工藝標(biāo)準(zhǔn)化及工藝變更指導(dǎo)原則

————一、工藝標(biāo)準(zhǔn)化（一）工藝標(biāo)準(zhǔn)化的任務(wù)

工藝標(biāo)準(zhǔn)化是為了使產(chǎn)品生產(chǎn)過程能夠切實(shí)保證產(chǎn)品的質(zhì)量，同時(shí)又能提高效率、降低消耗。為了達(dá)到這樣的目的，工藝標(biāo)準(zhǔn)化要完成以下幾項(xiàng)任務(wù)：為產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)之間、各種工藝過程之間溝通渠道，保證銜接配套，保證管理水平的提高，進(jìn)一步提高或保證工藝與工藝方案的質(zhì)量。對(duì)具有重復(fù)性的工藝和工藝方案的設(shè)計(jì)與編制工作進(jìn)行一次性設(shè)計(jì)，減少技術(shù)準(zhǔn)備工作量，縮短技術(shù)準(zhǔn)備周期。統(tǒng)一和簡(jiǎn)化工藝文件，改善技術(shù)管理和技術(shù)文件管理的條件。壓縮工藝裝備的品種規(guī)格，縮短生產(chǎn)準(zhǔn)備周期。對(duì)典型零部件的工藝和操作實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化，為組織成組加工和專業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造條件。（二）工藝標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容工藝術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化工藝術(shù)語(yǔ)是工藝領(lǐng)域內(nèi)的共同技術(shù)語(yǔ)言，它是制定工藝標(biāo)準(zhǔn)、編制工藝文件和做好各項(xiàng)工藝工作的基礎(chǔ)。工藝術(shù)語(yǔ)不統(tǒng)一，不僅會(huì)影工作，如原機(jī)械工業(yè)部曾頒發(fā)《鑄造法》，以及響技術(shù)交流，甚至?xí)绊懮a(chǎn)技術(shù)工作的正常進(jìn)行。對(duì)工藝術(shù)語(yǔ)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，形統(tǒng)一的技術(shù)用語(yǔ)，使之對(duì)同一概念、同一事物有一個(gè)統(tǒng)一的理解和解釋，是進(jìn)行正常的技術(shù)交流和使生產(chǎn)技術(shù)工作順利進(jìn)行的必要前提。我國(guó)已制定了一批工藝方面的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，如《機(jī)械制造工藝基本術(shù)語(yǔ)》等，對(duì)于一些工藝文件中常用的名詞、術(shù)語(yǔ)、符號(hào)，作出了統(tǒng)一的規(guī)定。企業(yè)在工藝工作中，應(yīng)該按照這些統(tǒng)一的規(guī)定使用名詞、術(shù)語(yǔ)和符號(hào)。對(duì)國(guó)家或行業(yè)尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定的，應(yīng)在本企業(yè)內(nèi)作出統(tǒng)一的規(guī)定。工藝符號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)化也很重要。工藝符號(hào)是企業(yè)中技術(shù)人員、生產(chǎn)管理人員和操作工人之間表達(dá)工藝語(yǔ)言的工具，在重要零件的工藝方案、工裝設(shè)計(jì)任務(wù)書、工藝規(guī)程的工藝簡(jiǎn)圖中大量使用。目前不少企業(yè)中應(yīng)用的工藝符號(hào)是根據(jù)各自的經(jīng)驗(yàn)規(guī)定的，缺乏規(guī)范性，給工藝工作中正確傳遞信息造成很大的不便。有關(guān)部門已在這方面做了一些工作，如原機(jī)械工業(yè)部曾頒發(fā)JB2435-78《鑄造工藝符號(hào)及其表示方法》，以及JB/Z174-82《機(jī)械工藝定位與夾緊符號(hào)》，都對(duì)工藝符號(hào)民標(biāo)準(zhǔn)化作出了一系列的規(guī)定。工藝要素標(biāo)準(zhǔn)化工藝要素是工藝方法賴以實(shí)施的一系列重要因素，例如機(jī)械加工中的加工余量、工序尺寸及公差、切削用量等；塑料成型加工中的溫度、時(shí)間、壓力等因素。對(duì)這些因素進(jìn)行統(tǒng)一和簡(jiǎn)化，制定出標(biāo)準(zhǔn)并加以貫徹，是達(dá)到工藝目的的重要保證。以機(jī)械加工為例，工藝要素的標(biāo)準(zhǔn)化包括：①工藝余量和公差的標(biāo)準(zhǔn)化。制定并貫徹自毛坯到成品的各工序的余量和公差的標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)生產(chǎn)上有很大的技術(shù)經(jīng)濟(jì)效益，它可以保證加工的經(jīng)濟(jì)性和合理性。②工藝尺寸的標(biāo)準(zhǔn)化。由于工序間加工尺寸的數(shù)值總是大于圖紙要求的最后尺寸的數(shù)值，因此有一大部分工裝和刀具是按工序尺寸配備的，如果將各工序的工藝尺寸標(biāo)準(zhǔn)化，就能減少大量的工裝和刀具，并能為工藝過程的典型化創(chuàng)造條件。工藝規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)化工藝規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)化又稱工藝規(guī)程典型化，它是從研究產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形狀和加工工藝著手，把具有相似的結(jié)構(gòu)形狀特征或加工工藝特征的零件歸并在一起，研究其工藝上的共同特征，結(jié)合企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)技術(shù)條件，找出比較先進(jìn)的工藝方案，形成指導(dǎo)生產(chǎn)的工藝文件。如熱處理典型工藝規(guī)程、氧化典型工藝規(guī)程等。在編制過程中，有的工序可以編制工序守則或操作說明書，作為通用化的工藝規(guī)程。工藝文件標(biāo)準(zhǔn)化工藝文件標(biāo)準(zhǔn)化，是運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)化手段，對(duì)工藝文件的種類、格式、內(nèi)容、填寫方法和使用程序等實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，并保證工藝文件的成套、完整和統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化工作。它對(duì)加強(qiáng)工藝管理，保證和提高工藝水平，簡(jiǎn)化工藝文件的種類等有著重要的作用。由于企業(yè)之間在產(chǎn)品性質(zhì)、生產(chǎn)規(guī)模、制造方法和生產(chǎn)管理方面存在著差異，工藝文件很難做到種類上的的絕對(duì)統(tǒng)一和格式上的完全劃一。但是，簡(jiǎn)化和配套則是進(jìn)行統(tǒng)一的共同原則。目前，在有些行業(yè)中主管部門已制定工藝文件統(tǒng)一格式，但各企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身的產(chǎn)品特點(diǎn)、專業(yè)程度、設(shè)備和人員的技術(shù)水平等不同條件，制定出適合本企業(yè)使用的工藝文件格式，也可按具體情況在使用統(tǒng)一工藝文件格式的基礎(chǔ)上，適當(dāng)增補(bǔ)實(shí)用格式。工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理的原則工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理是企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化管理的一個(gè)重要組成部分。由于這項(xiàng)工作涉及的面比較廣，工作量又大，必須加強(qiáng)管理，才能使之正常進(jìn)行，取得較好的成效。企業(yè)開展工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理應(yīng)遵循以下一些原則：與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化工作相結(jié)合工藝標(biāo)準(zhǔn)化是企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)的一個(gè)子系統(tǒng)，而企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)是以產(chǎn)品為中心而展開的。工藝標(biāo)準(zhǔn)化是產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化的前提，在設(shè)計(jì)工作中，必須把產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化與工藝標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)合起來(lái)進(jìn)行。具體地說，以產(chǎn)品設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)容為依據(jù)，制定從產(chǎn)品設(shè)計(jì)到工藝設(shè)計(jì)、編制工藝方案和工藝文件、工裝的成套標(biāo)準(zhǔn)。如把產(chǎn)品所采用的標(biāo)準(zhǔn)件、通用件制定為典型工藝規(guī)程；針對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)要素制定出相應(yīng)的刀具和量具標(biāo)準(zhǔn)；把企業(yè)現(xiàn)有的刀具標(biāo)準(zhǔn)、量具標(biāo)準(zhǔn)等工裝標(biāo)準(zhǔn)反饋到產(chǎn)品設(shè)計(jì)中去，使產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)要素盡量通用和統(tǒng)一。工藝標(biāo)準(zhǔn)既要適時(shí)修訂，又要保證相對(duì)穩(wěn)定無(wú)論是基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)還是產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，隨著科技進(jìn)步和市場(chǎng)需求的變化，使用一段時(shí)間后就需要修訂。工藝標(biāo)準(zhǔn)也不例外。但是，由于工藝裝備標(biāo)準(zhǔn)貫徹實(shí)施后，已被大量引用到工藝設(shè)計(jì)、工藝方案和工藝文件中，而且又涉及到大量的工藝裝備中，修訂和更改勢(shì)必要牽扯到企業(yè)的許多方面，不但耗費(fèi)人力物力，而且還很可能影響正常生產(chǎn)秩序。因此，在修改各項(xiàng)工藝標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)持積極慎重的態(tài)度，要做好充分的準(zhǔn)備工作，務(wù)求對(duì)正常的生產(chǎn)秩序不產(chǎn)生很大的影響。從全局出發(fā)，注重經(jīng)濟(jì)效果因工藝標(biāo)準(zhǔn)化涉及的范圍廣，有時(shí)牽一發(fā)而動(dòng)全身，局部性的工作引起全局的波動(dòng)。例如，工藝、工裝設(shè)計(jì)人員希望外購(gòu)材料和工裝的品種規(guī)格越全越好，而材料和工具的供應(yīng)部門卻持相反的意見，這就需要從事標(biāo)準(zhǔn)化工作的人員從大局考慮，照顧到使用、供應(yīng)、資金、管理等各方面的因素，統(tǒng)籌確定品種規(guī)格的標(biāo)準(zhǔn)系列。在開展工藝標(biāo)準(zhǔn)化工作時(shí)，應(yīng)該把標(biāo)準(zhǔn)化的經(jīng)濟(jì)效果放在重要位置上加以考慮。在滿足生產(chǎn)需要的前提下，通過標(biāo)準(zhǔn)化工作，使工藝和工藝裝備的標(biāo)準(zhǔn)化程度不斷提高，就會(huì)縮短生產(chǎn)技術(shù)準(zhǔn)備工作的周期，加速產(chǎn)品更新?lián)Q代的步伐，從而增強(qiáng)企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力，使企業(yè)能夠取得較高的經(jīng)濟(jì)效益。工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理的主要內(nèi)容工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理主要有兩方面的內(nèi)容：制定和實(shí)施工藝、工裝的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)每個(gè)企業(yè)由于產(chǎn)品、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)設(shè)備、技術(shù)條件以及生產(chǎn)組織形式等各種因素的制約，因而都有其自身的工藝特點(diǎn)。工藝和工裝方面的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不可能完全滿足每個(gè)企業(yè)的要求，而只能解決帶有共性特點(diǎn)的問題。企業(yè)應(yīng)根據(jù)自己生產(chǎn)的實(shí)際需要，依據(jù)自己的具體條件，把具備條件的工藝、工裝和零部件按有關(guān)規(guī)定制定出工藝和工裝的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并加以貫徹實(shí)施。加強(qiáng)工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理加強(qiáng)工藝標(biāo)準(zhǔn)化管理包括計(jì)劃、組織、協(xié)調(diào)、控制等方面的工作。要對(duì)工藝標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展有長(zhǎng)期的規(guī)劃，又有近期的打算，并通過目標(biāo)管理的辦法，使之層層落實(shí)。要做好工藝、工裝標(biāo)準(zhǔn)化的組織工作，把有關(guān)部門的力量組織起來(lái)，統(tǒng)籌安排，加強(qiáng)協(xié)調(diào)，使之有條不紊地展開。要做好工藝的標(biāo)準(zhǔn)化審查工作；建立、健全工藝和工裝標(biāo)準(zhǔn)化體系，使之能滿足企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)工作的需要。對(duì)工藝標(biāo)準(zhǔn)化工作的進(jìn)展要有檢查和考核，發(fā)現(xiàn)實(shí)際情況與計(jì)劃有差異，就要采取調(diào)整措施，使各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化工作始終處于控制狀態(tài)。建立企業(yè)工藝、工裝標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一編號(hào)方法，使工藝、工裝管理有條不紊，是加強(qiáng)對(duì)工藝、工裝標(biāo)準(zhǔn)化管理的重要內(nèi)容，也是一項(xiàng)基礎(chǔ)工作。對(duì)工藝、工裝編號(hào)的總要求是：簡(jiǎn)單明確，不重復(fù)、不錯(cuò)位，便于標(biāo)記、使用和管理。企業(yè)可以根據(jù)生產(chǎn)技術(shù)方面的特點(diǎn)，制定切合實(shí)際、符合需要的編號(hào)方法。4.工藝文件標(biāo)準(zhǔn)化工藝文件是企業(yè)組織生產(chǎn)、指導(dǎo)操作、控制產(chǎn)品質(zhì)量和企業(yè)管理等方面必備的技術(shù)文件。工藝文件標(biāo)準(zhǔn)化的具體內(nèi)容及操作程序如下:（1)劃分工藝文件的種類，規(guī)定各個(gè)生產(chǎn)階段文件的完整性。從大的方面可以劃分為四大類，即:工藝方案、文件。規(guī)定各個(gè)生產(chǎn)階段文件的完整性。從大的方面可工藝規(guī)程文件、管理用工藝文件和工藝裝備設(shè)計(jì)

對(duì)于工藝文件完整性的規(guī)定，企業(yè)可根據(jù)上級(jí)規(guī)定，結(jié)合本企業(yè)的實(shí)際需要，制訂本企業(yè)產(chǎn)品工藝文件完整性的規(guī)定。其內(nèi)容.與標(biāo)準(zhǔn)可以有增減，但新產(chǎn)品試制各階段的工藝方案、產(chǎn)品零部件工藝路線、工藝過程卡、各工種工藝守則、材料工藝消耗定額、各工種使用工藝裝備明細(xì)表、標(biāo)準(zhǔn)工具明細(xì)表、工藝文件總目錄等，無(wú)論哪個(gè)企業(yè)，均是必要的。2)工藝方案的編寫規(guī)則。工藝方案是企業(yè)工藝準(zhǔn)備工作的主要指導(dǎo)文件，是編制工藝規(guī)程和編制工藝方而的技術(shù)組織、措施、計(jì)劃的依據(jù)。工業(yè)方案又可分為產(chǎn)品工藝方案和零件工藝方案兩種。產(chǎn)品工藝方案是企業(yè)工藝準(zhǔn)備工作的指導(dǎo)性文件:零件工藝方案是根據(jù)需要，為工藝性復(fù)雜的關(guān)鍵零件編制的，目的是為了保證零件的制造質(zhì)量符合設(shè)計(jì)要求。機(jī)械工業(yè)部門規(guī)定了工藝方案編制的依據(jù)、內(nèi)容及審批程序等。在新產(chǎn)品各級(jí)鑒定中，尤其是投產(chǎn)技術(shù)鑒定中，工藝方案是必備的鑒定文件之一。下面介紹一下產(chǎn)品在各個(gè)生產(chǎn)階段工藝方案的編寫內(nèi)容。第一，新產(chǎn)品樣機(jī)試制工藝方案。其主要是對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)的工藝提出結(jié)論性意見，并提出必要的工藝準(zhǔn)備工作內(nèi)容。這一階段的工藝方案應(yīng)包括:產(chǎn)品工藝性審查意見書和對(duì)工藝工作量的大體估計(jì)，自制件、外制件、外協(xié)件的初步意見，特殊需要設(shè)備的購(gòu)置意見或?qū)ν鈪f(xié)作意見，關(guān)鍵零、部件工藝規(guī)程編制的意見，必備的專用工裝設(shè)計(jì)、制造或采用組合夾具等意見，主要材料和工時(shí)消耗的估算。第二，新產(chǎn)品小批量試制工藝方案。其主要任務(wù)是驗(yàn)證工藝、工裝的正確性，為產(chǎn)品批量生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。其工藝準(zhǔn)備工作量大而復(fù)雜。這一階段的工藝方案主要是利用穩(wěn)定可靠的工藝手段，能夠完成小批量試制的任務(wù)，關(guān)鍵是工藝與工裝設(shè)備的水平達(dá)到生產(chǎn)預(yù)期的要求。工藝方案的內(nèi)容包括:新產(chǎn)品樣機(jī)試制的工藝工作小結(jié)，自制件、對(duì)外協(xié)作調(diào)整意見，自制件工藝路線的調(diào)整意見，編制工藝規(guī)程的計(jì)劃，確定鑄、鍛毛坯的工藝方法，繪制鑄、鍛毛坯圖和編制工藝守則的計(jì)劃，專用工裝設(shè)計(jì)、制造總的時(shí)間要求和提出工裝系數(shù)的初步意見，關(guān)鍵件、關(guān)鍵工序?qū)Ｓ迷O(shè)備設(shè)計(jì)意見，對(duì)主要材料、輔助材料及工具消耗的初步意見，關(guān)于確定生產(chǎn)節(jié)拍的意見，關(guān)于工藝規(guī)程、工藝裝備驗(yàn)證的辦法及規(guī)定。第三，批量生產(chǎn)工藝方案。正常批量生產(chǎn)前應(yīng)編制工藝方案，主要任務(wù)是在總體小批量試制經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，為確保批量生產(chǎn)的正常進(jìn)行，提出技術(shù)組織措施及工藝發(fā)展規(guī)劃。批量生產(chǎn)工藝方案一般包括:新產(chǎn)品小批量試制的工藝工作總結(jié)，關(guān)鍵件(包括短線件)、關(guān)鍵工序質(zhì)量攻關(guān)的措施，專用設(shè)備、生產(chǎn)線、自動(dòng)線設(shè)計(jì)和制造計(jì)劃，車間平面布置的調(diào)整計(jì)劃〔包括平面布置圖)，關(guān)于確定生產(chǎn)節(jié)拍的意見和投產(chǎn)方式(連續(xù)、交義或輪番)的意見，確定主要材料、輔助材料工藝消耗定額，確定標(biāo)準(zhǔn)量、刃具工藝消耗定額，確定工時(shí)定額，確定工藝文件總目錄，關(guān)于工藝發(fā)展規(guī)劃的意見。工藝方案編寫的格式可按照企業(yè)規(guī)定的技術(shù)文件格式執(zhí)行。(3)工藝規(guī)程文件的格式及編制規(guī)則。工藝規(guī)程文件是指導(dǎo)操作和技術(shù)檢驗(yàn)的基本文件，是編制管理用工藝文件、組織生產(chǎn)的基礎(chǔ)資料，是工藝文件的主要部分，其編制水平直接影響產(chǎn)品的制造質(zhì)量、生產(chǎn)成本和安全，因此，必須重視工藝規(guī)程編制的質(zhì)量。對(duì)文件的格式及填寫規(guī)則應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，在保證工藝工作質(zhì)量的前提下，對(duì)工藝規(guī)程各類文件進(jìn)行合理的簡(jiǎn)化統(tǒng)一。

工藝規(guī)程文件主要包括工藝過程卡、工藝卡、工序卡、技術(shù)檢查卡、自動(dòng)機(jī)調(diào)整卡和工藝守則等。

第一，工藝過程卡。它是表示某一工件在一個(gè)車間制造過程中的工藝路線的文件。工藝過程卡片不需要繪制工藝簡(jiǎn)圖，其與零件設(shè)計(jì)圖樣結(jié)合使用，可以指導(dǎo)操作。它是生產(chǎn)技術(shù)準(zhǔn)備工作的依據(jù)，也是編制作業(yè)計(jì)劃的依據(jù)，還可作為生產(chǎn)過程的臺(tái)賬，用來(lái)組織生產(chǎn)調(diào)度和控制生產(chǎn)進(jìn)度。

第二，工藝卡。它比工藝過程卡片詳細(xì)，是表示某一零件在一個(gè)車間內(nèi)的某一工種或幾個(gè)工種的工藝過程的文件。工藝卡需繪制工藝簡(jiǎn)圖，標(biāo)注有關(guān)尺寸、公差和加工表面光潔度代號(hào)等。在大批量生產(chǎn)的企業(yè)中，工藝卡常用于專業(yè)性較強(qiáng)的工種，如鑄造、熱處理、焊接等。在單件小批量生產(chǎn)的企業(yè)中，工藝卡適用于較復(fù)雜的零件機(jī)械加工，如機(jī)械加工工藝卡。第三，工序卡(又稱操作卡)。它是比工藝卡更為詳細(xì)的工藝文件，表示某一零件在生產(chǎn)過程中的某一工序內(nèi)容。它除了應(yīng)繪制工藝簡(jiǎn)圖外，還應(yīng)對(duì)安裝、工位、工號(hào)、動(dòng)作等內(nèi)容作詳細(xì)的規(guī)定，主要作為具體指導(dǎo)工人進(jìn)行工序生產(chǎn)操作的依據(jù)。第四，技術(shù)檢查卡。它是對(duì)零件進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)的工藝文件，是質(zhì)量檢驗(yàn)人員檢查制造質(zhì)量的主要依據(jù)。在大批量生產(chǎn)中，對(duì)各工種生產(chǎn)的每一種零件都需編制技術(shù)檢查卡:對(duì)復(fù)雜零件的關(guān)鍵工序，還應(yīng)編制中間檢驗(yàn)技術(shù)檢查卡。第五，自動(dòng)機(jī)調(diào)整卡。凡各種自動(dòng)、半自動(dòng)設(shè)備和生產(chǎn)自動(dòng)線，均應(yīng)編制調(diào)整卡。調(diào)整卡的格式和內(nèi)容根據(jù)各種設(shè)備和生產(chǎn)自動(dòng)線的特點(diǎn)而定。凡編制調(diào)整卡者均不需編制其他指導(dǎo)操作的卡片，如工序卡。第六，工藝守則。它是規(guī)定某工種通用的技術(shù)操作規(guī)程，屬于操作標(biāo)準(zhǔn)范疇。無(wú)論哪一種生產(chǎn)類型的企業(yè)，都需編制各工種的通用工藝守則。在工藝守則中，應(yīng)規(guī)定對(duì)技術(shù)操作前的準(zhǔn)備，操作中的注意事項(xiàng)，對(duì)操作環(huán)境的清理，對(duì)原材料質(zhì)量的要求，對(duì)制造產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)達(dá)到的基本指標(biāo)，對(duì)使用工具、設(shè)備的安全操作要求:以及在集體操作中，各崗位操作人員的責(zé)任制度等。(4)管理用工藝文件的種類、格式及編寫規(guī)則。管理用工藝文件是工藝管理，編制作業(yè)計(jì)劃，組織生產(chǎn)調(diào)度，材料、工具供應(yīng)以及勞動(dòng)定額管理等方面不可缺少的文件。企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化部門應(yīng)當(dāng)對(duì)管理用工藝文件的編制方法、審批程序和文件的格式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。（5)工藝裝備設(shè)計(jì)文件。專用工藝裝備和專用設(shè)備是制造產(chǎn)品的工具。附件已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

目錄一、概述 4二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則 4（一）持有人是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體 4（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響 4（三）研究用樣品的選擇原則 6（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則 6三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 6（一）總體考慮 6（二）變更分類 8四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝 9（一）總體考慮 9（二）處方變更分類 10（三）工藝變更分類 15原料藥： 17（一）品種概述 17（二）立題合理性 17（三）變更內(nèi)容及變更理由 17（四）變更研究 18口服固體制劑： 22（一）品種概述 22（二）立題合理性 22（三）變更內(nèi)容及變更理由 22（四）變更研究 23注射劑： 27（一）品種概述 27（二）立題合理性 28（三）變更內(nèi)容及變更理由 28（四）變更研究 28

一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)/藥品上市許可持有人，以下簡(jiǎn)稱持有人）開展已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究。生產(chǎn)工藝變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變化所開展的研究驗(yàn)證工作。這些變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究主要包括化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。對(duì)于按化學(xué)藥品管理的發(fā)酵類產(chǎn)品、胰島素類產(chǎn)品等品種，持有人可根據(jù)實(shí)際情況，參考本指導(dǎo)原則或生物制品指導(dǎo)原則開展變更研究。本指導(dǎo)原則在2008年版變更指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)生產(chǎn)工藝變更部分進(jìn)行了細(xì)化，主要闡述生產(chǎn)工藝變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中所例舉的數(shù)據(jù)范圍均僅具參考價(jià)值，持有人可結(jié)合產(chǎn)品具體情況，參考本指導(dǎo)原則的相關(guān)技術(shù)要求，開展變更研究驗(yàn)證工作。為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中等變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定，并參考了國(guó)外的有關(guān)技術(shù)要求，目的是為了幫助持有人有針對(duì)性地開展變更研究。本指導(dǎo)原則所指變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對(duì)其產(chǎn)品所進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變更研究。研究工作一般遵循以下原則：持有人基于生產(chǎn)等方面的需要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更并開展相應(yīng)的研究工作。持有人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。變更研究工作的主體是持有人。持有人在對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，原料藥和制劑是否符合中國(guó)藥典/國(guó)際主流藥典以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制劑與參比樣品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝某一方面變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作一般應(yīng)從以下方面考慮：1．評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品的影響產(chǎn)品生產(chǎn)工藝計(jì)劃進(jìn)行變更后，需通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，通?？砂▽?duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的分析方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件1或2來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及雜質(zhì)限度依據(jù)，可參照決策樹來(lái)考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改變。2．評(píng)估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與參比樣品的等同性或等效性在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，并與參比樣品進(jìn)行比較研究，判定變更后與變更前產(chǎn)品/參比樣品結(jié)果是否是等同的。這些比較研究可以包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也可包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1—3批樣品進(jìn)行。重大變更通常采用變更后3批樣品進(jìn)行對(duì)比研究，微小變更可采用變更后1批樣品進(jìn)行研究。根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的級(jí)別，評(píng)估是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察及穩(wěn)定性考察方案，變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用1—3批樣品進(jìn)行3—6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。重大變更一般采用3批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，微小變更可采用1批樣品進(jìn)行試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于重大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。某些情況下，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。（三）研究用樣品的選擇原則已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用在實(shí)際商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)的樣品。原料藥可與變更前產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，但應(yīng)考慮對(duì)關(guān)聯(lián)制劑的質(zhì)量影響，及時(shí)將變更情況通知制劑生產(chǎn)企業(yè)。（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則生產(chǎn)工藝某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于不同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。例如某藥物普通片處方中輔料種類變更屬于本指導(dǎo)原則重大變更的范疇；在處方中輔料變更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加HPLC檢查，屬于藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)微小變更的范疇。對(duì)于上述關(guān)聯(lián)變更，需分別按照輔料重大變更及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)微小變更的要求，開展相應(yīng)的研究工作?？傮w上，由于輔料重大變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。三、變更原料藥生產(chǎn)工藝本指導(dǎo)原則變更原料藥生產(chǎn)工藝系指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更，一般包括變更生產(chǎn)路線（如縮短、延長(zhǎng)或調(diào)整生產(chǎn)路線等）、變更生產(chǎn)條件（如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度、攪拌時(shí)間等工藝參數(shù)變更）、變更物料控制/過程控制（如變更試劑、起始原料來(lái)源、制備工藝、質(zhì)量控制等）及其他可能的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及多種情況如批量、設(shè)備的變更，此種情況下，需要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估或研究工作?？傊?，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。（一）總體考慮原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產(chǎn)工藝可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，越接近合成路線最后一步反應(yīng)（不包括成鹽或精制，最后一步反應(yīng)僅限于形成共價(jià)鍵的反應(yīng)，該步反應(yīng)形成的中間體為最終中間體）的變更，越可能影響原料藥質(zhì)量。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進(jìn)行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似物的混合物時(shí)，需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例在變更后是否仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無(wú)改變。此外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對(duì)某些制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。1．雜質(zhì)狀況研究工作主要是評(píng)估原有雜質(zhì)是否有變化，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無(wú)機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)的變化狀況，以及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)雜質(zhì)狀況研究非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對(duì)雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn)為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒有理想的中間體雜質(zhì)檢測(cè)方法，沒有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn)行考察等。此時(shí)，也可采用對(duì)原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法，證明雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否一致，可以通過對(duì)變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究?jī)煞N方法中的任一種來(lái)證明，但對(duì)無(wú)法分離的多步反應(yīng)中間體混合產(chǎn)物，是無(wú)法通過中間體的雜質(zhì)狀況研究來(lái)證明工藝變更前后雜質(zhì)水平一致性的。采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對(duì)原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行有效的分離和檢測(cè)。對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法學(xué)研究，變更前后雜質(zhì)水平需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況一致：①變更后原料藥中新未知雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及國(guó)際通行指導(dǎo)原則如ICHQ3規(guī)定的鑒定限度，遺傳毒性雜質(zhì)符合ICHM7要求；②已知雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定；④新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)要求。2．物理性質(zhì)一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結(jié)晶或沉淀來(lái)分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質(zhì)，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等物理性質(zhì)。故當(dāng)原料藥的物理性質(zhì)直接影響制劑性能時(shí)，如果最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無(wú)定形物。個(gè)別情況下，其他物理性質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究?jī)?nèi)容。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及粒度等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀況及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的研究。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》或國(guó)際通行指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究。（二）變更分類1．變更生產(chǎn)路線（1）中等變更在原批準(zhǔn)工藝路線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)工藝路線，將原起始物料作為中間體（中間體與原起始物料制備工藝、質(zhì)量一致）。（2）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）合成路線發(fā)生變化。變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。2）改變制備方式，如將合成工藝改為發(fā)酵工藝，反之亦同。2．變更生產(chǎn)條件（1）微小變更：在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的，并經(jīng)驗(yàn)證可控制產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的變更（如攪拌時(shí)間和攪拌速度）。應(yīng)同時(shí)滿足下列條件：合成路線和中間體保持不變，成品和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變或提高，對(duì)雜質(zhì)譜和雜質(zhì)含量不產(chǎn)生不良影響；不使用新試劑、新催化劑或新溶劑。（2）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）顯著影響原料藥質(zhì)量的工藝（如關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)）變更。2）變更無(wú)菌原料藥的無(wú)菌/滅菌生產(chǎn)工藝。3）改變最后一步反應(yīng)及后續(xù)工序（包括成鹽、精制）生產(chǎn)條件，并可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據(jù)。另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。3．變更物料控制/過程控制（1）微小變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更。1）起始原料來(lái)源發(fā)生變更，但其制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。2）變更原料藥合成工藝中所用溶劑、試劑的來(lái)源，不變更其質(zhì)量。3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是改善或相當(dāng)?shù)?。如增加起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或收嚴(yán)限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，新方法在專屬性、靈敏度等方面有改進(jìn)和提高。（2）中等變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更，變更發(fā)生在除最后一步反應(yīng)以外的其他工藝步驟，不應(yīng)導(dǎo)致原料藥、相應(yīng)中間體質(zhì)量的降低。1）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是等同的。這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，但變更后原料藥的質(zhì)量不得降低，即變更應(yīng)不會(huì)對(duì)所涉及中間體（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況應(yīng)是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98%—102%修改為90%—102%，需對(duì)使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已不屬于中等變更的范疇，需要按照重大變更的要求進(jìn)行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。2）因安全性或質(zhì)量問題，增加或替換過程控制。（3）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）最后一步反應(yīng)放寬物料的控制或過程控制可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的的變更。例如粗品和精制用試劑（如溶劑、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽等）的控制標(biāo)準(zhǔn)放寬或控制項(xiàng)目的減少應(yīng)屬于重大變更。除此之外標(biāo)準(zhǔn)的收緊、控制項(xiàng)目的增加或檢測(cè)方法的優(yōu)化，可結(jié)合具體情況歸屬于中等變更或微小變更。2）起始原料制備工藝發(fā)生變更，且有可能改變雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量。3）對(duì)成品質(zhì)量有重大影響的過程控制措施的放寬或取消。4）對(duì)成品質(zhì)量有重大影響的起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬。四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更主要包括變更輔料（生產(chǎn)商、型號(hào)、級(jí)別、用量、種類等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及其限度（中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、過程檢驗(yàn)項(xiàng)目變更）等。（一）總體考慮制劑處方發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：①變更的具體情況，②變更對(duì)藥品的影響程度，③制劑的特性等。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的“關(guān)鍵性”輔料。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會(huì)引起生物利用度的改變。而對(duì)于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。對(duì)滲透泵等制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物質(zhì)的種類及用量改變對(duì)藥物釋放速度的影響是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi)生物利用度。對(duì)于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對(duì)藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。因此，如果變更涉及上述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進(jìn)行全面的研究工作，全面考察變更后產(chǎn)品與參比樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作。制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：①變更對(duì)藥品的影響程度，②制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等。研究工作中宜重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對(duì)保證藥品質(zhì)量非常重要。以乳劑生產(chǎn)過程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過程，原料藥的加入次序也會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過程的變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。對(duì)于藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定的真溶液，生產(chǎn)過程中原輔料加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會(huì)產(chǎn)生影響；而對(duì)于穩(wěn)定性不佳需要添加穩(wěn)定劑等、或者藥物穩(wěn)定性受pH值影響很大的真溶液，原輔料的加入次序會(huì)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（二）處方變更分類1．輔料生產(chǎn)商、型號(hào)或級(jí)別變更：制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。處方中變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（bovinespongiformencephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩栴}的動(dòng)物來(lái)源的輔料。（1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。輔料供應(yīng)商變更，輔料的型號(hào)、級(jí)別以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍相同。如果上述改變可引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，建議按照中等或重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。非固體制劑：結(jié)構(gòu)主要為單一化學(xué)實(shí)體（純度≥95%）的賦形劑供應(yīng)商的變更，或者其他輔料供應(yīng)商的變更。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。輔料的功能特性一致。這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來(lái)源（植物源性、動(dòng)物源性等）、型號(hào)或級(jí)別發(fā)生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng)物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。（3）重大變更：不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的變更均屬于重大變更。2．輔料種類變更（1）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。著色劑、芳香劑、矯味劑變更：變更包括增加著色劑；增加或刪除芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中的比例不多于2%（w/w）或2%（w/v）。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等。（2）重大變更：對(duì)于輔料種類的變更，如果不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的，涉及增加或減少輔料種類的變更被歸入重大變更。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產(chǎn)過程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，屬于重大變更。3．輔料用量變更（1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。1）普通口服固體制劑輔料用量變更，以其在處方中的百分比（w/w）表示，應(yīng)小于或等于下表中的百分比范圍（本文所述輔料用量范圍均為參考值，持有人應(yīng)結(jié)合具體品種情況進(jìn)行評(píng)估和研究）：輔料輔料占整個(gè)制劑重量的百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1該百分比是假設(shè)產(chǎn)品中的原料藥按標(biāo)示量/效價(jià)的100%投料，所有輔料的變更累計(jì)應(yīng)不大于5%。（例如：一個(gè)產(chǎn)品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，那么乳糖和微晶纖維素變更的絕對(duì)總量不應(yīng)超過5%（例如乳糖增加2.5%同時(shí)微晶纖維素減少2.5%）2）口服緩釋制劑非調(diào)釋作用的輔料種類及組成變更：處方中非釋藥控制性輔料用量的改變，按重量百分比計(jì)算，應(yīng)小于或等于以下的范圍：非釋藥控制性輔料百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1其中主藥按標(biāo)示量100%投料，輔料改變總和應(yīng)不大于5%，產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。起釋藥控制性輔料種類及組成變更：釋藥控制性輔料的變化量，按重量百分比（w/w）計(jì)算，不超過原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的5%。其中，主藥按標(biāo)示量100%投料。釋藥控制性輔料的所有變化總和應(yīng)不大于原產(chǎn)品處方釋藥控制性輔料總和的5%。產(chǎn)品總重量仍應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。例如：對(duì)于一個(gè)處方由活性成分A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果要求其變更符合微小變更的規(guī)定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量絕對(duì)值的總和就不應(yīng)超過最初批準(zhǔn)處方中釋藥控制性輔料用量總和的5%，如乙基纖維素增加2.5%，增塑劑增加2.5%。3）非固體制劑已批準(zhǔn)的任何輔料量達(dá)到自身處方量5%的變更。所有輔料變更的總體作用不應(yīng)超過5%。組份的變更應(yīng)基于已獲批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，而不是基于之前的微小變更。變更量已批準(zhǔn)防腐劑量的10%或少于10%。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100%計(jì)算。如片劑按原理論片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加2.5%和淀粉量減少2.5%，或乳糖量和淀粉量同時(shí)增加2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重量的5%。具體變更情況及前提條件：1）普通固體制劑①崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無(wú)論其在制劑中是否同時(shí)具有其他功能，如一種崩解劑同時(shí)還可能是黏合劑。例如：當(dāng)微晶纖維素增長(zhǎng)5%時(shí)，片劑的重量增加，如果新的重量仍在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，則它屬于微小變更。否則，屬于中等或重大變更。②包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。③潤(rùn)滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。④助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。⑤片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。⑥制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒有改變，只調(diào)整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。上述處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內(nèi)。2）口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對(duì)于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn)行綜合分析，確定哪些是對(duì)藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對(duì)藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：2.1非釋藥控制性輔料用量變更。以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。2.2釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重計(jì)算。3）半固體制劑半固①刪除或降低矯味劑、香精等用量。②輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。半固體制劑防腐劑用量變更量超過10%，最多20%。4）非無(wú)菌液體制劑非無(wú)菌液體制劑包括口服溶液劑等。①刪除或降低矯味劑、香精等用量。②處方對(duì)于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。緩釋控釋制劑中非釋藥控制性輔料用量變化幅度大于10%；釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于中等級(jí)別變更的改變（如超過原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的10%，產(chǎn)品總重量仍符合或略超出原產(chǎn)品質(zhì)量要求）；對(duì)于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變化幅度大于5%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化。普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化，例如微晶纖維素增加5%時(shí)，片劑的重量增加。如果新的目標(biāo)重量不在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，屬于中等或重大變更，其他輔料的變更情況可參考前面幾個(gè)表格。半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；半固體制劑防腐劑用量變更超過20%（包括刪除）或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變。注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的處方變化也屬于重大變更。以上變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。（三）工藝變更分類1．變更生產(chǎn)設(shè)備（1）微小變更：1）將運(yùn)送物料的非自動(dòng)化或非機(jī)械化的設(shè)備改為自動(dòng)化或機(jī)械化的設(shè)備；2）設(shè)計(jì)和工作原理的相同，但容量相同或不同的設(shè)備的變更，前提是批量在申報(bào)/驗(yàn)證范圍內(nèi)。（2）中等變更：無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（3）重大變更：不包含在以上兩種變更之內(nèi)，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設(shè)備變更。例如將濕法制粒設(shè)備改變?yōu)楦煞ㄖ屏ＴO(shè)備，或相反變更；將烘箱干燥設(shè)備變?yōu)榱骰哺稍镌O(shè)備或相反變更；無(wú)菌過濾中濾器孔徑、材質(zhì)變更；延長(zhǎng)總凍干時(shí)間的凍干設(shè)備的替換或增加等。2．變更制劑生產(chǎn)過程（1）微小變更：1）前提條件增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。對(duì)于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法沒有改變。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。藥物溶出或釋放行為沒有改變。如果因?yàn)橹苿┥a(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2）在申報(bào)/驗(yàn)證范圍內(nèi)變更工藝參數(shù)，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。3）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。4）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更。對(duì)于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩釋控釋制劑形狀或尺寸的變化可能?huì)對(duì)藥物釋放行為產(chǎn)生影響，不屬于微小變更的范圍。5）篩網(wǎng)材質(zhì)、目數(shù)相同，僅改變篩子大小，不改變所篩的物料的顆粒大小分布。6）半固體制劑：在已批準(zhǔn)的申請(qǐng)范圍內(nèi)的混合速率、混合時(shí)間、操作速度和持續(xù)時(shí)間的變更，包括將組份（活性成份除外）加入到油相或水相順序變更。（2）中等變更：1）前提條件此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無(wú)菌保證水平不得降低。不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。2）超出申報(bào)/驗(yàn)證范圍的工藝變更，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。例如：普通口服固體制劑、緩釋控釋制劑物料混合過程的混合時(shí)間及混合速度等變更，半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，半固體制劑水相與油相混合過程的變更。3）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?，但制劑處方?jīng)]有改變。對(duì)于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系，因此，外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注意?duì)變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。4）混懸液藥品原料藥粒徑分布的變更。5）對(duì)于無(wú)菌制劑，包括：①對(duì)采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）；③從單一過濾器改為兩個(gè)無(wú)菌級(jí)過濾器串聯(lián)，或原液/藥液重復(fù)過濾的過濾工藝變更等。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3）制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產(chǎn)過程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，這一變更可能對(duì)配方的質(zhì)量和性能有顯著影響，屬于重大變更。4）無(wú)菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無(wú)菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。④無(wú)菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。=6\*GB3⑥無(wú)菌工藝步驟的增加、減少或替代。五、變更研究及信息要求原料藥：（一）品種概述1．同品種上市背景信息：包括品種國(guó)內(nèi)外上市情況、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外藥典收載情況。2．申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊(cè)的批準(zhǔn)信息等內(nèi)容。3．簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。范例：該原料藥已在國(guó)內(nèi)外上市多年，并已收載入歐美主流國(guó)家藥典，安全有效性明確。（三）變更內(nèi)容及變更理由1．變更內(nèi)容和變更原因（1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過程。變更前的合成路線及工藝描述如下：變更后的合成路線及工藝描述如下：范例：變更前的生產(chǎn)工藝：以***為起始原料，經(jīng)以下反應(yīng)生成***：***與氰化鈉和草酸發(fā)生加成反應(yīng)得到***，再在濃硫酸條件下水解生成***，再與戊酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)同時(shí)環(huán)合得到***，再與***發(fā)生N-烴基化反應(yīng)即得***（中間體C4），中間體C4在**催化下與***發(fā)生疊氮化反應(yīng)、最后經(jīng)鹽酸酸化即得***。粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：變更后的生產(chǎn)工藝：……；（變更結(jié)晶溶劑）：粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：（2）以列表的方式提供各步反應(yīng)的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及變更原因。列表方式的示例如下：原料藥生產(chǎn)工藝變化匯總變更事項(xiàng)變更前工藝變更后工藝主要變化及原因注：如為變更整個(gè)工藝路線，則該表不適用。生產(chǎn)設(shè)備需列明設(shè)備原理、型號(hào)、最大及最小批量等信息。范例：變更前工藝變更后工藝主要變化及原因變更I………………變更II………………變更III（精制工藝）粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶結(jié)晶溶劑發(fā)生了變更。變更原因：原結(jié)晶工藝收率較低，雜質(zhì)含量高，新結(jié)晶工藝產(chǎn)品的雜質(zhì)含量顯著降低，且收率有所提高。2．關(guān)聯(lián)變更詳細(xì)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)變更事項(xiàng)的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。范例：本次變更生產(chǎn)工藝的同時(shí)對(duì)本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相應(yīng)的變更，具體變更內(nèi)容如下：（四）變更研究1．變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析基于具體問題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險(xiǎn)。范例：本次工藝變更的事項(xiàng)之一為結(jié)晶溶劑發(fā)生變更。由于結(jié)晶溶劑的變化，終產(chǎn)品的晶型、粒度、雜質(zhì)譜類型皆發(fā)生了顯著變化，對(duì)藥品質(zhì)量有顯著性影響，風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)晶型、粒度的研究和控制，并重點(diǎn)對(duì)變更前后雜質(zhì)譜的分析比較研究和雜質(zhì)控制。2．變更研究針對(duì)變更的事項(xiàng)（工藝路線變更、物料變更、工藝參數(shù)變更等）提供相應(yīng)的變更研究綜述資料。如果某項(xiàng)內(nèi)容未變更可在相應(yīng)的欄目下說明不適用。如果整個(gè)工藝路線發(fā)生變更則應(yīng)提供以下全部研究?jī)?nèi)容。（1）物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的變更或工藝路線的變更，應(yīng)列出起始原料的來(lái)源、執(zhí)行內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目和限度，并根據(jù)起始原料的具體情況提供生產(chǎn)工藝等必要的信息。范例：起始原料A由****公司提供。提供了該供應(yīng)商的相關(guān)資質(zhì)證明性文件。提供了該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料（由供應(yīng)商出具）。該外購(gòu)起始原料的合成以***為起始原料，經(jīng)***、***、***反應(yīng)即得。具體的合成路線如下：建立了起始原料A的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其中的項(xiàng)目和限度如下：性狀、熔點(diǎn)（**—**℃）、IR鑒別、干燥失重（0.5%）、熾灼殘?jiān)?.3%）、重金屬（20ppm）、有關(guān)物質(zhì)（單個(gè)雜質(zhì)≤0.5%，總雜質(zhì)≤1.5%）、殘留溶劑（***不得過、***不得過）、含量（不低于98.5%）。提供有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料如下：（2）工藝參數(shù)和中間體的研究與控制如果涉及工藝參數(shù)的變更或工藝路線發(fā)生變更，需要列出變更情況，并對(duì)生產(chǎn)中的關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍予以說明，并提供詳細(xì)的工藝參數(shù)界定的研究資料。如果涉及中間體中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。范例：明確變更后各步反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)和主要中間體的質(zhì)控指標(biāo)，并對(duì)***、精制等關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、物料比例、溶液的pH值等）進(jìn)行了界定研究。各關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍如下：工藝參數(shù)的確定詳細(xì)研究如下：中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如下：3．工藝驗(yàn)證簡(jiǎn)述對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的工藝驗(yàn)證內(nèi)容及結(jié)果。范例：說明驗(yàn)證批次樣品的批號(hào)、批量、驗(yàn)證地點(diǎn)、驗(yàn)證時(shí)間等信息。提供變更后現(xiàn)行工藝詳細(xì)的操作過程和工藝流程圖；提供了工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，編號(hào)如下：其中對(duì)***、***、***等步反應(yīng)的***、***等工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示****；針對(duì)結(jié)晶溶劑的變更進(jìn)行了****、****等研究，結(jié)果顯示晶型、粒度等未發(fā)生變更。4．結(jié)構(gòu)確證根據(jù)相應(yīng)的指導(dǎo)原則，針對(duì)變更的情況簡(jiǎn)述必要的結(jié)構(gòu)確證研究。范例：本次變更后的工藝采用了全新的合成路線，對(duì)變更后的樣品進(jìn)行了元素分析、紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜、熱分析（DSC/TGA）和粉末*-射線衍射項(xiàng)目的測(cè)試，并進(jìn)行了解析。C、H、N元素分析實(shí)測(cè)值與理論值基本一致。紅外光譜可見**、**等特征官能團(tuán)的相關(guān)峰，紫外吸收特征顯示結(jié)構(gòu)中存在苯環(huán)，核磁共振H譜顯示***、碳譜顯示***，與****所含的C/H原子數(shù)相符，DEPT譜表明***，HMQC/HMBC譜表明***；ESI-MS質(zhì)譜得到[M+H]+峰為****，與***的分子量一致。熱分析結(jié)果顯示本品無(wú)結(jié)晶水，熔融溫度為****。粉末*-射線衍射試驗(yàn)顯示本品為結(jié)晶性粉末，且與變更前及文獻(xiàn)報(bào)道的參比樣品晶型一致。綜合解析基本可以確定本品的結(jié)構(gòu)，且工藝變更未引起終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的變化。5．質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明企業(yè)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和本次擬定的新標(biāo)準(zhǔn)，此次有無(wú)因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目。說明該品種國(guó)內(nèi)外藥典收載情況，以文字或列表方式對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)行版中國(guó)藥典以及國(guó)外主流藥典進(jìn)行比較。對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定新標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和修訂。范例：檢查項(xiàng)目CPUSPEP/BP原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)擬定新標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別酸度有關(guān)物質(zhì)（HPLC法）雜質(zhì)I雜質(zhì)II…單個(gè)未知雜質(zhì)總雜質(zhì)殘留溶劑鈀熾灼殘?jiān)趾浚?）方法學(xué)研究與驗(yàn)證根據(jù)工藝變更及擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更情況對(duì)變更的項(xiàng)目進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究和驗(yàn)證。重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等項(xiàng)目的檢測(cè)方法的適用性進(jìn)行分析，決定是否需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)對(duì)進(jìn)行的驗(yàn)證工作能否支持檢測(cè)方法的可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。1）雜質(zhì)分析①雜質(zhì)譜分析：以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，并與變更前的雜質(zhì)譜進(jìn)行比較。范例：變更前后的雜質(zhì)譜對(duì)比如下：雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度工藝變更前工藝變更后雜質(zhì)I工藝雜質(zhì)0.3%0.16%0.05%…………②方法適用性：原料藥生產(chǎn)工藝的變更可能會(huì)引入新的雜質(zhì)，應(yīng)在生產(chǎn)工藝變更后，對(duì)方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。范例：方法適用性：修訂后方法為：C18柱；以****為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)***nm。與原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)YBH****相比，方法進(jìn)行了如下變更：①****；②****。采用修訂后的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)新工藝樣品進(jìn)行了酸、堿、氧化、高溫、光照條件下的破壞試驗(yàn)，各降解產(chǎn)物可與主峰良好分離。進(jìn)行了專屬性試驗(yàn)（起始原料****、中間體***、***和主峰均能達(dá)到良好分離）、線性（雜質(zhì)I、II在***范圍內(nèi)線性良好）、溶液穩(wěn)定性（24h）、檢測(cè)限（雜質(zhì)I、II分別為***、***）/定量限、方法耐用性試驗(yàn)，均符合要求，對(duì)供試品溶液濃度進(jìn)行了篩選，結(jié)果顯示濃度為0.5mg/ml時(shí)能充分有效檢出雜質(zhì)。2）其他項(xiàng)目其他重點(diǎn)研究項(xiàng)目包括熔點(diǎn)、晶型、比旋度、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、殘留溶劑、含量測(cè)定等。（3）質(zhì)量對(duì)比研究根據(jù)變更的具體情況，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目與變更前的原料藥進(jìn)行質(zhì)量比較研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝的變更并未引起原料藥質(zhì)量的降低。對(duì)變更前后樣品質(zhì)量的變化情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，重點(diǎn)關(guān)注能靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量變化的項(xiàng)目，如溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等項(xiàng)目。建議以列表的形式體現(xiàn)。范例：雜質(zhì)對(duì)比研究方面，依法對(duì)比檢查新工藝和原工藝各3批樣品，結(jié)果單個(gè)最大雜質(zhì)：新工藝三批樣品為****，原工藝樣品為****；雜質(zhì)總量：新工藝3批樣品為***，原工藝樣品為****。新工藝樣品與原工藝樣品相比，雜質(zhì)明顯下降，且未見有新增未知雜質(zhì)。6．批檢驗(yàn)報(bào)告提供三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供樣品的生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行列表對(duì)比。7．穩(wěn)定性對(duì)比研究根據(jù)變更對(duì)質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，評(píng)估是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察以及穩(wěn)定性研究的方案，如發(fā)生中等或重大變更，一般應(yīng)對(duì)1—3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式與參比樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）進(jìn)行比較。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢(shì)。根據(jù)已上市產(chǎn)品的保存條件和有效期，以及與變更前樣品的對(duì)比研究和有效期來(lái)評(píng)價(jià)采用變更后工藝生產(chǎn)樣品的貯存條件和有效期的合理性。范例：以性狀、熔點(diǎn)、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)（已知雜質(zhì)I，其他最大單個(gè)雜質(zhì)，總雜質(zhì)）、含量為考察指標(biāo)。對(duì)采用新工藝三批樣品進(jìn)行了加速試驗(yàn)（40℃，RH75%）6個(gè)月和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)（25℃，RH60%）***個(gè)月，結(jié)果顯示各項(xiàng)考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化，且與采用原工藝生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)基本一致。以上試驗(yàn)結(jié)果顯示新工藝生產(chǎn)的樣品穩(wěn)定，有效期可參照原工藝樣品定為****個(gè)月?？诜腆w制劑：（一）品種概述1．同品種上市背景信息：包括品種國(guó)內(nèi)外上市情況、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應(yīng)癥。3．簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。（三）變更內(nèi)容及變更理由1．處方變更以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因，如下表。范例：變更前處方變更后處方主要變更及原因2．工藝變更以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后生產(chǎn)工藝，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。范例工序變更前變更后主要變更及原因原輔料加工混合制?？偦靿浩瑢?duì)于工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)同時(shí)提供處方，明確說明處方是否發(fā)生變更。生產(chǎn)設(shè)備需列明設(shè)備原理、型號(hào)、最大及最小批量等信息。3．關(guān)聯(lián)變更說明是否有關(guān)聯(lián)變更以及關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由。（四）變更研究1．變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析基于具體問題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性。2．處方變更研究（1）原料藥提供原料藥的供應(yīng)商、批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明原料藥的來(lái)源和質(zhì)量控制是否變更。簡(jiǎn)述處方工藝變更相關(guān)的原料藥理化性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、不同pH值等），影響制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、粒度、溶劑化物或水合物等），BCS分類情況等。分析與變更相關(guān)的主要性質(zhì)以及對(duì)后續(xù)制劑質(zhì)量的影響。（2）輔料提供輔料來(lái)源、級(jí)別、批準(zhǔn)信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)列出變更后新增輔料信息。對(duì)于特殊的輔料，應(yīng)說明安全應(yīng)用限度及其依據(jù)。（3）處方篩選研究簡(jiǎn)述對(duì)新處方所做的研究工作，包括輔料種類和用量的篩選工作等。范例：本品主成分對(duì)濕熱不穩(wěn)定，因此擬將原來(lái)的濕法制粒工藝變更為直接壓片工藝，為了保證工藝的可行性，同時(shí)需要進(jìn)行處方的調(diào)整。本品原研品處方中的主要輔料包括***、***、***，因此參照原研品處方，以粉末流動(dòng)性、可壓性、堆密度、混合均勻性等為主要指標(biāo)，進(jìn)行了處方的篩選，并進(jìn)行了高溫（60℃）、高濕（RH92.5%）、光照條件下的影響因素試驗(yàn)。結(jié)果顯示處方*的各項(xiàng)指標(biāo)良好，選擇該處方繼續(xù)進(jìn)行研究。3．工藝變更（1）生產(chǎn)工藝完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。（2）工藝篩選研究結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程。列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。（3）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況。如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。范例：對(duì)變更后的處方和工藝進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證批量為**萬(wàn)片，三批樣品批號(hào)為****、****、****，生產(chǎn)地點(diǎn)為***。驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括**、***、**；中間體控制包括***、***。驗(yàn)證顯示，目前的處方和工藝能夠穩(wěn)定持續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。4．質(zhì)量研究（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明企業(yè)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和本次擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明此次有無(wú)因處方工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目。說明該品種國(guó)內(nèi)外藥典收載情況，以文字或列表方式對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)行版中國(guó)藥典以及國(guó)外主流藥典進(jìn)行比較。對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和標(biāo)準(zhǔn)修訂。范例：檢查項(xiàng)目CPUSPBP原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)（方法，色譜條件，雜質(zhì)定位定量方法，已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)限度）溶出度（溶出裝置、介質(zhì)種類及體積、轉(zhuǎn)速、溶出量檢測(cè)方法，取樣時(shí)間，限度）含量（2）方法學(xué)研究和驗(yàn)證根據(jù)處方工藝變更及擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更情況對(duì)變更的項(xiàng)目進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究和驗(yàn)證。根據(jù)變更的情況對(duì)有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等項(xiàng)目的檢測(cè)方法的適用性進(jìn)行分析，決定是否需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)對(duì)進(jìn)行的驗(yàn)證工作能否支持檢測(cè)方法的可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。應(yīng)根據(jù)處方工藝的變更情況，評(píng)估溶出度方法的適用性。如果方法無(wú)充分的依據(jù)或不能符合現(xiàn)行技術(shù)要求，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的溶出度方法的篩選研究，建立合理的方法并進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)有關(guān)物質(zhì)方法的適用性，以列表的方式列明可能存在的雜質(zhì)。如涉及到方法學(xué)的變更，應(yīng)提供方法學(xué)篩選和驗(yàn)證的總結(jié)信息。范例：1）溶出度研究本品未收入各國(guó)藥典，原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的溶出度方法為小杯法，不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求，因此重新進(jìn)行了溶出度方法的篩選研究。本品主成分水溶性較好，對(duì)溶出介質(zhì)pH、用量、轉(zhuǎn)速進(jìn)行了篩選，最終選擇0.1N的鹽酸1000ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，溶出定量方法采用HPLC法，色譜條件同含量測(cè)定。對(duì)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，包括***、***、***。最終限度定為**min，溶出量不得低于**。2）有關(guān)物質(zhì)研究本品的雜質(zhì)譜分析如下：雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)在上述雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，采用***、***、***雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行方法學(xué)的篩選，顯示BP20**版***標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)方法對(duì)已知雜質(zhì)的分離度良好，雜質(zhì)檢出量和檢出個(gè)數(shù)較多，因此選擇該方法作為本品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，并進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證如下：項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性系統(tǒng)適應(yīng)性已知雜質(zhì)的線性和范圍（校正因子）已知雜質(zhì)的定量限和檢測(cè)限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性（3）質(zhì)量對(duì)比研究1）質(zhì)量對(duì)比樣品說明質(zhì)量對(duì)比研究中所采用的參比樣品（應(yīng)為原研品），以及參比樣品的生產(chǎn)商、批號(hào)、規(guī)格等信息，如參比樣品非原研品，應(yīng)說明參比樣品的選擇依據(jù)。說明自制品的批次、批量、批號(hào)、生產(chǎn)地點(diǎn)等相關(guān)信息。2）質(zhì)量對(duì)比研究根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目與參比樣品進(jìn)行質(zhì)量比較研究。溶出度對(duì)比研究：應(yīng)對(duì)變更后的樣品與質(zhì)量對(duì)比參比樣品進(jìn)行全面的溶出度比較研究，提供溶出度檢查的條件，列出比較研究結(jié)果。范例：樣品情況平均溶出度F2因子時(shí)間點(diǎn)1時(shí)間點(diǎn)2時(shí)間點(diǎn)3時(shí)間點(diǎn)4pH1—1.2自制參照自制參照自制參照雜質(zhì)對(duì)比研究應(yīng)列出雜質(zhì)譜比較研究結(jié)果。范例：自制品參比品樣品放置條件和時(shí)間已知雜質(zhì)1（%/RRT）已知雜質(zhì)2（%/RRT）未知雜質(zhì)1（%/RRT）未知雜質(zhì)2（%/RRT）雜質(zhì)個(gè)數(shù)總雜質(zhì)（%）5．批檢驗(yàn)報(bào)告提供三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供樣品的生產(chǎn)時(shí)間、地點(diǎn)、批量等信息。6．穩(wěn)定性對(duì)比研究一般應(yīng)對(duì)1—3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式與參比樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）進(jìn)行比較。應(yīng)說明變更前后樣品批號(hào)和批量。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如溶出度、有關(guān)物質(zhì)等，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較關(guān)鍵指標(biāo)的變化趨勢(shì)。根據(jù)已上市產(chǎn)品的保存條件和有效期，以及與變更前樣品的對(duì)比研究結(jié)果，來(lái)擬定處方工藝產(chǎn)品的貯存條件和有效期。范例：以性狀、有關(guān)物質(zhì)（最大單個(gè)雜質(zhì)，總雜質(zhì)）、含量、溶出度為考察指標(biāo)，并在試驗(yàn)的起始點(diǎn)增加對(duì)鑒別、微生物限度項(xiàng)目的考察。對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行了加速試驗(yàn)（40℃，RH75%）6個(gè)月和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)（25℃，RH60%）**個(gè)月，結(jié)果顯示各項(xiàng)考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化，且與采用原處方工藝生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)基本一致。以上試驗(yàn)結(jié)果顯示新處方工藝生產(chǎn)的樣品穩(wěn)定性良好，有效期可參照原處方工藝樣品定為**個(gè)月。注射劑：（一）品種概述1．同品種上市背景信息：包括品種國(guó)內(nèi)外上市情況、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應(yīng)癥。2．申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期、包材，以及最近一次再注冊(cè)的批準(zhǔn)信息等內(nèi)容。3．簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。（三）變更內(nèi)容及變更理由1．處方變更以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。范例：變更前處方變更后處方主要變化及原因2．工藝變更以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后