肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016 年版)課件

肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識

（2016

肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)肝細胞癌（以下簡稱肝癌）在全球惡性腫瘤發(fā)病率中列第6位，每年新發(fā)的肝癌及其死亡病例有50%以上發(fā)生在中國我國有腫瘤登記地區(qū)的最新數(shù)據(jù)表明，肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第3位隨著現(xiàn)代醫(yī)學科技的發(fā)展，肝癌的治療取得了巨大進步。但是，因為早期肝癌臨床癥狀并不明顯，70%~80%病人就診時病情已為進展期。目前，肝癌治療的總體預后仍不理想。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)由于肝癌的生物學特性和肝臟解剖學特點，肝癌細胞易侵犯肝內的脈管系統(tǒng)尤其是門靜脈系統(tǒng)，形成門靜脈癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT），文獻報道其發(fā)生率達44%~62.2%肝癌病人一旦出現(xiàn)PVTT，病情發(fā)展迅速，短時間內即可發(fā)生肝內外轉移、門靜脈高壓、黃疸、腹水，平均中位生存時間僅為2.7個月。PVTT是肝癌預后的主要不良因素之一，在肝癌的臨床分期系統(tǒng)中占有重要的權重影響。

肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)目前，國際上對PVTT的診治標準仍未達成共識。歐美肝癌指南以巴塞羅那肝癌分期（BarcelonaClinicLiverCancerStaging，BCLC）為標準，將肝癌合并PVTT歸入進展期（BCLCC期），此期病人推薦分子靶向藥物索拉非尼（sorafenib）作為惟一的治療藥物和方法。對此，包括我國在內的東南亞國家的專家尚存不同意見，認為外科手術、肝動脈栓塞化療（TACE）、放療以及聯(lián)合多種治療手段的綜合治療可獲得更為滿意的療效為此，全國肝癌合并癌栓診治研究協(xié)作組基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，尤其是我國學者針對肝癌合并PVTT取得的臨床研究成果，經(jīng)編寫組專家反復討論及修訂，推薦本《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2016年版）》。隨著新的循證醫(yī)學證據(jù)不斷出現(xiàn)，作為初始版本，該共識仍有待全國同行的不斷更新和完善。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)1PVTT的診斷及分型

PVTT是肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的表現(xiàn)之一，對PVTT的診斷必須結合肝癌的診斷。若肝癌診斷明確，又有PVTT的征象（各期門靜脈內出現(xiàn)實性占位性病變，動脈期部分可見強化，門靜脈期充盈缺損），則肝癌合并PVTT的診斷成立。臨床上，PVTT須與門靜脈血栓相鑒別，后者多繼發(fā)于嚴重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統(tǒng)的手術史，動脈期無強化，部分抗凝治療后可消退或好轉。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)PVTT發(fā)生的部位、范圍與預后密切相關。國際上常用的肝癌分期如TNM分期、BCLC分期、日本綜合分期（JIS）等都認可PVTT的重要性，但均未進一步細化分型。目前，針對PVTT的分型標準有日本的Vp分型和我國程樹群提出的程氏分型。程氏分型依據(jù)PVTT侵犯門靜脈范圍分為：

Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；

Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；

Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；

Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；術后病理學診斷微血管癌栓為I0型。我國學者的研究表明，程氏分型較日本Vp分型更適于中國PVTT病人的病情評估、治療選擇和預后判斷。因此，本共識推薦程氏分型作為PVTT的中國分型標準。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)2肝細胞癌合并PVTT開展多學科協(xié)作診治流程及路徑多學科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinaryteam，MDT）通過多學科的協(xié)同診療，有利于最大限度地發(fā)揮各個學科的專業(yè)優(yōu)勢，使病人獲益最大化。肝癌合并PVTT的診治特別需要通過MDT制訂診治方案，本編寫組專家經(jīng)多次討論后推出肝癌合并PVTT治療路徑圖（圖1）。

肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)首先，評估PVTT病人肝功能狀態(tài)，肝功能Child-PughA級病人可根據(jù)腫瘤是否可切除、PVTT類型及有無遠處轉移等選擇相應的綜合治療。原發(fā)灶可切除的PVTTⅠ或Ⅱ型病人首選手術治療，PVTTⅢ型病人可根據(jù)癌栓情況選擇手術、TACE或放療加TACE降期后再手術切除；肝癌原發(fā)灶不能切除則PVTTⅠ、Ⅱ型病人首選放療+TACE，PVTT為Ⅲ、Ⅳ型根據(jù)實際情況行放射治療和系統(tǒng)藥物治療；肝功能Child-PughB級病人首先給予改善肝功能治療，肝功能轉為Child-PughA級者則可行相應治療，肝功能仍為Child-PughB級者則不建議手術或肝動脈化療栓塞（TACE）治療；肝功能Child-PughC級PVTT病人僅行對癥支持治療；合并遠處轉移，肝功能Child-PughA級和一般情況較好的Child-PughB級PVTT病人可考慮行系統(tǒng)化療或加局部治療。索拉非尼適用于肝功能Child-PughA級和B級的各種類型PVTT病人。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3PVTT首次治療方法推薦治療原則：肝癌合并PVTT的治療應以肝功能基礎為前提，根據(jù)腫瘤情況和PVTT分型，首次治療盡量選擇能最大可能去除或控制肝癌原發(fā)病灶及PVTT的方法，強調通過聯(lián)合多學科的綜合治療手段，延長生存期和改善生活質量。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.1手術治療推薦1：肝功能Child-PughA級、原發(fā)病灶可切除、PVTTⅠ及Ⅱ型、ECOGPS0~1分病人首選手術切除（Ⅱb，A）；原發(fā)病灶可切除、PVTTⅢ型病人可根據(jù)癌栓情況選擇手術、TACE或放療加TACE降期后行手術切除（Ⅱb，B）。推薦2：合并PVTT病人建議術后行輔助性TACE（Ⅱa，A）。手術切除是肝癌合并PVTTⅠ、Ⅱ型病人的首選并有可能獲得根治機會的方法，切除原發(fā)灶及癌栓同時還可降低門靜脈壓力，后者在一定程度上可改善病人的肝功能和生活質量，文獻顯示手術治療效果優(yōu)于TACE，尤其是PVTTⅠ、Ⅱ型較Ⅲ、Ⅳ型更適合手術治療（證據(jù)級別Ⅱb）。對于PVTTⅠ、Ⅱ型病人，可以通過肝葉或半肝切除將PVTT及受累門靜脈一并切除；對于Ⅲ型病人，切除原發(fā)病灶后，PVTT的手術方式包括經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術、PVTT及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內膜剝脫術，這三種手術方式的預后無明顯差別（證據(jù)級別Ⅱb）。目前最常用的是肝斷面門靜脈斷端取栓術，術中應特別注意防止醫(yī)源性腫瘤播散，如果技術可行，應采取阻斷門靜脈主干和對側門靜脈分支，取PVTT后開放血流沖洗斷端等措施。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)

降低PVTT病人術后轉移復發(fā)率主要有以下措施：（1）術前放療。術前小劑量放療對部分PVTTⅢ型病人（如癌栓不超過門靜脈主干起始處2cm）可實現(xiàn)PVTT降期，在降低復發(fā)率同時不增加手術風險及術后肝功能衰竭的發(fā)生率（證據(jù)級別Ⅱa）。（2）術后輔助TACE可降低PVTT病人的術后復發(fā)率，延長生存時間（證據(jù)級別Ⅰb）。（3）術后行門靜脈藥物輸注系統(tǒng)（drugdeliverysystem，DDS）化療可能對預防復發(fā)有效（證據(jù)級別Ⅱb）。

存在爭議的其他輔助治療手段：（1）術前TACE可能使PVTT病人獲益（證據(jù)級別Ⅱb），但可能增加手術風險；（2）術后口服索拉非尼可能有助于延緩復發(fā)，但尚需大樣本臨床研究證實；（3）術后行輔助性全身靜脈化療或放療，目前尚缺乏高級別證據(jù)。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.2非手術治療

3.2.1肝動脈灌注化療（TAI）或TACE推薦3：原發(fā)灶不能切除，PVTTⅠ或Ⅱ型，肝功能Child-PughA級病人可行TACE治療（Ⅱb，B），或聯(lián)合放療（Ⅱb，A）。推薦4：肝功能Child-PughB級或PVTTⅢ、Ⅳ型的病人慎用TACE治療（Ⅱb，C）。TAI是治療不可切除肝癌合并PVTT的常用方法，但TACE是否可用于PVTTⅢ或Ⅳ型病人尚有爭議。目前認為只要肝功能尚可，且肝門區(qū)已經(jīng)存在門靜脈側枝循環(huán)即可考慮行TACE治療。TACE治療PVTT的療效差異較大，完全緩解率（CR）為0，部分緩解率（PR）為19.5%~26.3%，穩(wěn)定率（SD）為42.5%~62.7%。對TACE有應答的病人中位生存期為13個月，無應答病人中位生存期為5個月；肝功能Child-PughA級病人中位生存期為15個月，Child-PughB級僅為5個月。因此，建議TACE與其他治療方法聯(lián)合應用。國內常用栓塞劑為碘油或明膠海綿。文獻顯示，使用栓塞劑（TACE）療效優(yōu)于僅行TAI或內科治療者，栓塞劑直徑越小對PVTT治療效果越好、病人副反應越?。?1］，術中超選可提高療效并減少肝臟損傷。近年來，臨床逐步開展載藥微球栓塞治療肝癌，但其療效尚需進一步驗證。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.2.2放射治療3.2.2.1外放射治療推薦5：原發(fā)灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能Child-PughA級或B級的病人可行放射治療（Ⅱb，B）。放療技術和劑量：（1）靶區(qū)包括原發(fā)灶和PVTT。（2）三維適形放療（3DCRT）/調強放療（IMRT）95%計劃靶區(qū)（PTV）40~60Gy，每次2~3Gy。（3）立體定向放療（SBRT）36~40Gy/5~6Gy（Ⅱb，A）。推薦6：肝功能Child-PughA級，PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型PVTT，建議放療聯(lián)合TACE（Ⅱb，A），放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和PVTT或僅為PVTT。隨著放療技術的進步，3DCRT、IMRT和SBRT的發(fā)展可以提高靶區(qū)劑量的同時，最大限度的保護正常組織，可適用于肝癌合并所有類型PVTT病人。靶區(qū)定位建議采用CT和MRI圖像融合技術，或結合TACE后的碘油沉積來確定肝癌大體腫瘤（GTV）的范圍。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV外加5~10mm。計劃靶區(qū)應結合內靶區(qū)移動度、各中心擺位誤差以及隨機誤差確定。放療的范圍目前尚存爭議，應視情況決定靶區(qū)。對于原發(fā)灶小并且緊鄰PVTT，放療應包括原發(fā)灶和PVTT，總有效率可達45.5%~50.0%。如果原發(fā)灶體積大或遠離PVTT，則考慮單獨進行PVTT放療。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)關于放療最佳的劑量和分割，目前尚無足夠證據(jù)?；仡櫺躁犃醒芯堪l(fā)現(xiàn)，不論分割如何，放療總劑量與預后呈正相關。與放療相關的重要損傷為放射性肝?。≧ILD）。避免RILD發(fā)生的關鍵是在設計放療計劃時，把正常肝臟受照劑量限制在耐受范圍內。因為我國肝癌病人多數(shù)伴有肝硬化基礎，肝臟的放射耐受劑量顯著低于國外報告。肝臟耐受劑量（全肝平均劑量）為：肝功能Child-PughA級病人為23Gy，Child-PughB級病人僅為6Gy［34］。發(fā)生RILD的高危因素包括原有的肝臟功能差；正常肝臟的受照體積大、劑量高；病人同時伴發(fā)血管的癌栓等。目前，臨床上多支持3D-CRT聯(lián)合TACE治療，療效優(yōu)于單獨TACE或放療，并建議TACE和放療的間隔時間不超過1個月。放療聯(lián)合TACE時，目前認為何者為先并不影響治療效果，但先放療對肝功能的影響小于先行TACE。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.2.2.2內放射治療推薦7:原發(fā)灶不能切除，PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型，肝功能Child-PughA級病人可行經(jīng)肝動脈放療性栓塞（transarterialarterialradio-embolization，TARE）（Ⅱb，B）或門靜脈I125粒子植入術（Ⅱb，B）。目前國內報道最多的為I125粒子，PVTT病人門靜脈植入I125粒子條和TACE聯(lián)用療效優(yōu)于單獨TACE，并可顯著增加門靜脈再通率。國外有應用Y90微球治療PVTT病人的報道，其既可栓塞腫瘤血管又可通過定向放療殺死腫瘤，總體療效優(yōu)于TACE。但是，目前尚無內放射治療的統(tǒng)一劑量標準。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.2.3系統(tǒng)治療推薦8:PVTT病人如檢測HBV-DNA陽性，應給予核苷類似物（NAs）抗病毒治療，并選擇強效高耐藥屏障藥物（1a，A）；檢測HBV-DNA陰性者應高度重視HBV重新激活。推薦9:索拉非尼可作為PVTT病人的基本藥物（Ⅰb，A），并可與其他治療方法如手術、TACE等聯(lián)用（Ⅱb，B）。推薦10:全身化療適用于合并肝外轉移的肝功能Child-PughA級或B級的肝癌合并PVTT病人（Ⅱb，B）。HBV持續(xù)感染是乙肝相關肝癌發(fā)生發(fā)展、復發(fā)的重要危險因素，更是肝癌病人死亡的危險因素。抗病毒治療有助于減少術后復發(fā)及改善肝癌病人生存。PVTT雖已是肝癌發(fā)展的中晚期階段，抗病毒治療仍不容忽視。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)索拉非尼是目前惟一公認可延長晚期肝癌病人生存期的分子靶向藥物（證據(jù)級別Ⅰb）。已經(jīng)被我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）列為中晚期肝癌病人治療的基本藥物。索拉非尼聯(lián)合TACE較單純TACE明顯延長肝癌合并PVTT病人生存期（證據(jù)級別Ⅱb）。EACH研究結果顯示，含奧沙利鉑的化療方案對晚期肝癌（含PVTT病人）可獲得部分客觀療效，病人耐受性尚好，一般情況較好的病人可考慮應用（證據(jù)級別Ⅰb）。

肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.2.4局部治療推薦11:無水酒精注射（PEIT）、射頻消融（PRFA）、激光消融（LA）等局部消融治療可能成為PVTT的治療選擇之一，但目前仍局限于單臂研究，尚需進一步研究證實（Ⅲ，C）。局部消融治療可與TACE聯(lián)用（Ⅱb，B）。PVTT的局部治療包括局部或腔內消融治療、門靜脈支架等方法。目前臨床上報道的局部消融治療方法包括PEIT、PRFA、LA等，局部消融治療可以快速減少腫瘤負荷并實現(xiàn)門靜脈血流再通，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內PVTT復發(fā)率高等缺點。因此，須謹慎使用（證據(jù)級別Ⅲ）。門靜脈支架置入術可使PVTT病人的門靜脈血流再通而增加肝臟門靜脈供血，但不減少腫瘤負荷。因此，門靜脈支架植入術在改善PVTT病人肝功能及降低門靜脈壓力同時可為其他治療方法如放療、TACE等爭取機會（證據(jù)級別Ⅲ）。肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)3.3對癥支持治療推薦12：對于肝功能Child-PughC級，合并大量腹腔積液或消化道出血、肝性腦病表現(xiàn)的病人，建議僅行最佳支持治療（Ⅰa，A）。PVTT的并發(fā)癥多為門靜脈高壓所致，常見的有上消化道出血、腹水、脾功能亢進、肝腎綜合征、肝功能衰竭等，其治療方法可以參考門靜脈高壓癥相關并發(fā)癥的處理。

肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2016年版)4展望由于我國肝癌合并PVTT病人在病因、腫瘤生物學行為等方面與歐美國家病人存在差異，以及我國學者對晚期肝癌治療不懈努力取得的成果，有必要制定適合我國國情的規(guī)范化治療方案。目前對肝癌合并PVTT的治療尚存在較大爭議，新的循證醫(yī)學證據(jù)還在不斷出現(xiàn)和補充，與PVTT相關的隨機對照研究正在進行中。但以下幾點原則在臨床實踐中應引起重視：（1）MDT是肝癌治療的必然趨勢，通過積極有效的多學科綜合治療，肝癌合并PVTT病人仍有望獲得相對滿意的預后；（2）在肝癌合并PVTT難以獲得根治的