生殖內(nèi)分泌基礎(chǔ)-莊廣倫

生殖內(nèi)分泌基礎(chǔ)與臨床問題談莊廣倫中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心2010年6月蘭州西北生殖醫(yī)學(xué)論壇卵泡發(fā)育調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的概念下丘腦垂體卵巢軸的調(diào)控卵泡的生成與調(diào)控從募集到主導(dǎo)卵泡生成卵泡發(fā)育的刺激因子與抑制因子兩細(xì)胞兩促性腺激素對卵泡發(fā)育與激素生成Gn峰平抑因子的意義生殖周期調(diào)節(jié)

下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)軸外（局部）調(diào)節(jié)

～旁分泌自分泌

～內(nèi)分泌

Paracrine旁分泌Autocrine自分泌內(nèi)分泌（遠(yuǎn)距分泌）EndocrineovaryLHFSHPituitaryE2、P(-)IInhibin(-)HypothalamusGnRHovaryLHFSHPituitaryE2、P(-)IInhibin(-)HypothalamusGnRHGCGnRHⅡGnRHⅠInhibinA黃體期抑制FSHInhibinB卵泡期抑制FSHE2+P部分抑制FSH，完全抑制LHE2對FSH抑制明顯，對LH不明顯P抑制LH作用較強(qiáng)AMHBaxWT1GDF(b)Bcl-2IGFA(+)(-)軸內(nèi)外調(diào)節(jié)GC/TCE2LH14dayGnRH脈沖下丘腦E2的正反饋激發(fā)LH峰E2LH14dayGnRH脈沖下丘腦E2的正反饋激發(fā)LH峰GnSAF無排卵、閉經(jīng)正常脈沖（60－90min）受體上調(diào)頻率加速<60min降調(diào)LHFSHGnRHFolliclesbegintoformduring4thmonthoffetallife,atbirtheachovarycontains250,000～500,000restingfolliclesPrimordialfolllicle（35μm

）（始基卵泡)Primaryfollicle（50μm

）（初級卵泡）preovulatoryfollicle（12-20mm

）(排卵前卵泡)Preantralfollicle（0.12-0.2mm

）（竇前卵泡）Secondaryfollicle（≤180μm

）（次級卵泡）Apotosisandatresia（調(diào)亡與閉鎖）

Earlyantralfollicle（2-5mm

）（早期竇卵泡）Intermediaryfollicle（中間型卵泡）RestingfollicleFollicledevelopmentPrimordialfolliclesurroundedbyflatterGCs2.Intermediary3.PrimaryfolliclesurroundedbysingerlayerofcuboidalGCsHumanrestingfollicle人類靜止期卵泡SecondaryfolliclePreantralfollicleEarlyantralfollicleGrowingfollicle生長期卵泡SelectablefolliclesMHOocytegrowthEitherforthecaorlargegrowingfolliclesGDF9KLHGFKGFFactorsthatmaybeinvolvedinthecontrolofearlyoocytegrowth影響早期卵泡生長的因素FSHLHGrowingfollicleKGFHGFTGF-αEGFKLC-kitTGF-βC-mycTGF-αEGFRestingfollicleGCproliferationBDNFNGFNT-4CAMPVIPNervefibreLutealphaseFolliclesizeFSHFollicularphase

FSHTHRESHOLD+LHresponsive,mature-LHresponsive,atresiaLH???71天>120天14天始基卵泡竇卵泡初始卵泡初級卵泡卵泡閉鎖選擇主導(dǎo)排卵前卵泡排卵第一次募集第二次募集???71天>120天14天始基卵泡竇卵泡初始卵泡初級卵泡卵泡閉鎖選擇主導(dǎo)排卵前卵泡排卵第一次募集第二次募集旁調(diào)節(jié)控制內(nèi)分泌控制卵泡發(fā)育平衡

?抑制因子刺激因子閉經(jīng)，慢性無排卵自然排卵Gn超排卵,多卵泡發(fā)育CC誘導(dǎo)排卵,單個或少量卵泡刺激因子FSH,LH,EstrogenAndrogen(Lowlevel)InsulinIGFs,KGF,EGF,PAPP-AActivin,TGF-β,GDF-9BMPs,KL,MIS,VEGFbFGF,LIF抑制因子Androgen(Highlevel)LH(Highlevel)Insulin(Highlevel)IGFBP,AMH,TNFInhibitors(Highlevel)激素生長因子激素與生長因子對卵泡發(fā)育調(diào)節(jié)Capillary

networkOvarianarteryOvarianveinsThecainternalcellsGranulosacellsFollicularfluidLHFSHA+TA+TE2E2LHreceptorFSHreceptor兩促性腺激素兩細(xì)胞學(xué)說BasementmembraneFSHInitiatesPreovulatoryFollicularGrowthFSHFolliculargrowthisdependentonFSHonlyafterthestageofearlyantralfollicle生殖激素測定的提示FSH44IU/LLH32IU/LE25pg/mLFSH0.5IU/LLH1IU/LE210pg/mLFSH6IU/LLH5IU/LE250pg/mLPRL152ng/mL

FSH4IU/LLH13IU/LE280pg/mLT1.6ng/mL

垂體興奮試驗的意義0

153060

?

GnRH100μg

min？

LH垂體興奮試驗的提示015309060minLH015309060minLH遲緩反應(yīng)絕經(jīng)期垂體病變正常垂體反應(yīng)

無論病變在下丘腦或垂體，隨著閉經(jīng)時間延長，其反應(yīng)敏感性下降，表現(xiàn)為低或延遲反應(yīng)，這與垂體GnRH受體的多寡、Gn的合成、儲備及釋放能力有關(guān)，經(jīng)過治療后將會有所改善。延遲反應(yīng)往往見于使用多周期GnRHa降調(diào)節(jié)、長期服用口服避孕藥或閉經(jīng)期長的患者。如何鑒別

下丘腦及垂體疾患？患者30歲，去年分娩因前置胎盤大出血，胎兒死亡，術(shù)后閉經(jīng)，使用人工周期可來月經(jīng)，要求生育，選用哪種治療有效？(CC,GnRH脈沖,HRT,FSH,HMG,HCG)并說明理由?；颊?8歲，原發(fā)不孕5年，半年前腹腔鏡手術(shù)切除一側(cè)卵巢巧克力囊腫及雙側(cè)積水輸卵管，并行廣泛內(nèi)異病灶清除，隨后應(yīng)用4個月長效GnRHa，目前無不適癥狀，要求IVF助孕，F(xiàn)SH1.5IU/L,LH0.5IU/L,選用哪種治療有效？(CC,GnRH脈沖,HRT,FSH,HMG,HCG)并說明理由。下丘腦垂體卵巢子宮GnRH-pulsatileClomipheneCitrateFSHLHhCGHRT病變在垂體，不能通過垂體誘發(fā)排卵√√卵巢早衰（POF）

雌激素替代治療的不足卵巢早衰（POF）的雌激素替代療法，F(xiàn)SH水平可以下降，為什么？

為什么總是下降不到正常FSH水平？FSH給藥前

給藥后

正常

ovaryFSHLHPituitary反饋失調(diào)ovaryLHFSHPituitary正常反饋E2IInhibinPCO排卵障礙是卵泡募集亢進(jìn)與選擇受阻激素血癥Hyperandrogenism高雄素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高雄性激素血癥Hyperandrogenism高FollicledevelopmentinPCOS

Hyperplasiaanddysfunctionalselection

卵泡早期增生、選擇障礙、缺乏主導(dǎo)卵泡發(fā)育Stockofprimordialfollicles(35um)卵泡池Pooldepletion卵泡池衰減Poolexhaustion卵泡池耗竭Atresia/apoptosis閉鎖/凋亡？Primaryfollicles(50um)Secondaryfollicles(≤180um)Antralfollicles(2-5mm)GDF×IGF++FSHLHFSHBCL2E2××淺談近40歲女性月經(jīng)周期縮短與

超排卵周期卵泡

發(fā)育不均一機(jī)理E2IhibinBFSHp4IhibinA

FSHTHRESHOLDLuteo-folliculartransition黃體期－卵泡期過渡LutealphaseFollicularphase+LHresponsivematureLHresponsiveatresiaFSHLHP4FSHE2FSH高齡的婦女前一個黃體期和早卵泡期FSH的升高。超聲和激素檢查發(fā)現(xiàn)，高齡婦女的卵泡在前一個黃體期提前生長和被選擇成為優(yōu)勢卵泡。

vanZonneveldPetal,HumReprod.2003黃體期過渡階段撤退孕激素，導(dǎo)致GnRH分泌頻率的增加，促使FSH升高，提前卵泡募集。

McCartneyetal.2002GnRH卵泡募集與選擇FSHFSHProgynovaOCPGnRH-ant抑制黃體期FSH提前上升高齡有排卵婦女，卵泡期短是因為優(yōu)勢卵泡的選擇提早。

KleinNAetal.JClinEndocrinolMetab.2002卵泡募集與選擇為何？超排卵方案出現(xiàn)早熟LH峰應(yīng)用HCG或GnRH誘發(fā)排卵OPUD1014mmE2早發(fā)LH峰GnSAFGnRH脈沖下丘腦PREMATURELHSURGEE2LHGonadotrophinSurgeattenuatingfactorGnRHHypothalamusLH峰及早發(fā)LH峰產(chǎn)生機(jī)制

LH分泌調(diào)控：脈沖式分泌，受GnRH、E、P和Inhibin的綜合調(diào)控FSHLHLHFSHInhibinEstradiol自然月經(jīng)中期LH峰產(chǎn)生機(jī)制：優(yōu)勢卵泡E2高峰的正反饋效應(yīng)GnSAF（GonadotropinSurge-attenuatingFactor）下降GnSAF是卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的非類固醇因子，分子結(jié)構(gòu)尚不清楚，其分泌受FSH調(diào)控GnSAF生理作用：降低垂體對GnRH的反應(yīng)性，進(jìn)而調(diào)節(jié)LH分泌、控制LH峰時間及預(yù)防卵泡過早黃素化單純Gn促排卵周期早發(fā)LH峰的發(fā)生率可高達(dá)50%.原因：多個卵泡發(fā)育，隨著卵泡的增大GnSAF的分泌及生物活性減弱及E2分泌增加而誘發(fā)。GnSAF活性與卵泡大小密切相關(guān)，主要在小卵泡中產(chǎn)生自然周期6-8mm卵泡、刺激周期﹤11mm卵泡中生物活性最高在優(yōu)勢卵泡形成后小卵泡減少，GnSAF下降對垂體的抑制減弱，優(yōu)勢卵泡中E2峰正反饋誘導(dǎo)垂體LH峰出現(xiàn)GnSAF周期性變化GnSAF調(diào)節(jié)LH分泌假說