顏范勇-第六章-利多卡因的合成工藝

第六章利多卡因的合成工藝概述利多卡因的合成路線利多卡因的生產(chǎn)工藝工藝改革及綜合利用9.1、概述利多卡因(Lidocaine)，通用名Lignocaine，化學(xué)名稱為N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺。其鹽酸鹽一水合物的結(jié)構(gòu)式為：利多卡因鹽酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，繼而有麻木感。極易溶于水及乙醇。mp75~79℃。Chem3D模擬的能量最小的分子結(jié)構(gòu)：利多卡因是可卡因的衍生物。是局部麻醉藥物。其局麻作用、穿透能力、擴(kuò)散性和持續(xù)時(shí)間均為普魯卡因的1倍，平安范圍較大，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉。近年來(lái)本品成為治療急性心肌堵塞、室性心律失常的主要藥物。比其它抗心律失常藥物的優(yōu)越之處在于它作用時(shí)間短，不影響房室結(jié)傳導(dǎo)，無(wú)負(fù)性肌力作用。最近又發(fā)現(xiàn)了某些新用途，如治療眩暈癥、耳嗚、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。本品最常見的副作用是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嗜睡。較嚴(yán)重的副作用是感覺異常、麻木、視力聽力障礙和肌肉抽動(dòng)。9.2、利多卡因的合成路線以間二甲苯為原料制得2,6-二甲基苯胺，再與氯乙酰氯及二乙胺縮合制得利多卡因，是長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)內(nèi)外采用最多的合成路線。9.3、利多卡因的生產(chǎn)工藝、2,

6-二甲基硝基苯的合成(1)工藝原理間二甲苯用混酸硝化，得到鄰對(duì)位產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)蒸餾分出。(2)工藝過(guò)程配料比：間二甲苯:混酸(56.5%硫酸、28.5%硝酸、15%水)=1:2.08(wt)。操作方法：將間二甲苯冷卻至10℃以下，分批參加冷卻后的混酸，第一階段保持溫度15~17℃，3h加完；第二階段保持溫度17~25℃，2h內(nèi)加完；最后階段保持25~30℃，1h加完。加畢，于30℃下保溫?cái)嚢?h，靜置分層，分出上層硝化物，水洗至剛果紅試紙不顯酸性為止。減壓蒸餾，收集105~145℃/110mmHg粗餾分，再將其減壓精餾，收集100~110℃/100mmHg的餾分為2,6-二甲基硝基苯。收率9%。、2,6-二甲基苯胺的合成(1)工藝原理(2)工藝過(guò)程配料比：2,6-二甲基硝基苯:鐵粉:鹽酸:水=1:1:0.15:2(mol)。操作方法：攪拌下將鐵粉參加水和鹽酸中，加熱回流15min。緩緩滴加2,6-二甲基硝基苯，約4h加完。補(bǔ)加鹽酸，回流反響12h。檢查復(fù)原完全后，降溫至60℃以下，加碳酸鈉溶液，再加水稀釋，加熱蒸餾至餾出液無(wú)油珠為止。分取餾出液油層，固體堿枯燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95％。、2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成(1)工藝原理本反響是用氯乙酰氯對(duì)2,6--二甲基苯胺的的氨基進(jìn)行?；?。(2)工藝過(guò)程配料比：2,6-二甲基苯胺:氯乙酰氯:苯=1:1.1:8(wt)。操作方法：將無(wú)水苯及2,6-二甲基苯胺溶于一定量的冰醋酸中，冷卻至10℃后，攪拌下緩緩滴加氯乙酰氯，溫度不超過(guò)30℃，一次參加適量半飽和醋酸鈉溶液，攪拌反響1h，再保溫回流反響8h。冷卻結(jié)晶。離心，得到2,6-二甲基氯氮代乙酰苯胺粗品，水洗后枯燥。mp>138℃，收率75%。、利多卡因堿的合成(1)工藝原理SN2反響(2)工藝過(guò)程配料比：2,6-二甲基氯代乙酰苯胺:二乙胺:苯=1:1.25:4~5(wt)。操作方法：將2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺溶于無(wú)水苯，攪拌15min。加熱回流6~7h，回收大局部苯后冷卻，析出鹽酸二乙胺結(jié)晶。過(guò)濾，用苯洗滌結(jié)晶。苯層用3mol/L鹽酸提取兩次，合并酸提取液，參加活性炭，加熱脫色過(guò)濾，濾液冷卻后加30%氫氧化鈉溶液，直至沉淀不再增加。將沉淀(有時(shí)為油狀物)溶于乙醚，無(wú)水碳酸鉀枯燥后蒸出乙醚。殘留的粗品進(jìn)行真空分餾，控制溫度間距在1~2℃內(nèi)，得利多卡因堿。mp68~69℃，收率76%。、利多卡因鹽酸鹽的合成(1)工藝原理(2)工藝過(guò)程配料比：利多卡因堿:試劑鹽酸:氯化氫:丙酮=1:0.12:適量:2.5(wt量比)。操作方法：將利多卡因堿溶于試劑鹽酸中，加丙酮攪拌溶解。通氯化氫至pH4，加活性炭加熱回流30min。壓濾，濾液冷卻、結(jié)晶、枯燥，得利多卡因鹽酸鹽。收率為81.5%，總收率4%(以間二甲苯計(jì))。9.4、工藝改革及綜合利用、工藝改革以上2,6-二甲基苯胺與氯乙酰氯縮合法是合成利多卡因經(jīng)典方法。但在制備氯乙酰氯時(shí)，常用氯乙酸與氯化亞砜或三氯化磷反響，放出大量酸性氣體，于環(huán)保不利。改進(jìn)法：N,N-二乙胺基乙酸甲酯在甲醇鈉存在下與2,6-二甲基苯胺反響合成利多卡因。、綜合利用制備利多卡因的第一步是硝化，在硝化過(guò)程中，因?yàn)槭芸臻g位阻等因素的影響，硝基主要進(jìn)入間二甲苯的4位。在實(shí)際生產(chǎn)中，由于各種因素的影響，副產(chǎn)物4-硝基-1,3-二甲苯所占比例往往較高，一般占硝基物總產(chǎn)量的80~90%。為了充分利用原材料，可用其合成治療慢性支氣管病的藥物杜鵑素和紫花杜鵑素。這樣可物盡其用，與利多卡因配料聯(lián)產(chǎn)，可降低生產(chǎn)本錢，增