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1、常 州 制 藥changzhou pharmaceutical目錄目錄 沙利度胺簡要回顧 沙利度胺大事記 沙利度胺作用機制 沙利度胺臨床用途 沙利度胺治療as臨床研究進展常 州 制 藥changzhou pharmaceutical沙利度胺大事記沙利度胺大事記1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國fda批準用于治療麻風病皮膚損害美國fda批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程沙利度胺：莎士比亞

2、式的傳奇歷程 近800項有關(guān)沙利度胺的臨床試驗正在進行中，涉及150多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（tnf-）作用抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用抗腫瘤作用1991年1998年1. keith stewart. (2014) how thalidomide works against cancer. science, 343(6168):256-257.2. eric s. fischer.etal.(2014) nature, structure of the ddb1crbn e3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.3.

3、mirna kvajo .(2014) drug rehab.cell, 159, october 9:223揭示沙利度胺抗腫瘤靶點crbn2014年常 州 制 藥changzhou pharmaceutical反映亭主要藥理作用反映亭主要藥理作用frank me,macpherson gr,figg wd. thalidomide j. lancet,2004,363（9423）：1802-1811thalidomide 抗新生血管抗新生血管抗抗tnf-tnf- 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)誘導凋亡誘導凋亡抗纖維化抗纖維化抗增殖抗增殖鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜常 州 制 藥changzhou pharmaceutical

4、沙利度胺作用機制沙利度胺作用機制current topics in medicinal chemistry, 2012, vol. 12, no. 13:1456-1467tnf-tnf-是一種促炎癥細胞因子，具有介具有介導炎癥反應的作用，許多研究證實導炎癥反應的作用，許多研究證實tnf-tnf- 與脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。與脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。nf-是核轉(zhuǎn)錄因子，通常和抑制因子ib以復合物形式存在于胞質(zhì)中，當白細胞受各種刺激后，通過信號傳導通路激活的蛋白激酶c，使ib磷酸化，從而解除了其對nfb的抑制狀態(tài)， 使后者激活并進入細胞核，與相應dna 小盒結(jié)合，造成炎性基因轉(zhuǎn)錄，大量炎

5、癥介質(zhì)如tnf-、il-1、il-6 等分泌。沙利度胺可能通過抑制沙利度胺可能通過抑制i-i-磷酸化過程磷酸化過程，從而抑制了，從而抑制了tnf-tnf- 的合成。的合成。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)新機制沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)新機制a. keith stewart. (2014) how thalidomide works against cancer. science, 343(6168):256-257.抑制b細胞通路激活t細胞通路t細胞和b細胞是人體重要的免疫相關(guān)細胞，在人類免疫功能中發(fā)揮關(guān)鍵的作用；沙利度胺結(jié)合到crbn蛋白上，隨后cr

6、bn激活crbne3泛素化連接酶復合物的酶活性。轉(zhuǎn)錄因子ikaros（ikzf1）和aiolos（ikzf3）在經(jīng)過泛素ub分子修飾后會發(fā)生蛋白水解。這一過程將會激活t細胞和抑制b細胞，從而達到免疫調(diào)節(jié)的作用。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑難雜癥沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑難雜癥強直性脊柱炎（強直性脊柱炎（asas）紅斑狼瘡（le）血管炎白塞?。╞d）類風濕性關(guān)節(jié)炎（ra）肺間質(zhì)纖維化（ipf）干燥綜合癥（ss）常 州 制 藥changzhou pharmaceutical背景背景1.arthritis rheum.1999

7、mar;42(3):580-1.u強直性脊柱炎(，as)是一種慢性自身炎癥性疾病，以中軸關(guān)節(jié)受累為主，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和強直。我國患病率初步調(diào)查為0.3左右，男性多見，發(fā)病年齡通常在1331歲，高峰為2030歲。uas是一種多基因疾病，研究表明它發(fā)病發(fā)展 與tnf-、il-1等細胞因子密切相關(guān)。u治療方法治療方法1： u藥物治療u nsaids：羅非昔布、扶他林u生物制劑：英利昔單抗udmards：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特u糖皮質(zhì)激素utnf-拮抗劑：益賽普u沙利度胺沙利度胺u手術(shù)治療u其他治療常 州 制 藥changzhou pharmaceutical 1 1）

8、一項沙利度胺治療強直性脊柱炎為期一年）一項沙利度胺治療強直性脊柱炎為期一年的開放性臨床試驗的開放性臨床試驗研究目的：研究目的：通過單中心 、開放性臨床研究來了解tld治療as的有效性，并觀察外周血單核細胞（pbmc）tnf-的表達水平。研究周期：研究周期：1年研究對象：研究對象： 30例as患者，男（2664歲）as病程（236年）治療方案：治療方案： tld起始劑量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/d。主要終點事件：主要終點事件：basdai、basfi、晨僵持續(xù)時間、likert 4級全身疼痛評分likert 4級脊柱疼痛評分、likert 4級患者評分、likert 4級醫(yī)生

9、評分次要終點事件：次要終點事件：胸部擴張程度、手及地距離、枕骨及墻距離、esr 、crp有效治療定義：有效治療定義：有有 效：效：任意7項主要終點事件有4項改善程度20%顯著療效：顯著療效：任意7項主要終點事件有4項改善程度50%feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：有效率結(jié)果：有效率沙利度胺治療沙利度胺治療asas，1 1個月起效，個月起效，3 3個月療效顯著個月療效顯著沙利度胺治療沙利度胺治療asas改善改善20%20

10、%的比例的比例沙利度胺治療沙利度胺治療asas改善改善50%50%的比例的比例有效有效顯著療效顯著療效feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：主要終點事件結(jié)果：主要終點事件沙利度胺治療沙利度胺治療asas，主要指標顯著改善主要指標顯著改善feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharma

11、ceutical結(jié)果：次要終點指標結(jié)果：次要終點指標沙利度胺治療對沙利度胺治療對asas，次要指標也顯著改善次要指標也顯著改善feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：結(jié)果：tnf-tnf-沙利度胺治療沙利度胺治療asas以后，以后， tnf- tnf- 水平各期對比水平各期對比 沙利度胺治療沙利度胺治療asas，對對tnf-tnf- 抑制作用明顯抑制作用明顯feng huang et al. arthritis & rheu

12、matism vol. 47, no. 3, june 15, 2002, pp 249254結(jié)論：結(jié)論： 沙利度胺對強直性脊柱炎患者具有顯著療效，治療沙利度胺對強直性脊柱炎患者具有顯著療效，治療asas非常有前景。非常有前景。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical2 2）沙利度胺治療強直性脊柱炎的長期療效與安全）沙利度胺治療強直性脊柱炎的長期療效與安全性性黃烽 等。中華風濕病學雜志，2010年8月第49卷第8期長期使用沙利度胺治療長期使用沙利度胺治療asas，療效顯著療效顯著沙利度胺治療沙利度胺治療asas患者達標后的患者人數(shù)累計百分比患者達標后的患者人數(shù)累計百分比

13、232例as患者，給予沙利度胺進行治療，初始劑量50mg/d，逐級遞增，直至150mg/d，為期36個月。148例（63.8）患者的basdai評分和脊柱痛評分均下降50以上，達到顯著療效，其中脊柱痛消失的患者人數(shù)達到76例(328)。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical不良反應不良反應黃烽 等。中華風濕病學雜志，2010年8月第49卷第8期沙利度胺治療沙利度胺治療asas患者的不良反應發(fā)生率患者的不良反應發(fā)生率大多數(shù)不良反應者經(jīng)減藥/停藥后緩解，未見嚴重不良反應。結(jié)論：長期使用沙利度胺對難治性結(jié)論：長期使用沙利度胺對難治性asas安全有效。安全有效。常 州 制 藥c

14、hangzhou pharmaceutical3 3）停用依那西普后沙利度胺對維持強直性脊柱炎患者?。┩Ｓ靡滥俏髌蘸笊忱劝穼S持強直性脊柱炎患者病情緩解的影響情緩解的影響feng huang .etal.rheumatol int (2013) 33as患者，經(jīng)過為期12周的依那西普治療后達到了as療效評價標(asas)20改善標準，維持治療隨機分為3組，沙利度胺組（150mg/晚）、sasp組（1.0g/次，2次/d）和nsaids組。停用依那西普后各組序貫治療緩解率對比停用依那西普后各組序貫治療緩解率對比p=0.0053沙利度胺序貫治療沙利度胺序貫治療asas比

15、比saspsasp、nsaidsnsaids，具有顯著更高的維持緩解率具有顯著更高的維持緩解率常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：復發(fā)率結(jié)果：復發(fā)率沙利度胺維持治療沙利度胺維持治療asas患者不同時期的復發(fā)比例患者不同時期的復發(fā)比例結(jié)論：沙利度胺序貫治療結(jié)論：沙利度胺序貫治療asas比比saspsasp、nsaidsnsaids具有更高的維持緩解率，能具有更高的維持緩解率，能夠有效降低復發(fā)率。夠有效降低復發(fā)率。feng huang .etal.rheumatol int (2013) 33:14091413常 州 制 藥changzhou pharmaceuti

16、cal4 4）腫瘤壞死因子）腫瘤壞死因子tnf-tnf-抑制劑治療強直性脊抑制劑治療強直性脊柱炎停藥后的復發(fā)與應對策略柱炎停藥后的復發(fā)與應對策略黃烽 等。中華內(nèi)科雜志.2011年11月第50卷第11期預先或聯(lián)合使用沙利度胺對預先或聯(lián)合使用沙利度胺對asas在在tnftnf抑制劑停藥后，抑制劑停藥后，能夠有效降低病情復發(fā)能夠有效降低病情復發(fā)阻止或延緩復發(fā)的應對措施阻止或延緩復發(fā)的應對措施 tnf-抑制劑治療as起效迅速，療效顯著，遠期治療的有效性、安全性和耐受性也較好；但停藥后as病情復發(fā)率高。tnf-抑制劑給藥時應足量、足療程，同時重視nsaids基礎(chǔ)治療。根據(jù)病情需要可以加用沙利度胺，當tn

17、f-抑制劑停用時，沙利度胺達到as患者所能耐受的劑量和起效時間并維持，才可能最大限度的避免as的復發(fā)。thalidomide常 州 制 藥changzhou pharmaceutical5 5）沙利度胺治療難治性強直性脊柱炎的臨床）沙利度胺治療難治性強直性脊柱炎的臨床研究研究arthritis rheum.1999 mar;42(3):580-1.case1:25歲，男性，as,累及中軸及多個外周關(guān)節(jié)，且伴隨前葡萄膜炎；高劑量nsaids，甲強龍脈沖療法，ssz、mtx、和皮質(zhì)類固醇激素治療，無效；魏氏esr、crp水平持續(xù)升高，明顯惡病質(zhì)，體重減輕20%（10公斤）；給予沙利度胺(t)開始劑

18、量100 mg/d，每10天增加100mg，直到300mg/d；3個月后，esr與cpr水平降低；5個月后，觀察到顯著臨床改善，軸向及外周疼痛、僵硬消失，體重增加；t減量至200mg/d；t停藥9個月后，中性粒細胞數(shù)達0.56 109/l；再次給予t，癥狀緩解，100mg/d維持，療效欠佳；二次停藥后，疾病復發(fā)；再次給藥300mg/d，再次緩解；150mg/d維持，耐受性良好。case2：沙利度胺治療難治性沙利度胺治療難治性asas，療效顯著療效顯著20歲，男性，軸向及外周受累 給予大劑量nsaids與ssz治療 t：300mg/d，1個月，200mg/d維持，6個月，癥狀緩解常 州 制 藥c

19、hangzhou pharmaceutical6 6）沙利度胺治療重癥難治性強直性脊柱炎：）沙利度胺治療重癥難治性強直性脊柱炎：為期為期6 6個月的開放式研究個月的開放式研究james cheng-chung wei.etal.,j rheumatol 2003;30;2627-2631沙利度胺治療傳統(tǒng)療法難治的沙利度胺治療傳統(tǒng)療法難治的asas，各項檢測指標均有顯著改善各項檢測指標均有顯著改善13例不同類型的患者納入研究：3例少年兒童，9例成人，及一例銀屑病。所有患者常規(guī)治療無效。給予nsaid 和 dmard治療3個月，加服沙利度胺，起始劑量100mg/d，1周，后增至200mg/d，23個周。4例患者獲得50%緩