制藥用水知識點(diǎn)

制藥用水知識點(diǎn)

制藥用水分類及水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

水是藥物生產(chǎn)中用量最大，使用最廣的一種原料，用于生

產(chǎn)過程及藥物制劑的制備，而且生產(chǎn)過程中的用水量很大，其

中工藝用水量占相當(dāng)比例。水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質(zhì)量的

關(guān)鍵因素之一，尤其是輸液生產(chǎn)中工藝用水顯得更為重要。對

于一家申報(bào)GMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，其生產(chǎn)廠房所能達(dá)到的潔凈

級別及制藥用水所能達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)，是制藥企業(yè)在GMP認(rèn)證中將

要重點(diǎn)檢查的兩個主要項(xiàng)目。

制藥用水分類

制藥用水通常可分為：飲用水、純化水、注射用水。按

《中華人民共和國藥典(2015年版)》(以下簡稱2015中國藥

典)所收載的制藥用水中又另列“殺菌注射用水”一項(xiàng)。

它們的含義是：

(1)飲用水(Potable-Water)：通常為自來水公司供應(yīng)的

自來水，又稱原水。按2000中國藥典規(guī)定；飲用水不能直接用

作制劑和制備或試驗(yàn)用水。

(2)純化水(PurifideWater)：為飲用水經(jīng)蒸偏法、離子

交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水，不含

任何附加劑。

采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純

化水，一般又稱去離子水。采用特殊設(shè)計(jì)的蒸儲器用蒸僧法制

備的純化水，一般又稱蒸儲水。純化水可作為配制普通藥物制

劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

(3)注射用水(WaterforInjection)：是以純化水作為原

水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸僧器蒸僧，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得

的水。目前一般的蒸儲器有多效蒸儲水機(jī)和氣壓式蒸儲水機(jī)

等。經(jīng)蒸儲后的水需再經(jīng)徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾

膜的孔徑應(yīng)為W0.45um.注射用水可作為配制注射劑用的溶

劑。

(4)滅菌注射用水(SterileWaterforlnjec-tion)：為注

射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于

露胸投泰附落捌露注射黛闕嵇舞弛a

制藥用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

1、飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用

水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB5749-2006)o需定期檢測飲用水水質(zhì)，在當(dāng)

前原水水質(zhì)遭受有機(jī)物等污染日益加劇的情況下，應(yīng)針對不同

的污染物，采取有效措施，不使因飲用水水質(zhì)波動而影響藥品

質(zhì)量。

2、純化水：應(yīng)符合2000中國藥典所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。

2000中國藥典對純化水在酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝

酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金

屬等項(xiàng)均提出了具體的檢驗(yàn)方法及要求。

在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大

小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率

通常應(yīng)20.5MQ.cm/25℃,對于注射劑、滴眼劑容器沖洗用的

純化水電阻率應(yīng)21.OMQ.cm/25℃o

由于生產(chǎn)純化水的過程中存在水質(zhì)被污染的可能性，所以

對各種生產(chǎn)裝置特別要注意是否有微生物污染，對其各個部位

及其流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測，尤其是當(dāng)這些部位停用幾小時(shí)后再

使用時(shí)。為防止微生物的滋生和污染。應(yīng)定期清洗設(shè)備管道、

更換膜組件或再生離子交換樹脂。

3、注射用水：應(yīng)符合2015中國藥典所收載的注射用水標(biāo)

準(zhǔn)。2015中國藥典對注射用水的水質(zhì)除對氯化物、硫酸鹽、鈣

鹽、硝酸鹽、亞硝酸協(xié)、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重

金屬各項(xiàng)依照純化水項(xiàng)下的方法檢查，并應(yīng)符合規(guī)定外，在氨

的測試中所采用的氯化鐵溶液（為對照液）的用量作了變動，由

1.5ml減為1.0ml,并對水中細(xì)菌內(nèi)毒素的含量提出了檢測方

法及要求，要求每1ml注射用水中含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于

0.25EU。

檢驗(yàn)制藥用水需要注意的問題

制藥用水所檢項(xiàng)目有哪些

制藥用水根據(jù)不同的使用范圍分為飲用水、純化水、注射

用水和滅菌注射用水。這里我們只針對純化水（PW）和注射用水

（WFI）進(jìn)行分析討論。根據(jù)中國藥典規(guī)定，PW需檢驗(yàn)項(xiàng)目為：

性狀、酸堿度、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳

（TOC）、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。WFI所需檢驗(yàn)項(xiàng)目

與PW相比，將酸堿度更換為pH值，增加了細(xì)菌內(nèi)毒素控制，

其余檢驗(yàn)項(xiàng)目與PW基本相同，但是微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)于

PW的標(biāo)準(zhǔn)。

檢驗(yàn)前準(zhǔn)備工作需要注意哪些

1、儀器設(shè)備及耗材：檢測前要根據(jù)所要檢測的項(xiàng)目，檢

查所用儀器/設(shè)備（如天平、pH計(jì)、電導(dǎo)率儀、培養(yǎng)箱等）是否

經(jīng)過了校準(zhǔn)，是否在校準(zhǔn)效期內(nèi)，有些儀器還需要使用前校準(zhǔn)

或日校，比如天平，pH計(jì)。

微生物限度檢驗(yàn)所用的生物安全柜（或超凈工作臺）、微生

物過濾系統(tǒng)和培養(yǎng)箱應(yīng)保證在確認(rèn)效期內(nèi)。用到的關(guān)鍵耗材，

如微孔濾膜及濾杯等物料應(yīng)保證其無菌性，可購買一次性無菌

過濾器，也可在經(jīng)驗(yàn)證的滅菌程序下滅菌，并在經(jīng)驗(yàn)證的有效

期內(nèi)使用，但微孔濾膜不建議用戶自行濕熱滅菌，因?yàn)闈駸釡?/p>

菌可能會引起濾膜孔徑的改變，除非有充分的證據(jù)證明滅菌后

的濾膜仍滿足使用需求。這些的確認(rèn)合格與否，將直接關(guān)系到

檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。細(xì)菌內(nèi)毒素的檢驗(yàn)可以在超凈工作臺內(nèi)進(jìn)

行，也可以在普通試驗(yàn)臺上進(jìn)行試驗(yàn)操作，但仍需注意操作環(huán)

境的潔凈狀況，操作房間應(yīng)保持較好的衛(wèi)生狀況，避免環(huán)境對

測試結(jié)果的影響。

2、試劑試液檢查要檢測項(xiàng)目所用到的試劑是否在有效期

內(nèi)。pH計(jì)校準(zhǔn)所用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液是否合適，一般定點(diǎn)用的緩沖液

與所測樣品的pH值接近，樣品的pH值要在定點(diǎn)和調(diào)斜率的緩

沖液pH值范圍內(nèi)。pH緩沖液的溫度應(yīng)在251土21范圍內(nèi)。

檢測微生物限度所用的培養(yǎng)基為R2A瓊脂培養(yǎng)基，配制時(shí)

應(yīng)使用在有效期及開瓶有效期內(nèi)的干粉培養(yǎng)基，培養(yǎng)基應(yīng)進(jìn)行

培養(yǎng)基適用性檢查，中國藥典規(guī)定，如培養(yǎng)基配制過程已經(jīng)過

驗(yàn)證，則可以只針對每批干粉培養(yǎng)基進(jìn)行適用性檢查，EP和

USP則要求須對每個配制批進(jìn)行檢查。

檢測細(xì)菌內(nèi)毒素所用賞試劑和內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品是否在效期

內(nèi)，凝膠法賞試劑應(yīng)進(jìn)行靈敏度復(fù)核試驗(yàn)，光度法用蜜試劑應(yīng)

進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)曲線的可靠性試驗(yàn)。

影響電導(dǎo)率結(jié)果有哪些因素

影響電導(dǎo)率測定結(jié)果的因素有樣品的溫度和可溶性氣體

（如空氣中的C02）。將取樣容器取滿，密封，應(yīng)在盡量短的時(shí)

間內(nèi)進(jìn)行測定，能夠減少可溶性氣體對測定結(jié)果的影響。_____

測定TOC時(shí)應(yīng)注意哪些事項(xiàng)

TOC測定時(shí)，應(yīng)避免有機(jī)物和C02對測定結(jié)果的影響。取

樣時(shí)應(yīng)采用密閉玻璃容器，容器頂空應(yīng)盡量小，取樣后，應(yīng)立

即測試，以減少塞子和容器對測定結(jié)果的影響。_____________

在測定需比色的檢驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)

在測定硝酸鹽、亞硝酸鹽、重金屬和氨時(shí)，均采用比色

法，需要注意遵守平行原則，須采用同套的比色管，對比時(shí)所

有比色管中液體應(yīng)體積相同。觀察方式有兩種，一種是在白色

背景上自上而下透視，適于色澤較淺時(shí)采用，另一種是在白色

背景前平視觀察，適于色澤較深時(shí)采用。同時(shí)檢驗(yàn)人員不應(yīng)有

色弱或色盲塞,

微生物限度檢查時(shí)應(yīng)注意哪些事項(xiàng)

人員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)且考核合格，應(yīng)具備微生物的基礎(chǔ)知識和

潔凈室的行為規(guī)范。進(jìn)入潔凈區(qū)前后應(yīng)檢查潔凈區(qū)內(nèi)壓差及溫

濕度是否在規(guī)定范圍內(nèi)；準(zhǔn)備所需物品和樣品經(jīng)消毒劑擦拭消

毒后，放入傳遞窗對表面進(jìn)行紫外消毒，紫外消毒只能作為輔

助手段，而不能完全代替化學(xué)消毒劑，紫外消毒時(shí)應(yīng)注意避免

對樣品的影響。

檢驗(yàn)時(shí)，最好將檢驗(yàn)所用物品器具和樣品一次性全部放入

檢驗(yàn)設(shè)備中，但實(shí)際工作中如物料很多，全部傳入影響操作和

氣流，可以分多次，一般先檢驗(yàn)WFI再檢驗(yàn)PW。檢驗(yàn)開始前，

手部應(yīng)放入設(shè)備內(nèi)與物料一起自凈數(shù)分鐘。操作進(jìn)行中，應(yīng)避

免微生物的污染，手部最好不要離開操作區(qū)域，不可避免時(shí)，

應(yīng)注意對手部及腕部的消毒。檢驗(yàn)中動作幅度要小，避免影響

氣流流向。

應(yīng)采用薄膜過濾法對WFI及PW進(jìn)行檢驗(yàn)，樣品過濾后，

應(yīng)保證濾膜的干燥度。貼濾膜時(shí)，應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡，而影響微

生物的生長。水系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定時(shí)，為了使檢驗(yàn)結(jié)果更加能反映

出水系統(tǒng)的真實(shí)情況，樣品檢驗(yàn)量在滿足法規(guī)的前提下，可根

據(jù)樣品中微生物負(fù)載情況定期評估后確定。

檢驗(yàn)過程中應(yīng)全程持續(xù)監(jiān)測沉降菌，檢驗(yàn)結(jié)束后要對設(shè)備

表面和人員雙手進(jìn)行表面微生物監(jiān)測，浮游菌和懸浮粒子也應(yīng)

定期監(jiān)測。樣品培養(yǎng)時(shí)，可不必逐天記錄微生物生長數(shù)量，但

應(yīng)注意避免個別時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的菌茬更延情況而導(dǎo)致無法計(jì)數(shù)。

細(xì)菌內(nèi)毒素檢查時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)

細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品和翟試劑在使用前應(yīng)逐支檢查外

觀，發(fā)現(xiàn)安瓶有裂縫，或試劑顏色改變時(shí)，不能使用，使用前

應(yīng)保證其溫度處于室溫。開安甑瓶時(shí)要注意安全問題，必要時(shí)

可借助工具開啟。溶解賞試劑及混勻供試品和賞試劑時(shí)，不要

劇烈振蕩避免產(chǎn)生氣泡。