藥理學(xué)22腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物1

血管緊張素原激肽原腎素激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ緩激肽(血管舒張外周阻力↓)⑴ACE→

血管緊張素Ⅱ→心血管重構(gòu)無活性物⑵（ＡＴ１一Ｒ）血管平滑肌腎上腺皮質(zhì)（分泌醛固酮）增殖收縮

水鈉潴留

外周阻力↑血壓↑2改變外周阻力

改變外周阻力改變腎功能改變心血管結(jié)構(gòu)直接收縮血管，增加外周阻力，升高血壓。對(duì)心臟發(fā)揮正性肌力和正性頻率作用.

促進(jìn)醛固酮的釋放，增加水鈉潴留，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化促生長因子：A增加原癌基因的表達(dá)，如c-fos,c-junB增加生長因子的表達(dá)和釋放，如VEGF，bFGFC增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，如膠原，纖連蛋白等

AngII的主要作用及其機(jī)制

快速升壓反應(yīng)

慢升壓反應(yīng)心血管肥厚與重構(gòu)3腎素-血管緊張素系統(tǒng)的功能RAS的功能主要通過AngⅡ?qū)崿F(xiàn)

AngⅡ?qū)Χ喾N器官組織功能有重要影響45作用于RAS的藥物1ACE抑制藥AT1受體阻斷藥6血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥7Captopril是第一個(gè)口服有效，用于臨床的ACE抑制藥。自81年用于臨床以來，ACE抑制藥已成為臨床治療高血壓、慢性心功能不全等心血管疾病的重要藥物。8一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類含有與Zn2+結(jié)合的巰基（SH）：卡托普利含有與Zn2+結(jié)合的羧基（COO-）

：依那普利、雷米普利含有與Zn2+結(jié)合的次磷酸基（POO-）：福辛普利

含羧基及次磷酸基的ACE抑制藥與Zn結(jié)合牢固，作用強(qiáng)、持久9

二、藥理作用1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。2.抑制ACE酶：阻止心血管病理性重構(gòu)。3.抑制ACE酶：保存緩激肽的活性：緩激肽能激活B2受體→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。

10４.保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：

ACE抑制藥通過減少氧自由基產(chǎn)生與抑制緩激肽降解，促進(jìn)NO及PGI2生成，恢復(fù)依賴內(nèi)皮的血管擴(kuò)張功能。

AngⅡ加速動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)程。ACE抑制藥能延緩其動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程。作用可能與其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移、抑制巨噬細(xì)胞功能等作用有關(guān)

11５.抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可能與激肽B2受體有關(guān)。６.對(duì)胰島素敏感性的影響：此作用與AngⅡ無關(guān)，推測可能與緩激肽，因氯沙坦、依沙普利無此作用。12三、臨床應(yīng)用1.高血壓：可單用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓。多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時(shí)間較長，一般只需一日服藥一次。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢測資料表明，多數(shù)ACE抑制藥能平穩(wěn)降壓。13降壓時(shí)的特點(diǎn)1.在降壓時(shí)不引起反射性心率增快;2.直立性低血壓也少見;3.不出現(xiàn)水鈉潴留現(xiàn)象；4.不易產(chǎn)生耐藥性;盡管不同的ACE抑制藥，作用強(qiáng)度、降壓作用出現(xiàn)的快慢、作用維持時(shí)間可不同，但多數(shù)ACE抑制藥的作用維持時(shí)間較長，能平穩(wěn)降壓。14【臨床應(yīng)用】2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治療藥物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。15SAVE（1992）即生存與心室擴(kuò)大試驗(yàn)。無癥狀而射血分?jǐn)?shù)≤40%的CHF患者，在心肌梗死3~16天后隨機(jī)分為給卡托普利組（1115例）和對(duì)照組(1116例)，隨訪42個(gè)月。結(jié)果：對(duì)照組病死率25%，卡托普利組為20%，降低約19%?？ㄍ衅绽M的再住院率減少22%。能達(dá)到降低病死率這一治療的最終目標(biāo)。能逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抑制心血管的“重構(gòu)”，改善心功能，增加心輸出量。16抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的

藥效學(xué)觀察長期用藥能抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，減輕左室重量，改善心肌硬度及心臟的收縮和舒張功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量；降低動(dòng)脈壁中層的厚度，從而增加動(dòng)脈的順應(yīng)性和改善組織的血流動(dòng)力學(xué)。1718ACE抑制藥治療CHF的臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。故現(xiàn)已廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。19ACE抑制藥治療心衰的機(jī)制:小結(jié)與其他擴(kuò)管藥相同之處是:

擴(kuò)張血管,改善血流動(dòng)力學(xué)

降低心臟前后負(fù)荷,改善心功能.

不同之處:

防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和心室重構(gòu),降低死亡率久用仍有效抗AngII

促生長作用,增強(qiáng)緩激肽的抗生長作用20【臨床應(yīng)用】3.心肌梗死：卡托普利對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，能減輕缺血-再灌注損傷和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期應(yīng)用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。21【臨床應(yīng)用】4.治療糖尿病性腎病和其他腎病：其保護(hù)腎臟的作用與降壓作用無關(guān)，而是它舒張腎出球小動(dòng)脈的結(jié)果。此作用也與緩激肽有關(guān)。22四、不良反應(yīng)1.首劑低血壓：以卡托普利為例，3.3%的病人首次服用5mg后動(dòng)脈壓降低30%以上。2.咳嗽：與緩激肽在肺內(nèi)堆積有關(guān)。3.高血鉀：4.低血糖：與增強(qiáng)胰島素的敏感性有關(guān)。23【不良反應(yīng)】5.腎功能損傷：ACEI可舒張腎出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低，停藥后可消失。6.妊娠：7.血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽有關(guān)。8.含-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng)：卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等。。24卡托普利的吸收受胃腸道中食物的影響較為顯著。多數(shù)ACE抑制藥的消除途徑是通過腎臟排泄，腎功能受損時(shí)其排泄減慢，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的體內(nèi)過程25血管緊張素II受體（AT

1–R）拮抗藥26

氯沙坦（洛沙坦，Losartan）

27循環(huán)和局部組織中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留促進(jìn)食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)AngIAngIIAT1拮抗藥治療心衰的作用機(jī)制拮抗藥2829AT1受體阻斷藥與ACE抑制藥比較相同點(diǎn)：藥理作用相同，都是阻斷RAS系統(tǒng)。不同點(diǎn)：1.作用范圍更廣更強(qiáng)：對(duì)所有途徑的AngⅡ都有阻斷作用。因?yàn)锳ngⅡ生成途徑除ACE途徑外，還存在非ACE途徑，CE抑制藥對(duì)非ACE途徑（如食糜酶）無作用。但無ACEI的緩激肽—NO途徑的心血管保護(hù)作用以及胰島素增敏作用。2.不良反應(yīng)更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制藥使體內(nèi)緩激肽積聚，緩激肽在肺部積聚是引起干咳的重要因素。30。

AT1受體阻斷藥ACE抑制藥AT1受體與AngII競爭與受體的結(jié)合無影響ACE無影響直接抑制血漿腎素水平增加增加血漿AngII水平增加降低緩激肽