專題二 常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路課件

專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)通路JAK-STATTNFR-NF-KBKeap1-Nrf2專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、JAK-STAT信號(hào)通路JAK-STAT信號(hào)通路主要介導(dǎo)細(xì)胞因子（IFNα/β，IFNγ,

IL-10,IL-6等）和生長(zhǎng)因子（EPO,GH,EGF,PDGF）刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過(guò)程。主要由三個(gè)成分組成：酪氨酸激酶相關(guān)受體（tyrosinekinaseassociatedreceptor）、酪氨酸激酶JAK、轉(zhuǎn)錄因子STAT。能激活JAK/STAT途徑的受體家族廣泛分布于各種組織的細(xì)胞中，屬于細(xì)胞因子受體超家族。G蛋白也可以通過(guò)非受體型酪氨酸激酶激活JAK/STAT專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路干擾素受體家族，白介素受體家族等。受體胞外部分為N端，胞內(nèi)部分為C端、跨膜區(qū)。共同特點(diǎn)：是體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)。受體之間無(wú)明顯的同源性，只在胞漿近膜區(qū)有一段同源區(qū)，該區(qū)域是其與JAK激酶結(jié)合的功能區(qū)段。受體的同源區(qū)通常包括兩個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)，一個(gè)是富含脯氨酸的“box1”，另一個(gè)是在受體靠近細(xì)胞膜處的“box2”，它們是決定細(xì)胞因子受體與JAK激酶之間相互偶聯(lián)的最重要結(jié)構(gòu)。JAK-STAT信號(hào)通路酪氨酸激酶相關(guān)受體專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體的二聚化可以是同源的也可以是異源的。在發(fā)生同源受體二聚化時(shí)，只有JAK2被激活；相反，由不同亞基組成的異源受體二聚化，卻可以激活多種JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受體的亞基以及其他底物。JAK-STAT信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JAK是一類細(xì)胞膜內(nèi)的非受體型可溶性酪氨酸激酶，分子量120-130KD，只有催化結(jié)構(gòu)域而沒(méi)有SH2。JAK既能磷酸化與其相結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化多個(gè)含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子。JAK-STAT信號(hào)通路JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域（JH）。JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域酪氨酸激酶JAK（Januskinase）專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription）。自第一1991年個(gè)STAT蛋白Stat1被純化出來(lái)以后，目前已發(fā)現(xiàn)STAT家族的七個(gè)成員，即STAT1,

STAT2,STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b,STAT6，含有734851個(gè)氨基酸不等，分子量約為84-113KD。所有STAT蛋白分子由7個(gè)不同的功能結(jié)構(gòu)域組成：N-端保守序列、螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合區(qū)、連接區(qū)域、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、C-端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。JAK-STAT信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄因子STAT專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路N端結(jié)構(gòu)域

螺旋結(jié)構(gòu)域

DNA結(jié)合域連接區(qū)SH3SH2

轉(zhuǎn)錄激活區(qū)701TyrSer1、N端結(jié)構(gòu)域：位于1~125位氨基酸殘基之間，是STAT蛋白家族中最高度保守性的結(jié)構(gòu)域之一。功能：N端結(jié)構(gòu)域有助于STAT蛋白的二聚體形成四聚體或高度有序的多聚體，增強(qiáng)STAT蛋白和靶基因啟動(dòng)子的結(jié)合力。２、螺旋結(jié)構(gòu)域：位于135~315位氨基酸殘基之間，由4個(gè)螺旋組成，主要負(fù)責(zé)STAT蛋白與其它蛋白的相互作用。3、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域：位于320~490位氨基酸殘基之間，含有幾個(gè)β-折疊結(jié)構(gòu)，與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。不同的STAT蛋白具有不同的DNA結(jié)合特異性。JAK-STAT信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路N端結(jié)構(gòu)域

螺旋結(jié)構(gòu)域

DNA結(jié)合域連接區(qū)SH3SH2

轉(zhuǎn)錄激活區(qū)701TyrSer4、連接結(jié)構(gòu)域：位于490~580位氨基酸之間，連接DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和SH2結(jié)構(gòu)域，其序列高度保守，可能與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)。5、SH2結(jié)構(gòu)域：位于585~685位氨基酸殘基之間，是STAT分子最保守的結(jié)構(gòu)域，是最重要的功能區(qū)段。

★決定了STAT分子和其相應(yīng)的受體相互作用的特異性；

★介導(dǎo)了STAT和活化的JAK之間的相互作用；

★介導(dǎo)了STAT分子的二聚化，一個(gè)STAT蛋白中的SH2結(jié)構(gòu)域與另一個(gè)STAT蛋白中磷酸化的酪氨酸相互作用形成二聚體，從而導(dǎo)致STAT蛋白的入核。JAK-STAT信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路N端結(jié)構(gòu)域

螺旋結(jié)構(gòu)域

DNA結(jié)合域連接區(qū)SH3SH2

轉(zhuǎn)錄激活區(qū)701TyrSer６、SH3結(jié)構(gòu)域：位于500~600位氨基酸之間，序列保守性較SH2差，能結(jié)合富含脯氨酸的序列。目前尚未發(fā)現(xiàn)SH3結(jié)構(gòu)域內(nèi)有何重要的氨基酸。7、酪氨酸激活基序：這個(gè)酪氨酸和其C端的氨基酸序列不僅可以阻止與自身SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，還決定了STAT分子和其相應(yīng)的受體相互作用的特異性，以及STAT分子之間二聚化的特異性。8、轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（TAD）：有一個(gè)保守的絲氨酸殘基，其磷酸化與否直接影響STAT蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。它很可能受到翻譯后調(diào)節(jié)，如絲氨酸磷酸化。JAK-STAT信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路二聚化受體激活JAKJAK將STAT磷酸化STAT形成二聚體，暴露出入核信號(hào)STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化JAK-STAT信號(hào)通路JAK-STAT信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點(diǎn)”（dockingsite），同時(shí)含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白被招募到這個(gè)“停泊位點(diǎn)”。JAK-STAT信號(hào)通路細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過(guò)交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最后，激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。一種JAK激酶可以參與多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，一種細(xì)胞因子的信號(hào)通路也可以激活多個(gè)JAK激酶，但細(xì)胞因子對(duì)激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12卻特異性激活STAT4。JAK-STAT信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB信號(hào)通路包括受體、受體近端信號(hào)銜接蛋白、IκB激酶復(fù)合物、IκB蛋白（inhibitoryproteinofNF-κB）、NF-κB二聚體。通常情況下，細(xì)胞質(zhì)中的NF-κB與IκB結(jié)合成三聚體復(fù)合物，處于失活狀態(tài)。很多細(xì)胞外刺激信號(hào)都可以引起NF-κB信號(hào)通路的激活，如TNF-a、白介素IL-1、LPS，以及物理和化學(xué)因素如紫外線等。這些細(xì)胞外的刺激所產(chǎn)生的胞內(nèi)早期信號(hào)途各不相同，但都可以通過(guò)銜接蛋白的傳遞，最終激活I(lǐng)KK復(fù)合物。二、NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB信號(hào)通路分為的經(jīng)典信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路在NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路中，IκB蛋白的降解使NF-κB二聚體得到釋放

在NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路中，則是通過(guò)P100到P52的加工處理，是信號(hào)通路激活NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括七個(gè)成員：IκBα、IκBβ、IκBε、IκBζ、Bcl-3、p100、p105。在細(xì)胞質(zhì)中與NF-κB二聚體結(jié)合。IκB蛋白：存在錨蛋白重復(fù)區(qū)域（即多個(gè)緊密相連的鉤狀重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列含有33個(gè)氨基酸IKKαIKKβ調(diào)節(jié)亞基NEMONF-κB信號(hào)通路IκB激酶復(fù)合物IκB蛋白家族專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1986年從B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核提取的轉(zhuǎn)錄因子，能與免疫球蛋白kappa輕鏈基因的增強(qiáng)子B序列GGGACTTTCC特異性結(jié)合，促進(jìn)κ輕鏈基因表達(dá)。NF-κB屬于轉(zhuǎn)錄因子Rel家族成員，廣泛存在于各種細(xì)胞中。目前發(fā)現(xiàn)5種：RelA(p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1(p50/RelA)和p52/NF-kB2。每個(gè)成員N端都有一個(gè)高度保守的Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD），由約300個(gè)氨基酸組成，包含結(jié)合特異性DNA序列的基序；蛋白二聚化的基序；一個(gè)核定位基序。C末端疏水區(qū)域提供NF-κB亞基之間的連接。NF-κB信號(hào)通路核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclearfactor-kappaB,NF-κB）專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在P65、c-Rel和RelB中，存在著轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域-TAD，對(duì)基因表達(dá)起正向調(diào)節(jié)的作用。P50、P52不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，他們的同二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄。NF-κB以二聚體形式存在。在胞漿二聚體NF-κB與IκB結(jié)合，在核內(nèi)二聚體NF-κB與DNA結(jié)合NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)TNF-a（或炎癥因子、LPS、紫外線）等外界刺激時(shí)，IκB激酶被磷酸化而激活，

有活性IκB激酶催化IκB磷酸化。IκB激酶被激活，IκB蛋白的α亞基的Ser32和Ser36殘基和β亞基的Ser19和Ser23殘基磷酸化，泛素化。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有活性IκB隨即從p50/p65/IκB異源三聚體中解離出來(lái)，NF-κB二聚體構(gòu)象發(fā)生變化，核定位序列（nuclearlocalizationsignals,NLS）暴露，并迅速?gòu)募?xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與核內(nèi)DNA上的特異序列相結(jié)合，從而啟動(dòng)或增強(qiáng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在很多NF-κB信號(hào)通路中，許多的信號(hào)中間物都是共有的，特別是IKK復(fù)合物的上游信號(hào)。不同的信號(hào)通路可利用一些共有的信號(hào)元件激活和抑制通路。NF-κB信號(hào)通路IKK復(fù)合物上游銜接蛋白TRAFs（TNF受體相關(guān)因子）RIPs（受體作用蛋白）IKK復(fù)合物的激酶TAK1（TGFβ激活性激酶1）、NIK（NF-κB誘導(dǎo)激酶）專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB信號(hào)通路TRAFs家族成員是一大類胞內(nèi)接頭蛋白，能直接或間接與多種TNFR和IL-1/TLR受體家族成員結(jié)合，連接到多種下游信號(hào)通路的信號(hào)因子，包括NF-κB的信號(hào)通路，從而影響細(xì)胞的生存、增殖、分化等，并參與多個(gè)生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控。在幾乎所有NF-κB的信號(hào)通路中，都是關(guān)鍵的信號(hào)中間物。TRAF蛋白家族TRAF蛋白家族一共有7個(gè)成員，分別是TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7。TRAFs：TNF受體相關(guān)因子專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TRAF蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上具有很高的同源性，同源性一般大于30%，其特征性的結(jié)構(gòu)是所有成員在羧基端都有一個(gè)TRAF結(jié)構(gòu)域，即包括一個(gè)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)同型和異型蛋白之間的相互作用。另外，TRAF2-7的N-末端存在一個(gè)RING指結(jié)構(gòu)，其可以作為E3泛素連接酶起作用，即將泛素轉(zhuǎn)移到目的蛋白上。RING指結(jié)構(gòu)后還有5到7個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域TRAF蛋白的結(jié)構(gòu)NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TRAFs的功能

通過(guò)TRADD，TRAF2和TNF-α的受體TNFR1結(jié)合，向下傳遞信號(hào)，激活I(lǐng)KK。在此過(guò)程中，其RING指區(qū)域作為E3連接酶是必須的。但是其具體作用機(jī)制還需要深入研究。

在TNFR1信號(hào)通路中，單一的敲除TRAF2或TRAF5，NF-κB信號(hào)通路的激活仍會(huì)出現(xiàn)。但是雙敲除TRAF2和TRAF5，則會(huì)造成NF-κB信號(hào)通路中，IKK復(fù)合物的激活出現(xiàn)缺陷。因此，在TNFR1信號(hào)通路中，需要TRAF2和TRAF5的共同作用。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在Toll-like／IL-1信號(hào)通路中，TRAF6可與受體復(fù)合物發(fā)生作用，激活I(lǐng)KK。但是，TRAF6的E3連接酶作用機(jī)制也是需要進(jìn)一步證明的。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路★另外，TRAF蛋白家族成員中，TRAF3也是較廣泛?！?/p>

TRAF3是既可以介導(dǎo)NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路，也可以介導(dǎo)非經(jīng)典信號(hào)通路。在經(jīng)典信號(hào)通路中，其可以與受體直接作用激活I(lǐng)KK復(fù)合物。而在非經(jīng)典信號(hào)通路中，TRAF3通過(guò)NIK（NF-κB誘導(dǎo)激酶）激活I(lǐng)KKα，從而激活信號(hào)通路?！?/p>

因此，不管在經(jīng)典還是非經(jīng)典信號(hào)通路中，TRAF蛋白在誘導(dǎo)IKK激活方面發(fā)揮著很重要的作用。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路RIPs——受體作用蛋白☆RIPs是經(jīng)典NF-κB信號(hào)途徑中的關(guān)鍵的銜接蛋白?！頡IPs既可以通過(guò)蛋白結(jié)合區(qū)域直接作用于信號(hào)通路的上游，也可以通過(guò)與NEMO結(jié)合激活I(lǐng)KK復(fù)合物。并且，在大多數(shù)的TRAF依賴型信號(hào)通路中，RIPs都被牽涉其中?！?/p>

RIP蛋白家族一共有7個(gè)成員，分別為RIP1-7。☆RIP蛋白的結(jié)構(gòu)特征是：都具有保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域。

NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路RIP1☆

RIP1具有一個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)其他銜接蛋白和受體的死亡結(jié)構(gòu)域之間的相互作用。☆RIP1可以招募并激活I(lǐng)KK復(fù)合物。☆RIP1激酶區(qū)域?qū)KK的激活并不是必需的，通過(guò)NEMO的寡聚化和IKK的自磷酸化，誘導(dǎo)IKK復(fù)合物的激活?！頡IP1只出現(xiàn)在NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路中，而對(duì)于CD40或LTβR介導(dǎo)的非經(jīng)典信號(hào)通路中是不需要RIP1的?！?/p>

RIP2包括一個(gè)C-末端半胱天冬酶活性和招募區(qū)域（CARD），可介導(dǎo)受體和銜接蛋白之間的相互作用?！钆cRIP1相似，RIP2的激酶區(qū)域?qū)KK的激活也不是必需的，在NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路中，RIP2與TAK1和TRAFS作用，直接誘導(dǎo)NEMO的泛素化，和下游信號(hào)通路激活。RIP2NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路RIP3☆RIP3由于和RIP1具有同型作用基序（RHIM），所以與RIP1具有同等功能。但是在信號(hào)通路中，RIP3的重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上RIP1，因?yàn)楫?dāng)RIP3缺失時(shí)，大多數(shù)的NF-κB信號(hào)通路是正常的。在特殊情況下，RIP3可能影響和阻礙RIP1誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路的激活。RIP蛋白總結(jié)：①

RIP1（作為一個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域和NEMO的銜接蛋白）與RIP2（作為一個(gè)CARD到NEMO的銜接蛋白），在一些NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路中扮演著類似的角色。②通過(guò)與NEMO結(jié)合，RIP蛋白招募IKK復(fù)合物。通過(guò)NEMO的寡聚化或泛素化依賴機(jī)制直接介導(dǎo)IKK復(fù)合物的激活。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TAK1/NIK——TGFβ-激活激酶1/

NF-κB誘導(dǎo)激酶

☆TAK1

☆

TAK1一般在RIP蛋白激活I(lǐng)KK的信號(hào)通路中（例如：抗原受體和NOD-LRR信號(hào)通路）。但是其作用機(jī)制并不明確。主要表現(xiàn)在：①在不同的經(jīng)典信號(hào)通路中，TAK1的基因被敲除，NF-κB信號(hào)通路的激活會(huì)出現(xiàn)不同程度的缺陷。②TAK1是否直接或間接介導(dǎo)IKK的激活不清楚的。③通過(guò)信號(hào)中間物，LTβR介導(dǎo)的IKK的激活是不需要TAK1的。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NIK☆

在RIP蛋白缺失的情況下，NIK主要負(fù)責(zé)激活NF-κB的非經(jīng)典信號(hào)通路。NIK可直接磷酸化，激活I(lǐng)KKα?！頝IK受到結(jié)合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3連接酶）的調(diào)節(jié)，當(dāng)TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2發(fā)生降解時(shí)，可導(dǎo)致NIK的積累和IKKα的激活。小結(jié)①在NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路中，TRAF和NIK可以不通過(guò)NEMO，充分激活I(lǐng)KKα，從而使信號(hào)通路激活。②在NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路中，TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是必需的。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)

在未受到刺激的細(xì)胞中，目的基因的κB位點(diǎn)被P50或P52的同型二聚體所占據(jù)。在這個(gè)階段，Bcl-3和IκBζ既可以通過(guò)移去和穩(wěn)定P50或P52的同型二聚體來(lái)正向和反向調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路。ANF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，隨著信號(hào)的傳遞，IκBα蛋白降解后，P65可以在細(xì)胞質(zhì)中被IKKα或PKAc磷酸化，還可以在細(xì)胞核中被MSK1/2或RSK-1（重組鏈激酶）磷酸化，磷酸化的P65更容易和CBP/P300結(jié)合，從而發(fā)生組蛋白和P65乙?；?，促進(jìn)目的基因的表達(dá)。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在IKKα的作用下，共激活因子CBP/P300被磷酸化，從而與輔阻礙物HDACs發(fā)生交換，磷酸化的共激活因子CBP/P300與NF-κB二聚體結(jié)合。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路IKKα和MSK1也可以直接磷酸化組蛋白來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。當(dāng)NF-κB與目的基因結(jié)合以后，IκBα和IκBε可以通過(guò)分離NF-κB與目的基因而對(duì)NF-κB信號(hào)通路進(jìn)行反向調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB信號(hào)通路的終止目前，對(duì)于已經(jīng)激活的NF-κB信號(hào)通路的終止還不太清楚：★

在下調(diào)NF-κB表達(dá)中，IκB蛋白和其他基因表達(dá)產(chǎn)生的上游信號(hào)元件是關(guān)鍵的因素?！?/p>

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子SOCS-1，其除了可以影響上游JAK-STAT信號(hào)元件，同樣可以降低NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性?！?/p>

IKKα可以通過(guò)促進(jìn)p65和c-Rel在細(xì)胞內(nèi)降解，從而引起已激活的NF-κB信號(hào)通路的終止。但是，以上的結(jié)論還需要進(jìn)一步的證明。

NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路★

隨著NF-κB信號(hào)通路和一些疾?。ㄈ纾喊┌Y，哮喘，肌營(yíng)養(yǎng)不良）之間聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號(hào)通路將更加受到人們的關(guān)注。

★雖然，對(duì)于NF-κB信號(hào)通路中的一些基本性的問(wèn)題，我們已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究。但是，其中的很多問(wèn)題，例如不同的NF-κB二聚體的調(diào)節(jié)，泛素的正確作用，IκBα亞型的其他作用等等，都是需要進(jìn)一步研究和探索的。

★另外，通過(guò)阻礙NF-κB信號(hào)通路，即發(fā)展通路中的抑制因子的作用，來(lái)防治一些疾病，將成為人們未來(lái)研究的又一重點(diǎn)。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB信號(hào)通路與癌癥NF-κB具有明顯的抑制細(xì)胞凋亡的功能，與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等多個(gè)過(guò)程密切相關(guān)。NF-κB的下游基因包括CyclinD1和c-Myc，因此NF-κB的持續(xù)激活會(huì)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。NF-κB在很多癌細(xì)胞中表達(dá)異常，75％的乳腺癌樣品中NF-κB的表達(dá)比正常組織高很多倍。NF-κB對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有明顯的促進(jìn)作用，它能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9等的表達(dá)。NF-kB還能誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管形成。此外，NF-kB還能通過(guò)調(diào)節(jié)COX2等基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB與腫瘤治療息息相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外主要以NF-κB為靶點(diǎn)，使用抗氧化劑抑制NF-κB活性以及針對(duì)p65和p50設(shè)計(jì)小分子干擾RNA（siRNA），抑制NF-κB合成等方法作為癌癥的治療策略。TNF-α具有很好的抗腫瘤作用和多種免疫調(diào)節(jié)功能，許多國(guó)家開(kāi)展了用TNF治療癌癥的臨床研究。IFN-α、IFN-β、TNF-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF被批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療的幾種細(xì)胞因子，都與NF-κB的信號(hào)通路有關(guān)。NF-κB信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）直接或間接地?fù)p傷細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)的生理功能，是眾多疾病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。機(jī)體形成了一套復(fù)雜的氧化應(yīng)激應(yīng)答系統(tǒng)，當(dāng)暴露于親電子試劑或活性氧刺激時(shí)，能誘導(dǎo)出一系列的保護(hù)性蛋白，以緩解細(xì)胞所受的損害。Nrf2是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，受Keap1的調(diào)控，通過(guò)與抗氧化反應(yīng)元件ARE相互作用，調(diào)節(jié)下游抗氧化蛋白和II相解毒酶的表達(dá)專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Keap1（Kelch2likeECH2associatedprotein1)Kelch2樣ECH2相關(guān)蛋白，位于在細(xì)胞質(zhì)中，與Nrf2結(jié)合，使其無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核。Keap1含有5個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為N端結(jié)構(gòu)域（NTR）、干預(yù)區(qū)（IVR）、BTB區(qū)、雙甘氨酸重復(fù)區(qū)（DGR）和C端結(jié)構(gòu)域（CTR）。其中DGR區(qū)也叫Kelch區(qū)，是Keap1與Nrf2的結(jié)合區(qū)，同時(shí)也是與胞漿內(nèi)肌動(dòng)蛋白結(jié)合的位點(diǎn)；IVR區(qū)富含半胱氨酸，是整個(gè)蛋白的功能調(diào)節(jié)區(qū)；BTB區(qū)與Keap1同源二聚有關(guān)。Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor-2）即核因子E2相關(guān)因子2，是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族成員，含有6個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域Neh（Nrf2-ECHhomology），分別被命名為Nehl-Neh6。Nehl區(qū)包含1個(gè)C端亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)bZip（basicleucimezipper），bZip與細(xì)胞核內(nèi)小Maf蛋白（smallMafproteins）形成異二聚體，使Nrf2能夠識(shí)別、結(jié)合ARE，從而啟動(dòng)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄。Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Neh2區(qū)是Nrf2與胞漿蛋白Keap1（Kelch-likeECH-associatedprotein-1）結(jié)合區(qū)，含有ETGE基序、DLG基序兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。Neh4、Neh5是參與啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞核的Nrf2以Nrf2-Maf的形式與ARE結(jié)合后并不能立即啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，尚需要其他輔助蛋白如CREB結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄激活劑與Nrf2的Neh4，Neh5兩個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，才能啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過(guò)程。

Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路ARE（antioxidantresponseelement)抗氧化反應(yīng)元件，是一個(gè)特異的DNA啟動(dòng)子結(jié)合序列。Nrf2的活化在正常條件下，Nrf2與Keap1結(jié)合，存在于細(xì)胞之中，發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，Keap1的半胱氨酸殘基被修飾，改變構(gòu)象導(dǎo)致Nrf2釋放出來(lái)，進(jìn)入細(xì)胞核中，與ARE結(jié)合后，促進(jìn)靶基因的表達(dá)。也有人認(rèn)為，誘導(dǎo)劑無(wú)法使Keap1-Nrf2解離，并且Nrf2可以經(jīng)泛素化后降解。Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Keap1通過(guò)其BTB區(qū)結(jié)合Cul3、Kelch區(qū)結(jié)合Nrf2，將Nrf2連接到E3復(fù)合體，使泛素從E3轉(zhuǎn)移到Nrf2的賴氨酸殘基（位于ETGE基序、DLG基序之間），泛素化的Nrf2被迅速降解。Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，Keap1特定的半胱氨酸殘基被修飾，導(dǎo)致構(gòu)象的改變，DLG基序與Keap1的親和力減弱而分離，即所謂的hingeandlatch模型，從而免于泛素化降解。另外，多種蛋白激酶，例如MAPKs、PKC、PI3K等，可通過(guò)誘導(dǎo)Nrf2的磷酸化參與對(duì)Nrf2轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)。專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路四、Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ras-MAPK信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等多種生物學(xué)功能。主要由8部分組成配體酪氨酸激酶家族受體(RTK)銜接蛋白(Grb2,sos)RasRaf(MAPKKK)MEk(MAPKK)Erk(MAPK)轉(zhuǎn)錄因子專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路酪氨酸激酶家族受體RTKs是一類重要的細(xì)胞膜，可以磷酸化自身和胞漿底物的酪氨酸殘基一次跨膜結(jié)構(gòu)域，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合后發(fā)生二聚體化.Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RTKs專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路RTKs通過(guò)自磷酸化而被激活，然后激活RasRas-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Grb2（growthfactorreceptorbindingprotein2)（接頭蛋白，含1個(gè)SH2和2個(gè)SH3）接頭蛋白：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑SOS：sonofsevenlessSOS：sonofsevenless，來(lái)源于果蠅復(fù)眼的發(fā)育。有SH3結(jié)構(gòu)域，沒(méi)有SH2結(jié)構(gòu)域?qū)ｎ}二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)PTK被配體（細(xì)胞外信號(hào))激活后，PTK自我磷酸化而被激活，并與Grb2的SH2結(jié)合，Grb2的SH3與SOS結(jié)合，激活SOS。SOS具有核苷酸轉(zhuǎn)移酶活性，使得Ras-GDP轉(zhuǎn)變?yōu)镽as-GTP，Ras被激活。Raf蛋白；Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑專題二常見(jiàn)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

RAS蛋白R(shí)AS蛋白是RTK(受體型PTK)介導(dǎo)的信號(hào)通路中的一種關(guān)鍵組分。RAS蛋白具有分子開(kāi)關(guān)的作用RAS蛋白是一種小的GTP結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞膜內(nèi)測(cè)，功能類似于