作用于凝血系統(tǒng)的藥物課件

第二十四章作用于凝血系統(tǒng)的藥物DrugsActingontheBloodCoagulationSystem3/15/20241作用于凝血系統(tǒng)的藥物血液凝固過程示意圖3/15/20242作用于凝血系統(tǒng)的藥物第一節(jié)抗凝血藥Anticoagulation一、凝血酶間接抑制藥肝素heparin肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量為12kD

藥用來源：豬腸粘膜或牛肺臟。3/15/20243作用于凝血系統(tǒng)的藥物藥理作用

1.增強(qiáng)抗凝血酶III(ATIII)與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用。肝素+ATIII肝素－ATIII復(fù)合物+IIa肝素－ATIII-IIa復(fù)合物ATIII：主要滅活I(lǐng)Ia和Xa，也滅活I(lǐng)Xa,XIa,XIIa,激肽釋放酶和纖溶酶等3/15/20244作用于凝血系統(tǒng)的藥物2.高濃度增強(qiáng)肝素輔助因子II（HCII）的抗凝作用肝素+HCII肝素－HCII復(fù)合物+IIa肝素－HCII-IIa復(fù)合物HCII：滅活I(lǐng)Ia，還可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和釋放。3/15/20245作用于凝血系統(tǒng)的藥物3.促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和內(nèi)源性組織因子通路抑制物（TFPI）而產(chǎn)生抗血栓作用。

t-PA：可激活纖溶系統(tǒng)。

TFPI：目前發(fā)現(xiàn)唯一抑制VIIa/TF的生理物質(zhì)。

4.降血脂作用3/15/20246作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程

給藥途徑：靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率：80％。分布容積：0.05-0.07L/kg。代謝：肝臟，經(jīng)肝素酶分解。

t1/2：個(gè)體差異大，因劑量而異。排泄：腎。3/15/20247作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用：血栓栓塞性疾病。彌散性血管內(nèi)凝血。心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查、血液透析及體外循環(huán)等抗凝。3/15/20248作用于凝血系統(tǒng)的藥物

不良反應(yīng)

1.出血輕度：停藥即可。重度：：靜脈緩慢注射硫酸魚精蛋白。

2.血小板減少癥（5%-6%）

與免疫反應(yīng)有關(guān)。

3.其他

如骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折（孕婦）；皮疹和發(fā)熱等。3/15/20249作用于凝血系統(tǒng)的藥物低分子量肝素Lowmolacularweightheparin,LMWH分子量：<7kD。來源：普通肝素分離或降解后分離得到。特點(diǎn)（與普通肝素相比）：

1.出血危險(xiǎn)減少：對(duì)抗Xa/IIa活性比值增強(qiáng)。

2.不易引起血小板減少：對(duì)PF4的抑制作用減少。3/15/202410作用于凝血系統(tǒng)的藥物伊諾肝素enoxaparin

藥理作用：強(qiáng)大而持久的抗血栓作用。體內(nèi)過程給藥途徑：皮下注射。達(dá)峰時(shí)間：3h。3/15/202411作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用

1.深部靜脈血栓。

2.血液透析時(shí)抗凝。不良反應(yīng)出血；偶見血小板減少。3/15/202412作用于凝血系統(tǒng)的藥物二、凝血酶直接抑制藥基因重組水蛭素rDNA-hirudin藥理作用

1.抗凝抑制凝血酶的水解作用（纖維蛋白、血纖肽和纖維蛋白原的降解）。3/15/202413作用于凝血系統(tǒng)的藥物2.抗血栓抑制V.VIII.XII和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

優(yōu)點(diǎn)（與肝素比較）：

1）抗凝作用不需ATIII存在；

2）僅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚；

3）抗血栓作用強(qiáng)而持久對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶亦有抑制。3/15/202414作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：靜脈注射。代謝：較少。

t1/2：1h。排泄：腎（90%-95%原型）。3/15/202415作用于凝血系統(tǒng)的藥物

臨床應(yīng)用

1.血管成形術(shù)后再狹窄，不穩(wěn)定型心絞痛，急性心梗后的溶栓。

2.防治彌散性血管內(nèi)凝血，血透中血栓形成。3/15/202416作用于凝血系統(tǒng)的藥物三、香豆素（維生素K拮抗藥）華法林warfarin藥理作用體內(nèi)抗凝作用無體外抗凝作用。機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K依賴的凝血因子II,VII,IX,X。

凝血酶前體凝血酶氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶華法林（－）3/15/202417作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：口服且吸收完全。血漿蛋白結(jié)合率：97％。達(dá)峰時(shí)間：0.5-4h。代謝：肝臟。

t1/2：42-54h。排泄：腎

3/15/202418作用于凝血系統(tǒng)的藥物

臨床應(yīng)用

1.心房顫動(dòng)和心臟瓣膜病所致血栓；心臟瓣膜修復(fù)術(shù)。

2.防止髖關(guān)節(jié)手術(shù)靜脈血栓。

3.預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞。3/15/202419作用于凝血系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)

出血：嚴(yán)重時(shí)應(yīng)停藥，并給予維生素K。3/15/202420作用于凝血系統(tǒng)的藥物藥物相互作用

1.體內(nèi)維生素K含量降低，本藥作用增強(qiáng)。

2.血小板抑制藥可與本類藥發(fā)生協(xié)同作用。

3.水合氯醛，羥基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本類藥作用增強(qiáng)（提高血漿濃度）。

4.水楊酸鹽，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本類藥作用增強(qiáng)（抑制肝藥酶）。

5.苯妥英鈉使本類藥作用減弱（誘導(dǎo)肝藥酶）。3/15/202421作用于凝血系統(tǒng)的藥物第二節(jié)抗血小板藥AntiplateletDrugs一、抑制血小板代謝酶的藥物

（一）環(huán)氧化酶抑制藥阿司匹林aspirim藥理作用：

抑制血小板功能減少血栓素A2（TXA2）的生成

花生四烯酸

PG過氧化物

TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶3/15/202422作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓性形成和肺梗死等（溶栓療法的輔助抗栓治療）。3/15/202423作用于凝血系統(tǒng)的藥物（二）前列腺素類依前列醇

epoprostanol,PGI2藥理作用

1.強(qiáng)大的抗血小板聚集作用

ATPcAMP

2.松弛平滑肌擴(kuò)張腎血管和支氣管腺苷酸環(huán)化酶PGI2(+)3/15/202424作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：靜脈給藥。

t1/2：3min。臨床應(yīng)用

1.體外循環(huán)，防止血小板減少、微血栓形成和出血傾向。

2.肺動(dòng)脈高壓和呼吸困難綜合征。3/15/202425作用于凝血系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)

1.血壓下降、心率加速、頭痛、眩暈、潮紅等。

2.胃腸道反應(yīng)。3/15/202426作用于凝血系統(tǒng)的藥物（三）磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達(dá)莫（潘生?。ヾipyridamole藥理作用抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制藥機(jī)制：

1.增加血小板內(nèi)cAMP濃度

2.增加PGI2活性

3.抑制腺苷再攝取

4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶cAMP5’-AMP磷酸二酯酶雙嘧達(dá)莫(－)3/15/202427作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：口服但吸收緩慢血漿蛋白結(jié)合率：91%-99％生物利用度：27%-59％達(dá)峰時(shí)間：1-3h

代謝：肝臟

t1/2：10-12h

排泄：膽汁3/15/202428作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓性形成和肺梗死等（溶栓療法的輔助抗栓治療），但不常用。不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)。

2.血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等。

3.誘發(fā)心絞痛。3/15/202429作用于凝血系統(tǒng)的藥物環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶花生四烯酸PG過氧化物TXA2ATPcAMP5’-AMP腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶雙嘧達(dá)莫（－）（＋）（－）3/15/202430作用于凝血系統(tǒng)的藥物二、特異性抑制ADP活化血小板的藥物噻氯匹定

ticlopidine藥理作用抗血小板聚集作用。機(jī)制：

1.抑制ADP誘導(dǎo)的血小板糖蛋白受體（GPIIb/IIIa）上纖維蛋白原結(jié)合位的暴露。

2.抑制ADP誘導(dǎo)的a顆粒分泌。

3.拮抗ADP對(duì)血小板腺苷酸環(huán)化酶的抑制。3/15/202431作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：口服。

t1/2：8-12h。排泄：腎。臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病及糖尿病性視網(wǎng)膜病。3/15/202432作用于凝血系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)

1.中性粒細(xì)胞減少（2.4％）（用藥3個(gè)月內(nèi)定期檢查血象）。

2.腹瀉（20%）。

3.輕度出血、皮疹、肝毒性。3/15/202433作用于凝血系統(tǒng)的藥物三、血小板GPIIb/IIIa受體阻斷藥阿伯西馬abciximab藥理作用抗血小板聚集：血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合單克隆抗體。機(jī)制：阻斷纖維蛋白原與GPIIb/IIIa結(jié)合。3/15/202434作用于凝血系統(tǒng)的藥物精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）藥理作用抗血小板聚集。機(jī)制：抑制纖維蛋白原與GPIIb/IIIa結(jié)合。3/15/202435作用于凝血系統(tǒng)的藥物第三節(jié)纖維蛋白溶解藥Fibrinolysin纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解產(chǎn)物纖溶酶原激活物（t-PA）（＋）纖溶系統(tǒng)的激活與抑制示意圖3/15/202436作用于凝血系統(tǒng)的藥物一、纖溶酶原激活藥鏈激酶streptokinase藥理作用

溶栓間接激活纖溶酶。鏈激酶＋谷氨酸纖溶酶鏈激酶－纖溶酶原復(fù)合物鏈激酶－纖溶酶復(fù)合物構(gòu)象改變而自身催化纖維蛋白表面的纖溶酶（＋）纖維蛋白溶解產(chǎn)物（＋）3/15/202437作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：靜脈給藥。

t1/2：23min。臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等。不良反應(yīng)

1.出血；2.過敏反應(yīng)。3/15/202438作用于凝血系統(tǒng)的藥物尿激酶Urokinase藥理作用溶栓直接激活纖溶酶原。谷氨酸纖溶酶原賴氨酸纖溶酶原

纖溶酶尿激酶（＋）

凝塊表面纖維蛋白或裂解產(chǎn)物血液中的纖維蛋白原（＋）3/15/202439作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：靜脈給藥

t1/2：16min臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)血但較鏈激酶輕，無過敏反應(yīng)。3/15/202440作用于凝血系統(tǒng)的藥物茴香酰化纖溶酶原－鏈激酶激活劑復(fù)合物Anisoylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC藥理作用溶解血栓。

APSAC去茴香?；瑼PSAC纖維蛋白表面的纖溶酶原纖溶酶（＋）鏈激酶－賴氨酸纖溶酶原復(fù)合物3/15/202441作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程給藥途徑：一次靜脈注射

t1/2：90-105min臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)過敏反應(yīng)；出血性腦卒中。3/15/202442作用于凝血系統(tǒng)的藥物組織型纖溶酶原激活藥Tissuretypeplasminogenactivator,t-PA

藥理作用

血栓溶解選擇性纖維蛋白溶栓藥。體內(nèi)過程給藥途徑：靜脈給藥

t1/2：5-10min3/15/202443作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病（越早治療效果越好）。不良反應(yīng)出血；過敏反應(yīng)；低血壓。3/15/202444作用于凝血系統(tǒng)的藥物第三代溶栓藥利用基因重組技術(shù)，改良天然溶栓藥，使之溶栓選擇性提高，半衰期延長，減少用藥劑量和不良反應(yīng)。雷特普酶

reteptase3/15/202445作用于凝血系統(tǒng)的藥物二、去纖維蛋白藥安克洛酶ancrod馬來西亞蛇毒中提取的蛋白水解酶。藥理作用血栓溶解：酶解血漿中纖維蛋白原；促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放組織型纖溶酶原激活物。3/15/202446作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用防治血栓栓塞性疾病。不良反應(yīng)出血但較少；有弱抗原性；孕婦禁用。3/15/202447作用于凝血系統(tǒng)的藥物第四節(jié)促凝血藥Coagulant一、促進(jìn)凝血因子活性的凝血藥維生素KvitaminK藥理作用

活化凝血因子II,VII,IX,X前體的羧化酶的輔酶

氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素Kg-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶凝血因子II,VII,IX,X凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa3/15/202448作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用：用于維生素K缺乏引起的出血。

1.低凝血酶原血癥（吸收和利用障礙）。如阻塞性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、胃腸廣泛手術(shù)后患者。

2.長期口服廣譜抗生素、新生兒出血。

3.口服過量香豆素類和水楊酸類等所致出血。3/15/202449作用于凝血系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)

1.局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等（靜注過快）。

2.溶血和高鐵血紅蛋白癥。3/15/202450作用于凝血系統(tǒng)的藥物二、抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸t(yī)ranexamicacid藥理作用凝血：競(jìng)爭(zhēng)性阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合（結(jié)構(gòu)類似賴氨酸）。體內(nèi)過程給藥途徑：口服但吸收緩慢而不完全生物利用度：30-50％達(dá)峰時(shí)間：2-5h

代謝：肝臟

t1/2：1-3h

排泄：腎3/15/202451作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用

1.纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺等富含纖溶酶原激活物。臟器外傷或手術(shù)后出血。

2.一般慢性滲血。不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)。

2.血栓或心肌梗死，偶見顱內(nèi)血栓。

3.視力模糊、頭暈、頭痛及嗜睡；低血壓。3/15/202452作用于凝血系統(tǒng)的藥物氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid

抗纖溶，但抗纖溶活性低于氨甲環(huán)酸。臨床應(yīng)用同氨甲環(huán)酸。不良反應(yīng)較輕。3/15/202453作用于凝血系統(tǒng)的藥物三、凝血因子制劑凝血酶原復(fù)合物prothrombincomplexconcentrate藥理作用

促進(jìn)凝血。

含凝血因子II,VII,IX,X及少量其他血漿蛋白。3/15/202454作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用乙型血友病；肝臟疾??；出血（香豆素類過量及維生素K依賴凝血因子缺乏）。不良反應(yīng)發(fā)熱、畏寒等過敏反應(yīng)，有傳播乙肝和其他血源性疾病可能。3/15/202455作用于凝血系統(tǒng)的藥物第二十四章抗貧血藥AntianemiaDrugs3/15/202456作用于凝血系統(tǒng)的藥物鐵制劑IronPreparation藥理作用構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、組織酶系如過氧化酶、細(xì)胞色素c等的必需元素。3/15/202457作用于凝血系統(tǒng)的藥物體內(nèi)過程

吸收：Fe3+需還原成Fe2+方可被腸道吸收。

轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、貯存：鐵進(jìn)入體內(nèi)后與各種轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)貯存。3/15/202458作用于凝血系統(tǒng)的藥物臨床應(yīng)用缺鐵性貧血。如慢性失血性貧血；營養(yǎng)不良、妊娠、兒童發(fā)育期引起的缺鐵性貧血。3/15/202459作用于凝血系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)；便秘、黑糞。

2.慢性鐵中毒。3/15/202460作用于凝血系統(tǒng)的藥物制劑特點(diǎn)：

硫酸亞鐵：為Fe2+，吸收良好。

枸櫞酸鐵銨：為Fe3+，吸收差。

富馬酸亞鐵：為Fe2+，含鐵高。

益補(bǔ)力-500：為特殊復(fù)合制劑，可控制硫酸亞鐵的釋放。

山梨醇鐵：注射用鐵劑。3