危重感染癥抗菌藥物治療策略伍國(guó)寶

重癥感染

抗菌藥物治療策略中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科伍國(guó)寶何謂重癥感染！感染導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)合并器官功能衰竭SIRS的四條指標(biāo)當(dāng)滿足下列兩個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即可判定為SIRS。體溫>38度或<36度；心率.>90次/分；呼吸頻率>20次/分和PaCO2<32mmHg；白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12000/mm3或<4000/mm3或出現(xiàn)10%桿狀核細(xì)胞重癥感染領(lǐng)域過(guò)去幾十年中的

問(wèn)題和教訓(xùn)一方面，耐藥菌流行出現(xiàn)了驚人的增加美國(guó)，院內(nèi)感染>2百萬(wàn)/年，其中，耐藥菌50~60%（WeinsteinRA.EmergInfectDis1998;4:416）ICU病人中約30%發(fā)生院內(nèi)感染（VincentJ-L.Lancet2003;361）英國(guó)，院內(nèi)感染死亡5000/年（MayorS.BMJ2000;321）

另一方面，不適當(dāng)?shù)目咕委熑云毡榇嬖诮Y(jié)果是：臨床治療失敗↑，發(fā)生“治療危機(jī)”重癥感染中的細(xì)菌耐藥

危重感染的細(xì)菌耐藥情況非常嚴(yán)峻，所有細(xì)菌都已經(jīng)有耐藥現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，超級(jí)細(xì)菌不斷涌現(xiàn)，2010年8月《柳葉刀》雜志一篇文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)產(chǎn)“NDM-1的腸桿菌科細(xì)菌，該細(xì)菌內(nèi)存在一種β-內(nèi)酰胺酶基因，被命名為“新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1”（NDM-1）基因。帶有NDM-1基因的細(xì)菌，能水解β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物（如青霉素G、氨芐西林、甲氧西林、頭孢類(lèi)等抗生素），因而對(duì)這些廣譜抗生素具有耐藥性。重癥感染中的細(xì)菌耐藥除了NDM-1外，其他的超級(jí)細(xì)菌的還有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE），耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌（VRSA），耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌（包括NDM-1），多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA），泛耐藥不動(dòng)桿菌（PDR-AB），產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌，多重耐藥結(jié)核桿菌（XTB）等。而加強(qiáng)院內(nèi)感染控制，規(guī)范抗生素使用是減少耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要手段。未來(lái)幾十年形勢(shì)依然嚴(yán)峻新抗生素，特別是抗G-b抗菌藥物研發(fā)停滯老年人口和免疫低下病人增加細(xì)菌耐藥性增加正在轉(zhuǎn)化成臨床治療失敗的增加，而不當(dāng)用藥或無(wú)效用藥使這一過(guò)程更加惡化重癥感染的治療為何困難?、僦匕Y感染發(fā)生時(shí)，患者自身免疫功能往往已處于極度低下?tīng)顟B(tài)；②抗生素的濫用，致使病原微生物耐藥性日漸增強(qiáng)，常規(guī)抗感染治療收效日益降低；③一部分病原體（如真菌、病毒）感染原本就沒(méi)有特效治療手段。

不當(dāng)抗菌藥物治療的定義有以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上者，即為不當(dāng)抗菌藥物治療：在確認(rèn)細(xì)菌感染時(shí)被認(rèn)定為無(wú)效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療所選抗菌藥物種類(lèi)、劑量或療程錯(cuò)誤選用了病原菌對(duì)其耐藥的抗菌藥物不當(dāng)抗菌藥物治療的潛在后果不當(dāng)抗菌藥物治療可能：增加死亡率增加并發(fā)癥增加住院日增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加選擇性耐藥Kollefetal.Chest1999;115:462–474Hospitalmortality(%)0205060AppropriatetherapyInappropriatetherapy403010AllcausesInfectiousdisease-relatedp<0.001p<0.001Mortalitytype不當(dāng)治療是ICU病人的死亡危險(xiǎn)因素655infectionsof2000patientsinICU：

CAI442NI286Both73Total655Lunaetal.Chest1997;111:676–685Mortality(%)Pre-BALPost-BALPost-culture

result060100204080p<0.001AppropriateantibioticNoantibioticInappropriateantibiotic早期適當(dāng)抗菌治療減少VAP死亡率132例VAP，107例BAL前用藥，25例BAL后用藥“早期”“適當(dāng)”治療減少敗血癥死亡率Weinsteinetal.ClinInfectDis1997;24:584–602RR=relativeriskofdeathMortality(%)02535515Appropriatetherapy

atalltimepointsInappropriatetherapy

atalltimepoints203010RR=1.0RR=2.46RR=3.1865/6208/313/9Appropriatetherapy

onlyaftersusceptibility

determined707Septicaemias“適當(dāng)治療”也應(yīng)兼顧

病人與公眾利益的平衡良好的臨床預(yù)后產(chǎn)生耐藥菌株廣譜覆蓋降階梯治療“適當(dāng)治療”應(yīng)遵循合理用藥一般原則有效性個(gè)體化給藥減少不良反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染經(jīng)濟(jì)性減少耐藥性涉及患者利益涉及公眾利益什么是“適當(dāng)治療”？正確的藥物最佳劑量和給藥間隔正確的用藥途徑必要時(shí)聯(lián)合治療ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416適當(dāng)治療=正確的藥物+正確的給藥方案“正確的藥物”是早期經(jīng)驗(yàn)治療的難點(diǎn)正確的藥物=病原體對(duì)所選藥物敏感采取有針對(duì)性的廣譜覆蓋策略區(qū)分社區(qū)感染與醫(yī)院感染區(qū)分G-菌、G+菌與真菌針對(duì)近期本單位流行菌株及其藥敏譜適度廣譜覆蓋必要時(shí)聯(lián)合危重感染抗菌藥物治療策略早期適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療PK/PD指標(biāo)指導(dǎo)用藥細(xì)菌耐藥問(wèn)題的應(yīng)對(duì)抗菌藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)考量小結(jié)——正確應(yīng)用現(xiàn)有藥物，盡量解決現(xiàn)有問(wèn)題抗菌藥物藥理學(xué)特性0MICAUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)PAET1/2抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/

藥效學(xué)（PD）的意義PK/PD模型有助于:選擇體內(nèi)抗菌活性高的抗菌藥物確定最佳給藥方案(正確的劑量和給藥間隔)優(yōu)化殺菌效價(jià)，減少選擇性耐藥減少累積毒性抗菌藥物藥效學(xué)指標(biāo)時(shí)間依賴殺菌作用超過(guò)MIC時(shí)間(T>MIC)濃度依賴殺菌時(shí)間濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC):MIC血藥峰濃度(Cmax):MIC抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)，即血藥濃度降至MIC以下時(shí)仍持續(xù)的抗菌作用PK/PD指導(dǎo)給藥氨基糖苷類(lèi)Cmax:MIC

10，臨床起效快，作用強(qiáng)提倡一天一次給藥法，以使療效最大，藥物累積中毒可能性最小氟喹諾酮類(lèi)環(huán)丙沙星用于HAP，AUC:MIC>125導(dǎo)致臨床治愈和細(xì)菌學(xué)清除率>80%左氧沙星或加替沙星用于CAP，AUC:MIC>34可提高肺炎球菌清除率

-內(nèi)酰胺類(lèi)用增加給藥劑量或頻率來(lái)優(yōu)化T>MIC和提高臨床效果和細(xì)菌清除率但會(huì)增加工作量和藥費(fèi)負(fù)擔(dān)根據(jù)PD指標(biāo)，通過(guò)綜合抗菌藥物的微生物學(xué)效價(jià)及其PK指標(biāo)，可以篩選出體內(nèi)效價(jià)最佳的藥物延長(zhǎng)給藥持續(xù)時(shí)間可提高這類(lèi)藥物的PD指標(biāo)

-內(nèi)酰胺類(lèi)的最佳暴露水平根據(jù)具體類(lèi)別而不同，適當(dāng)?shù)腡>MIC分別為：頭孢菌素類(lèi)約60–70%青霉素類(lèi)約50%碳青霉烯類(lèi)約40%HAP,VAP,HCAP起始經(jīng)驗(yàn)性治療劑量

（成人靜脈用藥）ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416抗菌藥物劑量(肝腎功能正常)抗假單胞菌頭孢菌素類(lèi)頭孢吡肟頭孢他定碳青霉烯類(lèi)亞胺培南美羅培南

-內(nèi)酰胺/

-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙類(lèi)慶大霉素妥布霉素阿米卡星抗假單胞菌喹諾酮類(lèi)左旋氧氟沙星環(huán)丙沙星萬(wàn)古霉素利奈唑胺

1-2g每8-12h2g每8h

500mg每6h或1g每8h1g每8h

4.5g每6h

7mg/kg每天

7mg/kg每天

20mg/kg每天

750mg每天

400mg每8h15mg/kg每12h600mg每12h危重感染抗菌藥物治療策略早期適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療PK/PD指標(biāo)指導(dǎo)用藥細(xì)菌耐藥問(wèn)題的應(yīng)對(duì)抗菌藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)考量小結(jié)

——正確應(yīng)用現(xiàn)有藥物，盡量解決現(xiàn)有問(wèn)題

抗菌藥物導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的解釋耐藥菌株成優(yōu)勢(shì)菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx罕見(jiàn)的耐藥菌株xx1994-2004年

革蘭氏陰性菌的總敏感率敏感率(%)年份細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制滅活酶產(chǎn)生孔蛋白改變細(xì)胞壁/膜通透性改變抗生素靶位點(diǎn)改變重要的β-內(nèi)酰胺酶抗生素產(chǎn)ESBLs產(chǎn)染色體介導(dǎo)AmpC酶產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶三代頭孢菌素R/I/SRR/I/S四代頭孢菌素R/I/SSS頭霉素類(lèi)SRR碳青霉烯類(lèi)SSS克拉維酸試驗(yàn)PositiveNegativeNegative腸桿菌科產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率(%)細(xì)菌株數(shù)ESBLs產(chǎn)生株檢出率%大腸埃希菌329169221.0克雷伯菌屬255682532.3腸桿菌屬129318714.5枸櫞酸桿菌屬2233113.9變形桿菌屬442429.5沙雷菌屬12254.0摩根菌屬13253.8汪復(fù),等.中國(guó)抗感染化療雜志,2003;3(2):65-70.對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株的臨床對(duì)策ICU是產(chǎn)ESBLs菌株暴發(fā)流行的重點(diǎn)病房產(chǎn)ESBLs的菌株往往呈多重交叉耐藥，使抗感染治療陷于困境防止產(chǎn)ESBLs株的出現(xiàn)、定植和流行，應(yīng)：限制第三代頭孢菌素的使用隔離定植或感染的病人進(jìn)行細(xì)菌流行監(jiān)測(cè)對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株感染的治療，宜選用：碳青霉烯類(lèi)，特別是對(duì)重癥感染加

-內(nèi)酰胺酶抑制劑值得注意的耐藥性的形成耐藥模式抗生素種類(lèi)形成產(chǎn)I型?-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌第三代頭孢菌素(TGC)選擇產(chǎn)ESBL的克雷伯菌與大腸埃希菌TGC選擇具有原發(fā)耐藥性的銅綠假單胞菌喹諾酮類(lèi)等多類(lèi)抗生素選擇具有繼發(fā)耐藥性的銅綠假單胞菌氟喹諾酮類(lèi)選擇耐碳青霉烯類(lèi)不動(dòng)桿菌TGC選擇耐萬(wàn)古霉素腸球菌TGC選擇耐藥假絲酵母屬唑類(lèi)選擇達(dá)到細(xì)菌清除是防止耐藥的關(guān)鍵長(zhǎng)期暴露于抗菌藥物最佳濃度以下可導(dǎo)致細(xì)菌清除不完全和選擇性耐藥運(yùn)用PK/PD指標(biāo)優(yōu)化抗菌藥物的殺菌效價(jià)

死菌不會(huì)再突變!危重感染抗菌藥物治療策略早期適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療PK/PD指標(biāo)指導(dǎo)用藥細(xì)菌耐藥問(wèn)題的應(yīng)對(duì)抗菌藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)考量小結(jié)——正確應(yīng)用現(xiàn)有藥物，盡量解決現(xiàn)有問(wèn)題抗菌治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題

不當(dāng)抗菌藥物使用可導(dǎo)致治療失敗和產(chǎn)生耐藥治療失敗在經(jīng)濟(jì)上意味著以下相關(guān)費(fèi)用增加：住院時(shí)間增加額外治療并發(fā)癥和不良反應(yīng)抗生素使用↑耐藥株↑無(wú)效經(jīng)驗(yàn)性治療并發(fā)癥↑更多抗生素住院日↑更多抗生素衛(wèi)生資源使用↑治療選擇余地↓更多抗生素死亡率↑抗菌藥物使用、耐藥性、治療失敗和醫(yī)療費(fèi)用之間的關(guān)系減少費(fèi)用的策略治療失敗

優(yōu)化PK/PD參數(shù)，使用有效藥物，避免使用組織穿透力差的藥物住院時(shí)間

運(yùn)用當(dāng)?shù)啬退幹R(shí)，以抗菌譜合適的藥物開(kāi)始早期經(jīng)驗(yàn)性治療；按需選擇靜脈或口服劑型給藥方法

適當(dāng)縮短療程；使用靜脈注射-口服切換程序不良事件 避免選用有嚴(yán)重或費(fèi)錢(qián)的不良反應(yīng)的藥物；避免使用已知可誘導(dǎo)耐藥的抗菌藥物

監(jiān)測(cè)

避免選用需作安全性實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)的藥物藥物費(fèi)用 對(duì)住院總費(fèi)用影響小，但藥費(fèi)支出有明顯影響減少費(fèi)用的關(guān)鍵住院時(shí)間常常是感染相關(guān)費(fèi)用中最大部分，故用最小的醫(yī)院資源來(lái)有效治療感染的策略，是減少治療總費(fèi)用的最得力的措施要減少院內(nèi)感染費(fèi)用，首先開(kāi)始適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌治療是十分重要的危重感染抗菌藥物治療策略早期適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療PK/PD指標(biāo)指導(dǎo)用藥細(xì)菌耐藥問(wèn)題的應(yīng)對(duì)抗菌藥物治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)考量小結(jié)——正確應(yīng)用現(xiàn)有藥物，盡量解決現(xiàn)有問(wèn)題應(yīng)對(duì)嚴(yán)峻耐藥形勢(shì)打好重癥感染防治組合拳

在細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重的今天，重癥感染尤其是耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的重癥感染已經(jīng)成為臨床科室面對(duì)的棘手問(wèn)題。如何更好的控制感染，給予患者最有效的治療，同時(shí)減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生，防止院內(nèi)耐藥細(xì)菌的傳播，是目前感染防治最重要的話題。

耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻

近年隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥的發(fā)生也越來(lái)越嚴(yán)重，而抗菌藥物的研發(fā)速度趨緩，使我們可能面臨無(wú)藥可用的局面。國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)監(jiān)測(cè)都顯示，目前細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，包括我國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家多重耐藥細(xì)菌檢出率逐年增加。而且院內(nèi)感染及ICU獲得感染的致病菌中耐藥菌比例明顯高于社區(qū)感染及非ICU獲得感染，在院內(nèi)和ICU發(fā)生的重癥感染往往要面對(duì)更加棘手的局面。多項(xiàng)研究證實(shí)，細(xì)菌耐藥會(huì)導(dǎo)致抗菌藥物療效降低、住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率升高、治療費(fèi)用增加。細(xì)菌耐藥問(wèn)題已經(jīng)成為抗感染治療，尤其是挽救ICU中重癥感染患者必須克服的問(wèn)題。

聚焦鮑曼不動(dòng)桿菌

不動(dòng)桿菌廣泛存在于各種環(huán)境中，可以通過(guò)手傳播，經(jīng)常發(fā)生區(qū)域流行且難以清除，被稱為“革蘭陰性MRSA”。不動(dòng)桿菌對(duì)于干燥的環(huán)境有非常強(qiáng)的抵抗能力，可以在物體表面存活13天以上。研究顯示，近年來(lái)鮑曼不動(dòng)桿菌在重癥感染中的檢出率日益升高，而且耐藥現(xiàn)象越來(lái)越突出。Lipman教授指出對(duì)于不動(dòng)桿菌的全基因測(cè)序已經(jīng)完成，發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速產(chǎn)生耐藥的能力。這種“開(kāi)啟”基因結(jié)構(gòu)的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下快速獲得耐藥基因，導(dǎo)致多重耐藥的問(wèn)題，這種情形常見(jiàn)于ICU。

鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部、泌尿道、血流或外科傷口感染.，最近有引發(fā)腦膜炎、腹膜炎和罕見(jiàn)心內(nèi)膜炎的報(bào)道。普通病房中5%和ICU中54%的病死率與鮑曼不動(dòng)桿菌感染相關(guān)，提示這種細(xì)菌存在一定量的毒力因子。

應(yīng)對(duì)策略

嚴(yán)格的院內(nèi)感染控制可有效降低鮑曼不動(dòng)桿菌感染的發(fā)生，應(yīng)建立一個(gè)成熟的終末清潔團(tuán)隊(duì)，對(duì)ICU中各種設(shè)備的表面進(jìn)行嚴(yán)格的消毒，并定期檢測(cè)。同時(shí)在ICU科室內(nèi)應(yīng)培養(yǎng)感染控制的文化，使醫(yī)護(hù)人員盡量減少與ICU內(nèi)部各種物品表面的接觸，避免不動(dòng)桿菌的傳播。

應(yīng)對(duì)策略

如果從患者標(biāo)本中分離出鮑曼不動(dòng)桿菌，首先需要努力區(qū)分是定植的還是致病菌，如果是定植的而且對(duì)抗菌藥物敏感，則可以繼續(xù)觀察，而如果是對(duì)抗菌藥物耐藥則需要對(duì)患者采用隔離措施，對(duì)于致病的鮑曼不動(dòng)桿菌感染，同樣需要區(qū)分敏感還是耐藥，進(jìn)行相應(yīng)的合適治療，對(duì)于耐藥菌感染的患者需要采取隔離措施。隔離的患者出院后，應(yīng)由終末清潔團(tuán)隊(duì)對(duì)其病房消毒，避免耐藥細(xì)菌的傳播分離出不動(dòng)桿菌后的處置流程平衡的抗感染治療策略

對(duì)于重癥感染來(lái)說(shuō)，抗感染治療的方式是降階梯治療。Kollef教授提出降階梯策略同時(shí)需要“平衡的藝術(shù)”（圖2），即在采用恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委熗瑫r(shí)，要避免過(guò)量使用抗菌藥物，兼顧恰當(dāng)初始治療和避免不必要的應(yīng)用，獲得治療效果和減少耐藥的平衡。降階梯治療需要平衡的藝術(shù)

選擇合適的初始治療藥物和方式

對(duì)本地區(qū)、醫(yī)院以及科室的致病菌譜和耐藥情況的了解是選擇適合抗菌藥物的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)外的耐藥監(jiān)測(cè)研究顯示，碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)于重癥感染常見(jiàn)的細(xì)菌保持著較高的活性。但是對(duì)于耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的重癥感染，如膿毒癥、膿毒性休克患者，應(yīng)采用什么樣的方式才能更有效地及時(shí)控制感染？Kollef教授認(rèn)為，聯(lián)合治療可以發(fā)揮抗菌藥物之間的協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)同一病原體的療效，并減少耐藥出現(xiàn)，因而實(shí)現(xiàn)恰當(dāng)治療的機(jī)會(huì)更大。2010年一項(xiàng)回顧分析顯示，抗感染藥物的聯(lián)合初始治療能夠改善革蘭陰性菌所致膿毒癥患者的預(yù)后，而且對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)、院內(nèi)發(fā)生的感染來(lái)說(shuō)，聯(lián)合治療引起的耐藥發(fā)生率更低

抗菌藥物“主打產(chǎn)品”

2003-2008年中國(guó)美羅培南敏感性監(jiān)測(cè)（CMSS）顯示，對(duì)于銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，碳青霉烯類(lèi)藥物敏感率接近80%，而頭孢吡肟和環(huán)丙沙星敏感性偏低。2005年發(fā)表的一項(xiàng)體外試驗(yàn)結(jié)果表明，美羅培南聯(lián)合舒巴坦對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌有近80%的協(xié)同和部分協(xié)同作用。今年發(fā)表的另外一項(xiàng)研究同樣顯示，美羅培南聯(lián)合粘菌素或米諾環(huán)素（圖4、5）、利福平聯(lián)合粘菌素、米諾環(huán)素聯(lián)合粘菌素對(duì)于泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿