甘油三酯代謝課件

甘油三酯的代謝MetabolismofTriglyceride第三節(jié)甘油三酯代謝甘油三酯的分解代謝

脂肪動員甘油進入糖代謝脂酸的β氧化脂酸的其他氧化方式酮體的生成和利用甘油三酯的合成代謝脂肪酸的合成代謝本節(jié)主要內容甘油三酯代謝

定義

脂肪動員(fatmobilization)是指儲存在脂肪細胞中的脂肪，在肪脂酶作用下逐步水解釋放FFA及甘油供其他組織氧化利用的過程。

一、甘油三酯氧化分解產生大量ATP供機體需要（一）甘油三酯分解代謝從脂肪動員開始甘油三酯代謝脂解激素抗脂解激素、因子主要酶及蛋白脂肪組織甘油三酯脂肪酶(adiposetriglyceridelipase，ATGL)激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitivetriglyceridelipase,HSL)Perilipin-1能促進脂肪動員的激素，如胰高血糖素、去甲腎上腺素、ACTH、TSH等。

抑制脂肪動員，如胰島素、前列腺素E2、煙酸等。甘油三酯代謝脂肪動員過程：脂解激素-受體G蛋白ACATPcAMPPKA+++HSLa(無活性)HSLb(有活性)TG

甘油二酯（DG）FFA甘油一酯FFA甘油FFA甘油一酯脂肪酶HSL-----激素敏感性甘油三酯脂肪酶ATGL----脂肪組織甘油三酯脂肪酶ATGLa(無活性)ATGLb(有活性)Perilipin-1a(無活性)Perilipin-1b(有活性)PKA甘油三酯代謝（二）甘油轉變?yōu)?-磷酸甘油后被利用肝、腎、腸等組織甘油三酯代謝1904年，努珀（F.Knoop）采用不能被機體分解的苯基標記脂肪酸ω-甲基，喂養(yǎng)犬，檢測尿液中的代謝產物。發(fā)現(xiàn)不論碳鏈長短，如果標記脂肪酸碳原子是偶數(shù)，尿中排出苯乙酸；如果標記脂肪酸碳原子是奇數(shù)，尿中排出苯甲酸。據(jù)此，努珀提出脂肪酸在體內氧化分解從羧基端β-碳原子開始，每次斷裂2個碳原子，即“β-氧化學說”。（三）β-氧化是脂肪酸分解的核心過程甘油三酯代謝組織：除腦組織外,大多數(shù)組織均可進行，其中肝、肌肉最活躍。亞細胞：胞液、線粒體部位（三）β-氧化是脂肪酸分解的核心過程甘油三酯代謝1.脂肪酸的活化形式為脂酰CoA（胞液）脂酰CoA合成酶ATPAMPPPi脂酰CoA合成酶(acyl-CoAsynthetase)存在于內質網(wǎng)及線粒體外膜上。+CoA-SH主要過程甘油三酯代謝2.脂酰CoA經(jīng)肉堿轉運進入線粒體肉堿脂酰轉移酶Ⅰ（carnitineacyltransferaseⅠ）是脂酸β-氧化的關鍵酶。甘油三酯代謝3.脂酰CoA分解產生乙酰CoA、FADH2、NADH脫氫加水再脫氫硫解脂酰CoAL(+)-β羥脂酰CoAβ酮脂酰CoA脂酰CoA+乙酰CoA

脂酰CoA

脫氫酶反⊿2-烯酰CoAL(+)-β羥脂酰CoA脫氫酶NAD+NADH+H+⊿2--烯脂酰CoA

水化酶H2OFADFADH2β酮脂酰CoA

硫解酶CoA-SH甘油三酯代謝5甘油三酯代謝

NADH+H+

FADH2

H2O呼吸鏈

2ATPH2O呼吸鏈

3ATP乙酰CoA徹底氧化

三羧酸循環(huán)生成酮體肝外組織氧化利用甘油三酯代謝脂酰CoA脫氫酶L(+)-β羥脂酰CoA脫氫酶

NAD+NADH+H+⊿--烯酰CoA

水化酶2H2OFADFADH2β酮脂酰CoA

硫解酶CoA-SH脂酰CoA合成酶肉堿轉運載體ATPCoASHAMPPPiH2O呼吸鏈2ATPH2O呼吸鏈3ATP線粒體膜TAC甘油三酯代謝活化：消耗2個高能磷酸鍵β-氧化：

每輪循環(huán)

四個重復步驟：脫氫、水化、再脫氫、硫解產物：

1分子乙酰CoA1分子少兩個碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH24.脂肪酸氧化是機體ATP的重要來源——

以16碳軟脂肪酸的氧化為例甘油三酯代謝7輪循環(huán)產物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2能量計算：生成ATP

8×10+7×2.5+7×1.5=108

凈生成ATP

108–2=106甘油三酯代謝1.不飽和脂酸β-氧化需轉變構型不飽和脂酸β氧化順⊿3-烯酰CoA順⊿2-烯酰CoA反⊿2-烯酰CoA⊿3順-⊿2反烯酰CoA

異構酶β氧化L(+)-β羥脂酰CoAD(-)-β羥脂酰CoA

D(-)-β羥脂酰CoA

表構酶H2O（四）不同的脂肪酸還有不同的氧化方式甘油三酯代謝亞油酰CoA（⊿9順，⊿12順）3次β氧化十二碳二烯脂酰CoA（⊿3順，⊿6順）十二碳二烯脂酰CoA（⊿2反，⊿6順）⊿3順,⊿2反-烯脂酰

CoA異構酶2次β氧化甘油三酯代謝八碳烯脂酰CoA（⊿2順）D(+)-β-羥八碳脂酰CoAL(-)-β-羥八碳脂酰CoA4乙酰CoA4次β氧化β-羥脂酰CoA

表構酶烯脂酰CoA

水化酶12CH3cOHOSCoA3甘油三酯代謝長鏈脂酸(C20、C22)（過氧化酶體）脂肪酸氧化酶（FAD為輔酶）較短鏈脂酸（線粒體）β氧化2.超長碳鏈脂肪酸需先在過氧化酶體氧化成較短碳鏈脂肪酸甘油三酯代謝3.丙酰CoA轉變?yōu)殓牾oA進行氧化IleMetThrVal奇數(shù)碳脂酸膽固醇側鏈CH3CH2CO~CoA

羧化酶（ATP、生物素）CO2D-甲基丙二酰CoAL-甲基丙二酰CoA消旋酶變位酶5

-脫氧腺苷鈷胺素琥珀酰CoATAC甘油三酯代謝4.脂肪酸氧化還可從遠側甲基端進行與內質網(wǎng)緊密結合的脂肪酸ω-氧化酶系由羧化酶、脫氫酶、NADP、NAD+及細胞色素P-450（cytochromeP450,CytP450）等組成。脂肪酸ω-甲基碳原子在脂肪酸ω-氧化酶系作用下，經(jīng)ω-羥基脂肪酸、ω-醛基脂肪酸等中間產物，形成α,ω-二羧酸。這樣，脂肪酸就能從任一端活化并進行β-氧化。ω-氧化（ω-oxidation）甘油三酯代謝乙酰乙酸(acetoacetate)、β-羥丁酸(β-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者總稱為酮體(ketonebodies)。血漿水平：0.03~0.5mmol/L(0.3~5mg/dl)代謝定位：生成：肝細胞線粒體利用：肝外組織（心、腎、腦、骨骼肌等）線粒體（五）脂肪酸在肝分解可產生酮體甘油三酯代謝CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羥丁酸脫氫酶HMGCoA

合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA

裂解酶1.酮體在肝生成甘油三酯代謝NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH2.酮體在肝外組織氧化利用琥珀酰CoA轉硫酶（心、腎、腦及骨骼肌的線粒體）乙酰乙酰CoA硫激酶（腎、心和腦的線粒體）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）甘油三酯代謝2乙酰CoA乙酰乙酰CoA乙酰CoA乙酰乙酸HMGCoAD(-)-β-羥丁酸丙酮乙酰乙酰CoA琥珀酰CoA琥珀酸2乙酰CoA酮體的生成和利用的總示意圖甘油三酯代謝3.酮體是肝向肝外組織輸出能量的重要形式酮體是肝臟輸出能源的一種形式。并且酮體可通過血腦屏障，是肌肉尤其是腦組織的重要能源。酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質的消耗。甘油三酯代謝4.酮體生成受多種因素調節(jié)（1）餐食狀態(tài)影響酮體生成（主要通過激素的作用）抑制脂解，脂肪動員飽食

胰島素

進入肝的脂酸

脂酸β氧化

酮體生成饑餓

脂肪動員FFA胰高血糖素等脂解激素

酮體生成

脂酸β氧化甘油三酯代謝（2）糖代謝影響酮體生成糖代謝旺盛FFA主要生成TG及磷脂

乙酰CoA

+乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA

反之，糖代謝減弱，脂酸β-氧化及酮體生成均加強。甘油三酯代謝丙二酰CoA競爭性抑制肉堿脂酰轉移酶，抑制脂酰CoA進入線粒體，脂酸β氧化減弱，酮體生產減少。（3）丙二酸單酰CoA抑制酮體生成甘油三酯代謝脂肪組織：主要以葡萄糖為原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。二、不同來源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途徑合成甘油三酯

肝臟：肝內質網(wǎng)合成的TG，組成VLDL入血。小腸粘膜：利用脂肪消化產物再合成脂肪。（一）合成主要場所甘油三酯代謝甘油和脂酸主要來自于葡萄糖代謝CM中的FFA（來自食物脂肪）甘油一酯途徑（小腸粘膜細胞）甘油二酯途徑（肝、脂肪細胞）（二）合成原料（三）合成基本過程甘油三酯代謝CoA+RCOOH

RCOCoA

脂酰CoA合成酶ATPAMPPPi

酯酰CoA

轉移酶

CoAR2COCoAR3COCoACoA

酯酰CoA

轉移酶甘油一酯途徑甘油三酯代謝甘油二酯途徑

酯酰CoA轉移酶

CoAR1COCoA

酯酰CoA

轉移酶

CoAR2COCoA磷脂酸磷酸酶Pi

酯酰CoA

轉移酶

CoAR3COCoA甘油三酯代謝3-磷酸甘油主要來自糖代謝。肝、腎等組織含有甘油激酶，可利用游離甘油。甘油激酶（肝、腎）ATPADP甘油三酯代謝三、內源性脂肪酸的合成需先合成軟脂酸再加工延長組織：肝（主要）、腎、腦、肺、乳腺及脂肪等組織亞細胞：胞液：主要合成16碳的軟脂酸（棕櫚酸）肝線粒體、內質網(wǎng)：碳鏈延長1.合成部位（一）軟脂酸的合成甘油三酯代謝NADPH的來源:

磷酸戊糖途徑（主要來源）

胞液中異檸檬酸脫氫酶及蘋果酸酶催化的反應乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+2.合成原料乙酰CoA的主要來源:乙酰CoA全部在線粒體內產生，通過

檸檬酸-丙酮酸循環(huán)(citratepyruvatecycle)出線粒體。乙酰CoA

氨基酸

Glc（主要）甘油三酯代謝線粒體膜胞液線粒體基質丙酮酸丙酮酸蘋果酸草酰乙酸檸檬酸檸檬酸乙酰CoA

NADPH+H+

NADP+

蘋果酸酶CoA乙酰CoA

ATPAMPPPiATP檸檬酸裂解酶CoA草酰乙酸H2O檸檬酸合酶蘋果酸CO2CO2甘油三酯代謝（1）丙二酸單酰CoA的合成酶-生物素-CO2

+乙酰CoA

酶-生物素+丙二酰CoA總反應式:

丙二酰CoA

+ADP

+

PiATP

+HCO3-

+乙酰CoA3.脂肪酸合酶及反應過程酶-生物素+HCO3ˉ

酶-生物素-CO2

ADP+Pi

ATP甘油三酯代謝乙酰CoA羧化酶(acetylCoAcarboxylase)是脂肪酸合成的關鍵酶，其輔基是生物素，Mn2+是其激活劑。其活性受別構調節(jié)和磷酸化、去磷酸化修飾調節(jié)。該酶有兩種存在形式。無活性單體分子質量約4萬；有活性多聚體通常由10~20個單體線狀排列構成，分子質量60萬~80萬，活性為單體的10~20倍。檸檬酸、異檸檬酸可使此酶發(fā)生別構激活——由單體聚合成多聚體；軟脂酰CoA及其他長鏈脂酰CoA可使多聚體解聚成單體，別構抑制該酶活性。乙酰CoA羧化酶還可在一種AMP激活的蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase,AMPK）催化下發(fā)生酶蛋白（79、1200及1215位絲氨酸殘基）磷酸化而失活。胰高血糖素能激活AMPK，抑制乙酰CoA羧化酶活性；胰島素能通過蛋白磷酸酶的去磷酸化作用，使磷酸化的乙酰CoA羧化酶脫磷酸恢復活性。高糖膳食可促進乙酰CoA羧化酶蛋白合成，增加酶活性。甘油三酯代謝（2）脂酸合成從乙酰CoA及丙二酸單酰CoA合成長鏈脂肪酸，是一個重復加成過程，每次延長2個碳原子。各種生物合成脂肪酸的過程基本相似。甘油三酯代謝有7種酶蛋白（酰基載體蛋白、乙?；D移酶、β-酮脂酰合酶、丙二酸單酰轉移酶、β-酮脂酰還原酶、脫水酶和烯脂酰還原酶），聚合在一起構成多酶體系。大腸桿菌脂肪酸合酶復合體甘油三酯代謝其輔基是4′-磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂?；d體?！漉；d體蛋白(ACP)甘油三酯代謝三個結構域：7種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶，由一個基因編碼；有活性的酶為兩相同亞基首尾相連組成的二聚體。哺乳類動物脂肪酸合酶底物進入縮合單位還原單位軟脂酰釋放單位甘油三酯代謝底物進入乙酰CoACE-S-乙?；?縮合酶)丙二酸單酰CoAACP-S-丙二酸單?；舅岷厦?/p>

乙?；ǖ谝粋€）丙二酸單?；浿岬暮铣蛇^程甘油三酯代謝縮合CO2還原NADPH+H+NADP+脫水H2O再還原NADPH+H+NADP+甘油三酯代謝轉位丁?；蒃2-泛-SH（ACP上)轉移至E1-半胱-SH（CE上）。ACPSC=OCH2CH2CH3CEHSSO=CCH2CH2CH3CEACPHS轉位甘油三酯代謝經(jīng)過7輪循環(huán)反應，每次加上一個丙二酸單?；?，增加兩個碳原子，最終釋出軟脂肪酸。CESO=CCH3ACPSC=OCH2—COO-CESO=CCH2CH2CH2CH2CH3ACPSC=OCH2—COO-

CESO=CCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3ACPSC=OCH2—COO-

O-O=CCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CEACPHSHS+4H++4e-CO2CESO=CCH2CH2CH3ACPSC=OCH2—COO-

4H++4e-CO24H++4e-CO2甘油三酯代謝軟脂酸的合成總圖甘油三酯代謝軟脂酸合成的總反應:CH3COSCoA

+7HOOCH2COSCoA

+

14NADPH+H+CH3(CH2)14COOH+7CO2

+6H2O+8HSCoA+14NADP+甘油三酯代謝以丙二酸單酰CoA為二碳單位供體，由NADPH+H+

供氫經(jīng)縮合、加氫、脫水、再加氫等一輪反應增加2個碳原子，合成過程類似軟脂酸合成，但脂?；B在CoASH上進行反應，可延長至