甲狀腺癌靶向治療課件

甲狀腺癌的靶向治療甲狀腺癌靶向治療01相關(guān)信號(hào)通路02靶向治療靶點(diǎn)03相關(guān)靶向藥物甲狀腺癌靶向治療01相關(guān)信號(hào)通路甲狀腺癌靶向治療1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信號(hào)通路2.PI3K/AKT信號(hào)通路3.酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路甲狀腺癌靶向治療MAPKMEKBARF基因突變是導(dǎo)致該信號(hào)通路激活的主要因素RAFRAS基因突變及RET/PTC重排能激活MAPK信號(hào)通路RAS異常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信號(hào)通路在PTC中起重要作用甲狀腺癌靶向治療AKTPTENPIK3CA基因突變及擴(kuò)增PI3KRAS基因突變RAS異常激活的PI3K/AKT信號(hào)通路在甲狀腺腫瘤（FTC、ATC）中起重要作用PTEN基因缺失甲狀腺癌靶向治療甲狀腺癌靶向治療MAPK信號(hào)通路PI3K/AKT信號(hào)通路PTK的過度表達(dá)EGFR、VEGFR、KIT、c-MET一些受體酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路甲狀腺癌靶向治療02靶向治療靶點(diǎn)甲狀腺癌靶向治療BRAF基因RET基因與甲狀腺癌發(fā)病密切相關(guān)的基因：BRAF基因、RET基因甲狀腺癌靶向治療血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)行為、淋巴轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移等過程,從DNA到蛋白/酶水平的任何細(xì)胞分子：血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）甲狀腺癌靶向治療03相關(guān)靶向藥物甲狀腺癌靶向治療DrugRETBRAFVEGFROther Sorafenibxx

c-KIT Sunitinibx

Motesanibx

c-KIT,PDGFR Axitinib

c-KIT Pazopanib

l,2,3c-KIT,PDGFR Vemurafenib

x

VandetanibX

RET/PTC3,sporadic/MEN2BRETmutations甲狀腺癌靶向治療索拉菲尼莫替沙尼阿西替尼帕唑帕尼維羅非尼PTK→MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路c-Kit

RETBRAFRET

凡德他尼蘇尼替尼索拉菲尼MTCATCMTCPTCFTCMTCMTC

MTC凡德他尼蘇尼替尼甲狀腺癌靶向治療1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信號(hào)通路2.PI3K/AKT信號(hào)通路3.酪氨酸激酶（PTK）的過度表達(dá)激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路甲狀腺癌靶向治療索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3多激酶抑制劑副作用：手足綜合征、皮疹、疲勞、腹瀉、QT間期延長(zhǎng)、出血、高血壓、角化棘皮瘤鱗狀細(xì)胞癌PTCFTCMTC甲狀腺癌靶向治療PTCFTC30例進(jìn)展期甲狀腺癌患者服用索拉非尼(400mg，2次/d)，4周為1個(gè)療程，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，其中PR

23%(7/30)，維持18～84周不等；病情穩(wěn)定持續(xù)(SD)

89周以上的占53%(16/30)；甲狀腺球蛋白水平降低的占95%(28/30)根據(jù)RE-CIST，同時(shí)以CT、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、甲狀腺球蛋白抗體(TgA)、促甲狀腺激素(TSH)的表達(dá)量作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示入組的32例甲狀腺癌患者口服索拉菲尼26周后對(duì)其進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，部分緩解（PD）8例，病情穩(wěn)定（SD)11例美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)推薦將索拉菲尼用于進(jìn)展期甲狀腺癌的治療，目前以索拉菲尼作為臨床一線藥物治療轉(zhuǎn)移性侵襲性甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中MTC16例散發(fā)的甲狀腺髓樣癌組中有1例表現(xiàn)為部分緩解（PR），14例表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）。PR維持時(shí)間21+個(gè)月，SD（4/14）>15個(gè)月甲狀腺癌靶向治療蘇尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制劑副作用：疲勞、腹瀉、手掌或足底紅腫，中性粒細(xì)胞減少癥和高血壓MTCDTC(PTC、FTC)甲狀腺癌靶向治療DTCMTC一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)包括了甲狀腺髓樣癌患者（6）和分化型甲狀腺癌患者（29）共35例，通過PET-CT掃描并通過RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，有28%（8/29）的分化型甲狀腺癌以及50%（3/6）的甲狀腺髓樣癌患者出現(xiàn)影像學(xué)上的好轉(zhuǎn)甲狀腺癌靶向治療莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向藥物，作用PDGFR1、PDGFR2、PDGFR3，c-kit和RETDTCMTC副作用：腹瀉、高血壓和體重減輕甲狀腺癌靶向治療PTCFTC局部晚期、轉(zhuǎn)移性或放射抵抗的DTC患者的客觀反應(yīng)率（OR）14%和疾病穩(wěn)定（SD）的有67%。中位PFS為40周，81%的患者甲狀腺球蛋白水平降低MTC進(jìn)展期、晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者中有81%表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）客觀反應(yīng)率（OR）為2%。中位PFS為48周，83%的患者出現(xiàn)血清降鈣素水平下降雖然客觀反應(yīng)率（OR）低：14%和2%在這兩項(xiàng)研究中疾病穩(wěn)定（SD）的患者數(shù)量相當(dāng)可觀：67%和81%甲狀腺癌靶向治療

阿昔替尼是一種選擇性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1藥物副作用：高血壓、口腔炎、疲勞和腹瀉PTCFTCMTCATC甲狀腺癌靶向治療DTCMTCATC一項(xiàng)二期臨床研究觀察了所有組織學(xué)亞型（甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌），其結(jié)果顯示：30%患者出現(xiàn)部分緩解（PR），有38%患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD），有7%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）甲狀腺乳頭狀癌（45例）：31%(14/45)部分緩解（PR）、42%（19/45）疾病穩(wěn)定（SD）、6%（3/45）進(jìn)展（PD）甲狀腺髓樣癌（11例）：18%（2/11）出現(xiàn)局部緩解（PR）、27%（3/11）疾病穩(wěn)定（SD）甲狀腺癌靶向治療帕唑帕尼是VEGFR和PDGFR抑制劑，主要是抗血管生成副作用：高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛和黏膜炎MTCATC（聯(lián)合其他靶向藥物）甲狀腺癌靶向治療ATC一項(xiàng)多中心的二期臨床研究中，帕唑帕尼組應(yīng)用于ATC患者（16例），中位生存期為111天。雖然這項(xiàng)研究帕唑帕尼作為單劑結(jié)果令人失望的，但也許與其他治療聯(lián)合應(yīng)用會(huì)對(duì)甲狀腺未分化癌患者有益MTC在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，在進(jìn)展的和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌32%患者部分緩解（PR）甲狀腺癌靶向治療副作用：皮疹、疲勞、瘙癢、光敏感、惡心、皮膚鱗狀細(xì)胞維羅非尼是BRAF突變抑制劑由于維羅非尼的體外試驗(yàn)仍在進(jìn)行，臨床試驗(yàn)受到限制甲狀腺癌靶向治療凡德他尼是一種口服的抑制抑制RET和VEGFR2、VEGFR3的藥物副作用：皮疹