(dòng)劑可分為短效和長(zhǎng)效兩類(lèi)。短效GLP1受體激動(dòng)劑需每日給藥，而長(zhǎng)效GLP1受體激動(dòng)劑則可延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)。目前，GLP1受體激動(dòng)劑已被廣泛應(yīng)用于臨床治療，其療效和安全性得到了廣泛認(rèn)可。然而，GLP1受體激動(dòng)劑也存在一定的局限性。大多數(shù)GLP1受體激動(dòng)劑需要每日注射給藥，這給患者帶來(lái)了不便。部分GLP1受體激動(dòng)劑對(duì)GLP1受體的親和力較低，導(dǎo)致其作用效果不夠理想。因此，研究者們正在不斷努力開(kāi)發(fā)新型GLP1受體激動(dòng)劑，以克服現(xiàn)有藥物的不足之處。DPP抑制劑是一種能夠抑制二肽基肽酶的口服藥物，通過(guò)阻止胰高血糖素樣肽1（GLP1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的降解，提高內(nèi)源性GLP1和GIP的活性，從而達(dá)到降低血糖的目的。DPP抑制劑可分為單靶點(diǎn)抑制劑和雙靶點(diǎn)抑制劑兩類(lèi)。單靶點(diǎn)抑制劑主要抑制DPP-4酶，而雙靶點(diǎn)抑制劑同時(shí)抑制DPP-4和DPP-8酶。DPP抑制劑在臨床治療中具有重要地位，其療效和安全性也得到了廣泛認(rèn)可。與GLP1受體激動(dòng)劑相比，DPP抑制劑具有口服給藥方便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。然而，DPP抑制劑也存在一定的局限性，如對(duì)DPP-4酶的抑制作用不夠強(qiáng)，導(dǎo)致治療效果不夠理想。因此，研究者們也在不斷努力開(kāi)發(fā)新型DPP抑制劑，以提高療效和患者依從性。鑒于GLP1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑的作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物可能具有協(xié)同作用。一方面，GLP1受體激動(dòng)劑可提高內(nèi)源性GLP1水平，而DPP抑制劑可延長(zhǎng)GLP1的作用時(shí)間，因此聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步增強(qiáng)降糖效果。另一方面，GLP1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑都可抑制胰高血糖素的分泌，因此聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同降低血糖水平。然而，目前關(guān)于GLP1受體激動(dòng)劑與DPP抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的研究尚不充分。已有的研究主要集中在療效和安全性的初步評(píng)估上，而對(duì)于藥物相互作用、給藥方案優(yōu)化等問(wèn)題尚需進(jìn)一步探討。聯(lián)合用藥方案可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需要權(quán)衡治療效益與成本之間的關(guān)系。GLP1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑是兩種重要的糖尿病藥物，對(duì)于控制血糖和改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。盡管這兩種藥物在臨床中已得到廣泛應(yīng)用，但目前仍存在一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究。例如，新型GLP1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑的開(kāi)發(fā)、聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化以及藥物相互作用的評(píng)估等。對(duì)于聯(lián)合用藥的經(jīng)濟(jì)效益和患者依從性的研究也需要給予足夠重視。GLP1受體激動(dòng)劑和DPP抑制劑的研究進(jìn)展為糖尿病治療提供了新的選擇和方法。未來(lái)研究者們將繼續(xù)努力，以進(jìn)一步提高這些藥物的療效和安全性，為糖尿病患者的治療和管理提供更多有效的手段。糖尿病是一種全球性的慢性疾病，其中2型糖尿病是最常見(jiàn)的類(lèi)型。目前，許多糖尿病患者依賴于口服降糖藥和胰島素治療，然而這些治療方法并不能完全滿足臨床需求。GLP1受體激動(dòng)劑（GLP1RA）是一種新型的降糖藥物，近年來(lái)在2型糖尿病治療中備受。本文將綜述GLP1RA治療2型糖尿病的研究進(jìn)展。GLP1RA是一種模擬GLP1（胰高血糖素樣肽1）的藥物。GLP1是由腸道細(xì)胞分泌的一種激素，可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖水平。GLP1RA通過(guò)與GLP1受體結(jié)合，激活GLP1受體，發(fā)揮降糖作用。多項(xiàng)研究表明，GLP1RA能夠顯著降低2型糖尿病患者的血糖水平。與口服降糖藥和胰島素相比，GLP1RA具有更好的療效和安全性。GLP1RA還可以減輕體重，降低血壓，改善血脂，從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前，GLP1RA主要包括短效和長(zhǎng)效兩種類(lèi)型。短效GLP1RA需要每天注射一次，而長(zhǎng)效GLP1RA可以每周注射一次或每月注射一次，給患者帶來(lái)更大的便利。不同類(lèi)型的GLP1R