醫(yī)學(xué)知識一慢性偏頭痛一胡興越

A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛

循證依據(jù)和探討

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)科胡興越病例介紹48歲,女性,醫(yī)技人員17歲起患發(fā)作性頭痛符合偏頭痛特征發(fā)作嚴(yán)重程度影響日常活動每月或數(shù)月發(fā)作一次服散利痛或感冒藥大約半小時緩解病例介紹2年前工作調(diào)動和頭部輕度外傷頭痛變頻繁,幾乎每天頭痛性質(zhì)改變每天雙側(cè)彌散頭痛每月2/3時間,以前表現(xiàn)不夠典型偏頭痛樣發(fā)作近半年每天2-3片散利痛上腹部不適,不安,焦慮,抑郁停藥后即刻發(fā)生撤藥性頭痛病例介紹預(yù)防性治療無效阿米替林副作用大丙戊酸妥泰對偏頭痛特異性治療無效神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常沒有家族史病例介紹慢性每日頭痛慢性偏頭痛（ChronicMigraine，CM）藥物過度應(yīng)用性頭痛病例介紹住院直接停藥甲強(qiáng)龍80mg*3dVPA500mgIVq8h*3d氯丙嗪12.5mgImq8h*3dBOTOX100iu局部注射背景慢性偏頭痛（CM）復(fù)雜進(jìn)展性神經(jīng)功能障礙，2.4%人群受累嚴(yán)重的致殘性疾病，明顯影響患者生活質(zhì)量（FROoL）頭痛發(fā)作期止痛藥物過度使用CM治療變得更復(fù)雜預(yù)防慢性偏頭痛發(fā)作的對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)少目前沒有任何藥物得到注冊部批準(zhǔn)作為CM的預(yù)防藥物數(shù)個包括CM患者慢性每日頭痛研究報(bào)道，提示有效但還需要進(jìn)一步證實(shí)慢性偏頭痛OnabotulinumtoxinA治療慢性偏頭痛：

PREEMPT1試驗(yàn)，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照研究(SKAuroraCephalalgiapublishedonMarch17,2010)PREEMPT2試驗(yàn)，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照研究(HCDienerCephalalgia,publishedonMarch17,2010)研究設(shè)計(jì)2個3期多中心，雙盲，安慰劑對照研究56個北美中心

2006/1/23-2008/7/16PREEMPT166全球中心(50個

北美+16個

歐洲)2006/2/7-2008/8/11PREEMPT2入選標(biāo)準(zhǔn)18到65y偏頭痛病史（ICHD-Ⅱ)排除復(fù)雜性偏頭痛

偏癱型偏頭痛眼肌麻痹性偏頭痛

偏頭痛性梗死慢性偏頭痛排除標(biāo)準(zhǔn)暴露于A型肉毒毒素可能增加患者

風(fēng)險(xiǎn)的情況其它頭痛疾病28天內(nèi)有預(yù)防用藥基線水平BDI評分>24精神科疾病育齡期婦女尿妊娠試驗(yàn)必須陰性，

且使用可靠的避孕措施受試者圖1.固定部位固定劑量(155U，31sites)A.皺眉肌每側(cè)5UC.額肌每側(cè)10UB.降眉間肌5U(一個位點(diǎn))D.顳肌每側(cè)20UF.頸部脊旁肌每側(cè)10UE.枕肌每側(cè)15UG.斜方肌每側(cè)15U慢性偏頭痛注射方案D.顳肌5U/位點(diǎn)(≤2個額外位點(diǎn))E.枕肌5U/位點(diǎn)(≤2個額外位點(diǎn))G.斜方肌5U/位點(diǎn)(≤4個額外位點(diǎn))DEEGG圖2.根據(jù)疼痛肌肉區(qū)域選擇性注射(8個位點(diǎn)總的額外劑量超過40U）PREEMPT1研究設(shè)計(jì)LOGO24周結(jié)束時28天頭痛發(fā)作頻率與基線平均差異次要療效終點(diǎn)頭痛天數(shù)偏頭痛天數(shù)偏頭痛發(fā)作次數(shù)急性止痛藥次要療效終點(diǎn)頭痛影響評分(HIT)-6偏頭痛相關(guān)生活質(zhì)量問卷[MSQv.2]每日平均頭痛影響評分(HIS)主要療效終點(diǎn)PREEMPT2研究設(shè)計(jì)LOGO24周結(jié)束時28天頭痛發(fā)作天數(shù)與基線差異次要療效終點(diǎn)偏頭痛天數(shù)中重度頭痛天數(shù)每月累積頭痛時間（h)次要療效終點(diǎn)頭痛影響評分(HIT)-6偏頭痛相關(guān)生活質(zhì)量問卷[MSQv.2]每日平均頭痛影響評分(HIS)主要療效終點(diǎn)PREEMPT1基線平均日志依從率>99%,24周雙盲，安慰劑對照期試驗(yàn)治療組患者仍保持很好的依從性(>93%)PREEMPT1-結(jié)果PREEMPT1-結(jié)果事后分析：---校正兩組基線不平衡因素后頭痛發(fā)作頻率比較---治療組要優(yōu)于安慰劑組4w(9.5,SE±0.27;10.5SE±0.32;p=0.015)8w(8.1,SE±0.28;9.2SE±0.32;p=0.012)20w(7.3,SE±0.28;8.3SE±0.35;p=0.05)24w(7.3,SE±0.28;8.1SE±0.35;p=0.049)PREEMPT1-結(jié)果PREEMPT1-結(jié)果HIT-6所有時間點(diǎn)治療組評分明顯改善(p<0.001)顯示嚴(yán)重患者比例減少(p<0.001)HRQoL明顯改善

，3個MSQ主要功能:

限制(12w和24w,p<0.001)

預(yù)防(p=0.005，24w)情感(p<0.002，12w和24)HIS評估明顯改善(p<0.029)(4w,8w,20w和24w)2安全性和耐受性PREEMPT2-結(jié)果基線平均日志依從率>99%,24周雙盲，安慰劑對照期試驗(yàn)治療組患者仍保持很好的依從性(>93%)PREEMPT2-結(jié)果PREEMPT2-結(jié)果PREEMPT2-結(jié)果結(jié)論療效、減少殘疾、改善功能、活動能力和總的健康生活質(zhì)量方面onabotulinumtoxinA組均優(yōu)于安慰劑組onabotulinumtoxinA(155–195U)預(yù)防成人CM安全有效治療方法。局限性缺乏活性藥物對照很強(qiáng)安慰劑效應(yīng)onabotulinumtoxinA注射于患者前額可導(dǎo)致肌肉松弛為患者和/或研究者感知而揭盲。BOTOX(155–195U)治療成人CM第一個獲得批準(zhǔn)英國2010年7月獲得批準(zhǔn)(155U-195U)美國FDA2010年10月15號批準(zhǔn)(155U)循證和推薦2011年薈萃分析A型肉毒毒素預(yù)防慢性偏頭痛

A級證據(jù)JabbariB,MachidoD.Ttreatmentofrefractorypainwithbolulinumtoxins-anevidencebasedreview.PainMed.2011,sep肉毒毒素A注射與托吡酯[245]、丙戊酸[246]預(yù)防慢性偏頭痛隨機(jī)雙盲研究均認(rèn)為其效果相當(dāng)，且肉毒毒素的耐受性更好

中國偏頭痛診斷治療指南2010初步探討(70例開放研究)-治療方法采用固定部位+痛點(diǎn)注射，每點(diǎn)注射劑量為5U，總劑量一般為35～100U。注射位點(diǎn)注射位點(diǎn)一次治療持續(xù)多少時間?

2個初步探討(70例開放研究)BTX-A對67.5-80%的偏頭痛患者有效平均的療效持續(xù)時間5.6±0.7m只觀察到輕度可逆的副作用

反復(fù)注射療效?A型肉毒毒素（BOTOX）治療慢性每日頭痛的長期療效：一個持續(xù)5年的觀察研究

劑量100U，固定部位-固定劑量慢性每日頭痛1347例每月頭痛天數(shù)及與注射次數(shù)相關(guān)相應(yīng)頭痛減少天數(shù)最好結(jié)果見于治療12個月后;無頭痛發(fā)作天數(shù)每月23天

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