2023生酮飲食在腫瘤治療中的研究

2023生酮飲食在腫瘤治療中的研究摘要：生酮飲食可以通過(guò)限制腫瘤細(xì)胞糖酵解獲取能量來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，其作為一種新興的腫瘤治療方法，近年來(lái)引起大眾越來(lái)越多的關(guān)注。本文將分析臨床前研究揭示的生酮飲食對(duì)腫瘤代謝的多個(gè)影響機(jī)制，包括限制腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺的攝取，調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，降低缺氧反應(yīng)關(guān)鍵蛋白表達(dá)，激活腺生酮飲食不僅可以直接影響腫瘤的發(fā)展并增敏腫瘤常規(guī)系統(tǒng)治療的效果，還可以改善患者整體健康狀況。然而，生酮飲食在實(shí)際應(yīng)用中仍然面臨一些限制和挑戰(zhàn)，例如腫瘤的異質(zhì)性對(duì)療效的影響，患者依從性不佳和生酮飲食可能出現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良。這些研究結(jié)果為腫瘤患者提區(qū)別于正常的組織細(xì)胞，異常激活的癌基因和失調(diào)的腫瘤抑制因子解除了葡萄糖和氨基酸進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的限制，使其大量攝取葡萄糖，并利用糖酵解獲取能量用于增殖生長(zhǎng)。這種獨(dú)特的代謝途徑讓生酮飲食(ketogenicdiet,KD)作為一種新興的腫瘤代謝療法走進(jìn)大眾的視野。KD需要嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入，在保證機(jī)體對(duì)正常蛋白質(zhì)需求的同時(shí)增加脂肪攝入量。它產(chǎn)生的酮體可以為正常細(xì)胞供能，卻食。經(jīng)典KD最早是在20世紀(jì)20年代開(kāi)發(fā)出來(lái)用于治療兒童癲癇。這種飲食采用了4:1或3:1的生酮比(脂肪與蛋白質(zhì)和碳水化合物的作后，學(xué)術(shù)界在2003年首次報(bào)道了使用阿特金斯飲食治療癲癇的想見(jiàn)表1。90%的能量來(lái)自脂質(zhì)(4:1)87%的熱量來(lái)自脂防(3:1)易便秘限制蛋白質(zhì)或熱量，強(qiáng)烈鼓勵(lì)臨防攝入剝奪腫瘤細(xì)胞所需的能量和物質(zhì)，從而抑制它們的生長(zhǎng)。KD通過(guò)限制碳水化合物攝入降低血液中胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-胞中過(guò)表達(dá)的磷脂酰肌醇3-激(phosphatidylinositol3-kinase,靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信號(hào)通路，影響2.3抑制缺氧反應(yīng)關(guān)鍵蛋白表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-induciblefactor1,HIF-1)通路是腫瘤細(xì)胞KD顯著降低了包括HIF-1α、核因子kB(nuclearfactorkappa-B,NF-KB)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor2,VEGFR2)在內(nèi)的驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展的缺氧反應(yīng)關(guān)2.4激活腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶在預(yù)防腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。它的激活與包括p53、LKB1在內(nèi)的抑癌基因抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制有關(guān)。腺苷酸活化蛋白激酶可以在葡萄糖剝奪和缺氧等幾種條件下被激活，炎癥會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)對(duì)不同腫瘤的體內(nèi)外研究認(rèn)為，KD通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體發(fā)揮抗炎作用，從而減輕炎還可通過(guò)減少環(huán)氧合酶2和腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-a,TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)和白細(xì)胞介2.6誘導(dǎo)氧化應(yīng)激逃避活性氧引起氧化應(yīng)激的一種適應(yīng)性反應(yīng)。酮體的代謝通過(guò)同時(shí)增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化能力和減少活性氧產(chǎn)生來(lái)保護(hù)健康組織免受氧化應(yīng)激損傷。但腫瘤細(xì)胞不能有效地代謝酮體，因此，酮體不會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞力，從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的代謝性氧化應(yīng)激，進(jìn)一步損傷腫2.7表觀遺傳學(xué)?；?(histonedeacetylase1,HDAC1)的活性，在蛋白質(zhì)翻譯后(2018年)20個(gè)月NodingLC2例患者腫細(xì)的FDG攝取均下降了(1995年)2個(gè)月(2010年)(2020年)比均星著降低，總生存率高于對(duì)照組臨床研究持續(xù)時(shí)間(2021年)降低，乳房癥狀增幅比標(biāo)準(zhǔn)飲食組少(2017年)6個(gè)月1例晚期轉(zhuǎn)移性三例性乳程癌治療(2019年)臨每周化療+生酮飲食，熱療及高壓氧治療(2017年)1例原發(fā)性肺嘧腦轉(zhuǎn)移停止化，(2022年)(2021年)中位研究標(biāo)準(zhǔn)飲食組(m=25)胃癌(2020年)42個(gè)月治療NebelingLC等在1995年首次嘗試用KD治療腫瘤。2例不可切除病灶的晚期星形細(xì)胞瘤兒童在為期8周的飲食治療后，腫瘤部位的葡萄糖攝取平均下降了21.8%。繼續(xù)KD治療12個(gè)月，疾病依然無(wú)進(jìn)展。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)是成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤,具有高度侵襲性。ZuccoliG等在2010完全手術(shù)切除和僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的老年患者中GBM的快速消退實(shí)屬罕見(jiàn)，因此本病例觀察到的緩解可能部分源于限制熱量的生酮飲食的作用。另一項(xiàng)針對(duì)38歲男性GBM改良標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合補(bǔ)充生酮代謝療4.2乳腺癌乳腺癌是女性最常見(jiàn)且致死率最高的惡性腫瘤。其中三陰性乳腺癌因高度侵襲轉(zhuǎn)移性和缺乏分子靶點(diǎn)，比其他類(lèi)型的乳腺癌更難以管理。鑒于疾病的不良預(yù)后和系統(tǒng)治療的不良反應(yīng)，晚期三陰性乳腺癌患者單病例研究報(bào)道了1例超重的29歲女性IV期三陰性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌顯示在左側(cè)乳腺、左腋窩、肝臟或左上腹的任何病灶中不再檢測(cè)到氟代脫氧葡萄糖攝取，且與治療開(kāi)始時(shí)相比，其自我報(bào)告的生活質(zhì)量和精力水平有了顯著改善。另一項(xiàng)專(zhuān)注于早期乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)在KD干預(yù)下乳腺癌患者的情緒功能、社會(huì)功能、睡眠質(zhì)量、未來(lái)展望和放療不良反應(yīng)有顯著改善，KD組的乳房癥狀增加幅度也較小，且KD非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)約占85%。且轉(zhuǎn)移，所以NSCLC一直被學(xué)界優(yōu)先關(guān)注和研究。2022年1例KD治合化療的患者疾病總有效率為60%,明顯高于對(duì)照組的21%。這些證研究。24例Ⅲ~IV期局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者在治療后22例(88.0%)患者獲得完全緩解。5未來(lái)展望序性死亡受體1(programmeddeathreceptor1,PD-1)/PD-L1免疫對(duì)所有腫