抗真菌藥物的合理應(yīng)用

抗真菌藥物的合理應(yīng)用兩性霉素B仍然是我們不可或缺的一線抗真菌藥物，如隱球菌腦膜炎的治療，盡管氟康唑能很好地透過血腦屏障，但迄今為止兩性霉素B依然是治療隱球菌腦膜炎的首選藥物。尤其是近年來隨著對侵襲性真菌認(rèn)知度的加深，我們看到除了最為常見的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐漸增多，諸如接合菌(毛霉、犁頭霉、根毛霉等)、尖端賽多孢、馬爾尼菲青霉、組織胞漿菌等，在臨床實踐中也會時有發(fā)生。像接合菌感染，病情極為兇險，病死率極高，而兩性霉素B是目前唯一對接合菌有效的藥物，國外新近上市的泊沙康唑雖對接合菌也有效，但為口服藥物，然而由于存在嚴(yán)重不良反應(yīng)而大大制約其廣泛應(yīng)用，特別是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障礙。兩性霉素B脂質(zhì)制劑雖能顯著降低其不良反應(yīng)，但費用相對昂貴，使其應(yīng)用受到一定限制。如前所述，目前治療侵襲性真菌常用的還有三唑類、棘白菌素類和嘧啶類抗真菌藥物，我們在具體選擇時主要根據(jù)兩方面來考慮：首先，要確定采用哪種抗真菌治療策略，是預(yù)防治療、經(jīng)驗性治療，或確診治療，由此參照指南選擇相應(yīng)治療藥物。其次，根據(jù)病人感染病原菌、部位、病情輕重以及藥物敏感性試驗來確立個體化的治療方案。但有一點是值得注意的，即現(xiàn)有的任何一種抗真菌藥物都不能對所有真菌具有抗菌活性，每種藥物的局限性就應(yīng)注意規(guī)避。如氟康唑?qū)巳崮钪榫烊荒退?，對光滑念珠菌抗菌活性差，對絲狀真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑?qū)雍暇鸁o效；兩性霉素B對葡萄牙念珠菌、土曲霉、尖端賽多孢、多育賽多孢和白吉利絲孢酵母活性差；卡泊芬凈、米卡芬凈對隱球菌、鐮刀霉、接合菌無效。在臨床實踐中對于治療策略中預(yù)防治療和確診治療的指證把握相對較易，而經(jīng)驗性治療和搶先治療的選擇有時較為困難。經(jīng)驗性治療在血液病學(xué)科的概念是指：在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗菌藥物治療4-7天無效者，或起初有效，但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因同時，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌藥物治療。在呼吸和危重病學(xué)科也有類似的定義，主要是針對擬診病人在未獲得微生物學(xué)依據(jù)，且廣譜抗菌藥物治療無效時，給予積極地抗真菌藥物治療。與經(jīng)驗性治療相區(qū)別的搶先治療，則是指臨床診斷病人已經(jīng)具備微生物學(xué)（分泌物或體液真菌培養(yǎng)，和/或血液真菌抗原及其他血清免疫學(xué)檢測）陽性證據(jù)，但尚無無菌體液或組織病理學(xué)確診證據(jù)時所采取的治療策略。由此可見，搶先治療要較經(jīng)驗性治療針對性更強(qiáng)，可避免過早治療而導(dǎo)致實際并非真菌感染的過度治療，所以目前更傾向于搶先治療。但有時若等到完全明了后再治療，會錯過治療窗口，達(dá)不到滿意的療效，甚或延誤病機(jī)導(dǎo)致死亡，因而在臨床實踐中治療時機(jī)的把握有時確實很難。我們在實踐工作中體會到一點，就是在做出決策前，對病人的高危因素和病情危重程度作一評估非常重要。對于極度高危且病情危重病人，由于一旦出現(xiàn)侵襲性真菌感染，病死率極高，而早期診斷又非常困難，此時宜采用經(jīng)驗性治療，甚至早期經(jīng)驗性治療，可起到事半功倍的效果。而對于病情并非十分兇險的病人，我們盡可能多收集一些臨床真菌感染的微生物學(xué)依據(jù)，應(yīng)積極開展呼吸道等臨床標(biāo)本的真菌涂片、培養(yǎng)，以及肺部CT的動態(tài)監(jiān)測，有條件的單位還可進(jìn)行GM試驗和BG試驗，由此所采用的搶先治療針對性更強(qiáng)。但值得注意的是，當(dāng)我們應(yīng)用GM、BG試驗時，對于非血液系統(tǒng)粒細(xì)胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特異性都有很大的差異，應(yīng)結(jié)合臨床綜合考慮其結(jié)果，以免誤診或漏診。對于一些病情相對較輕的病人，或慢性疑難病例，我們更可以充分尋求確診依據(jù)，尤其是病理組織培養(yǎng)和真菌病理學(xué)診斷，以達(dá)到精確治療“制導(dǎo)”的目的。因此，指南中所提出的經(jīng)驗性治療和搶先治療兩者并不矛盾，而是很好的有機(jī)統(tǒng)一。正如美國感染病協(xié)會(IDSA)2008版曲霉病的治療指南中所指出那樣，搶先治療是經(jīng)驗性治療的一部分或其延伸，而如何將兩者有機(jī)地統(tǒng)一，把握好時機(jī)則是臨床醫(yī)生的一門藝術(shù)。選擇合適的抗真菌藥物時還需考慮抗菌活性以外的諸多因素。如同治療細(xì)菌感染一樣，給藥途徑和藥物清除途徑通常是藥物選擇時重要考慮因素，尤其是真菌感染明確時更是如此。在真菌易感的病人中，經(jīng)常存在胃腸道粘膜不完整、肝腎功能不全和靜脈通路受限等問題。令臨床上選擇藥物更加復(fù)雜化的是，抗真菌藥物的可用劑型并不相同。由于可溶性和口服生物利用度的差異，許多藥物要么只有靜脈注射液(如兩性霉素B和棘白菌素類)，要么只有口服制劑(如泊沙康唑和氟胞嘧啶)。對于有多種給藥途徑的藥物（如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑），給藥時也常常遇到毒性、藥物相互作用、不同制劑生物利用度差異等難題。因此，正確評價這些藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學(xué)特點至關(guān)重要。了解各類抗真菌藥物的安全性，對侵襲性真菌感染的合理有效治療有著同樣重要的臨床意義。譬如，在抗真菌藥物治療過程中均可以出現(xiàn)不同程度的肝損害，但如何鑒別是否為藥物性肝損害確實十分困難。近20多年來有關(guān)藥物性肝炎的診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)在不斷地完善，但迄今為止評價藥物性肝損害的標(biāo)準(zhǔn)仍存在很大爭議。原則上在應(yīng)用抗真菌藥物治療過程中，如果血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕、中度升高，但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。然而當(dāng)ALT升高達(dá)正常5倍以上，并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)考慮停藥，密切監(jiān)測肝功能。又如，肝功能減退病人抗真菌藥物的選擇及劑量調(diào)整也非常重要。三唑類藥物主要在肝臟代謝，少數(shù)病人可引起肝功能異常，個別病人甚至發(fā)生嚴(yán)重肝損害，因此，對于輕、中度肝功能不全病人應(yīng)用唑類藥物時，一方面應(yīng)積極保肝治療，密切監(jiān)測肝功能，另一方面，對于肝炎肝硬化病人因其清除率明顯降低，半衰期延長，唑類藥物應(yīng)用時應(yīng)考慮減量使用。而對于嚴(yán)重肝功能障礙病人(Child-Pugh評分>9分)則應(yīng)權(quán)衡利弊，酌情應(yīng)用。此外，近年有研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的藥物性肝損害與血藥濃度密切相關(guān)，隨著血藥濃度的增加，其肝損害發(fā)生率明顯增高。而藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)一步指出，伏立康唑主要經(jīng)過CYP2C19酶代謝，編碼該酶的CYP2C19基因存在明顯的遺傳多態(tài)性和人種間差異性。根據(jù)CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分為純合快代謝型、雜合快代謝型和慢代謝型，當(dāng)不同基因型病人接受同等劑量的伏立康唑時，雜合快代謝型和慢代謝型病人的血藥濃度會較純合快代謝型高2～4倍。而黑人與白種人慢代謝型存在的比率為2%～5%，亞裔人群則高達(dá)15%～20%。因此，在我國應(yīng)用伏立康唑過程中更應(yīng)密切監(jiān)測其血藥濃度，最好能開展CYP2C19基因的遺傳多態(tài)性分析，在基因水平預(yù)測藥物代謝及對安全性的影響，有利于藥物劑量的預(yù)先調(diào)整。其他唑類藥物主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，該酶編碼的基因沒有明確的遺傳多態(tài)性，但也有輕度的肝損害，對于有肝病基礎(chǔ)患者或聯(lián)合應(yīng)用其他損肝藥物時，應(yīng)積極保肝治療，并動態(tài)隨訪肝功能。棘白菌素類藥物作用機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞壁基本成分(1→3)-β-D-葡聚糖的合成，由于哺乳動物細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，在人體內(nèi)棘白菌素類藥物幾無毒性反應(yīng)。卡泊芬凈經(jīng)肝臟水解和N-乙?；緩酱x，在輕度肝功能障礙(Child-Pugh評分5～6)時一般不需減量，但中度肝功能障礙(Child-Pugh評分7～9)時需減量至35mg/d。目前尚無重度肝功能障礙(Child-Pugh評分>9分)病人的用藥研究，僅建議進(jìn)一步減量或停藥。米卡芬凈也經(jīng)肝臟非氧化代謝，通常認(rèn)為肝損害時不需調(diào)整藥物劑量，但因存在輕度肝損害而需動態(tài)監(jiān)測肝功能。兩性霉素B在體內(nèi)消除緩慢，其組織濃度分布以腎臟最高，其次為肝脾，藥代動力學(xué)資料提示長期應(yīng)用兩性霉素B可直接導(dǎo)致肝毒性發(fā)生。但是，國外報道所致肝損害較為少見，而國內(nèi)學(xué)者報道其發(fā)生較為明顯，是其最常見不良反應(yīng)之一。對于腎功能的影響，一般認(rèn)為氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除率下降時需要調(diào)整劑量。有時為了降低某些藥物（比如兩性霉素B）的毒性可能會調(diào)整用藥劑量，但毒性并非因改變藥物清除而降低。伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液中含有環(huán)糊精，當(dāng)腎功能嚴(yán)重受損時可在腎臟蓄積，故伏立康唑在肌酐清除率小于50mL/min的患者不宜靜脈使用，伊曲康唑在肌酐清除率<30mL/min的患者也不宜靜脈使用。此外，還需注意藥物間的相互作用，在開始或終止抗真菌藥物治療時，應(yīng)慎重考慮對其它治療藥物是否有影響?？拐婢幬锟赏ㄟ^以下幾種機(jī)制改變同時使服藥物的安全性和療效。首先是與合并用藥相關(guān)的疊加毒性效應(yīng)，最顯而易見的例子是兩性霉素B，該藥的腎毒性可增強(qiáng)許多其它藥物（包括環(huán)孢素和氨基糖苷類藥物）對腎臟的影響。與藥物相互作用相關(guān)的另一個更為復(fù)雜的問題是藥物代謝的抑制。三唑類藥物對CYP450酶都有不同程度的抑制作用，治療方案中增加或停用唑類藥物所會引起藥物的代謝變化，應(yīng)加以考慮。例如已有文獻(xiàn)報道停用唑類抗真菌藥物后，沒有相應(yīng)增加免疫抑制劑劑量而導(dǎo)致器官排異發(fā)生?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂綦m不是CYP450酶系統(tǒng)的主要底物，但似乎也存在CYP450介導(dǎo)的藥物相互作用。CYP450誘導(dǎo)劑（如利福平和苯妥英）可降低卡泊芬凈藥物濃度。米卡芬凈對CYP3A4有輕度抑制作用，可升高該酶底物