2021中國(guó)靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南(2021版)解讀

2021中國(guó)靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南（2021版）解讀2021-12-10目錄：一、疾病定義二、背景及流行性病學(xué)三、IM的診斷與治療四、CAEBV的診斷與治療五、EBV?HLH▲靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)與肺栓塞(PE)。VTE是住院患者常見并發(fā)癥及死亡原因，具有發(fā)生率高、病死率高和住院費(fèi)用高的特點(diǎn)。由于我國(guó)在VTE診治研究方面起步較晚，目前仍有相當(dāng)一部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)VTE的預(yù)防和治療認(rèn)識(shí)不足，VTE預(yù)防和治療藥物選擇、藥學(xué)監(jiān)護(hù)仍存在諸多問(wèn)題和不規(guī)范，迫切需要出臺(tái)全面、針對(duì)臨床問(wèn)題的防治指南，提升我國(guó)VTE防治中抗凝藥物的合理使用水平。本指南結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)指南和臨床研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了VTE防治過(guò)程中，抗凝藥物在不同科室、不同疾病人群中選用和藥學(xué)監(jiān)護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，參考世界衛(wèi)生組織(WHO)指南的制定原則形成本指南。一、背景一、背景PICO1醫(yī)院內(nèi)成立VTE防治管理團(tuán)隊(duì)可降低VTE發(fā)生率?▲納入的中文文獻(xiàn)7篇和英文文獻(xiàn)2篇均為回顧性的觀察性研究。對(duì)照組為成立VTE防治管理團(tuán)隊(duì)前，試驗(yàn)組為成立VTE防治管理團(tuán)隊(duì)后。薈萃分析結(jié)果顯示，成立VTE防治管理團(tuán)隊(duì)后，VTE發(fā)生率出現(xiàn)顯著下降(P＜0.0001，OＲ:0.23，95%CI:0.09～0.64)。通過(guò)在院內(nèi)實(shí)施VTE防治管理措施，建立規(guī)范的VTE管理制度和組織構(gòu)架，制定完善的住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系和防治方案，采取全員培訓(xùn)、重點(diǎn)科室試行直至全面推廣的實(shí)施步驟，建立起醫(yī)院規(guī)范化VTE防治與管理體系，并通過(guò)多學(xué)科協(xié)作(醫(yī)、藥、護(hù))的工作模式深入開展院內(nèi)VTE防治工作，取得了良好效果。推薦意見推薦各醫(yī)療機(jī)構(gòu)在院內(nèi)成立VTE防治管理團(tuán)隊(duì)，可顯著降低院內(nèi)VTE發(fā)生率(1C)。PICO2藥師參與VTE管理并明確職責(zé)可降低VTE發(fā)生率?▲納入的中文文獻(xiàn)3篇和英文文獻(xiàn)3篇均為基于時(shí)間序列的前后對(duì)照研究，通過(guò)藥師參與管理，可有效降低患者VTE的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和出血事件的發(fā)生率，并提高INＲ達(dá)標(biāo)率等。薈萃分析結(jié)果提示，藥師參與VTE管理可有效降低患者VTE的發(fā)生率(P＜0.05，OＲ:0.25，95%CI:0.12～0.54)。因此，將藥師納入VTE防治管理團(tuán)隊(duì)十分必要，藥師的職責(zé)包括并不限于:評(píng)估患者深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)患者VTE預(yù)防措施進(jìn)行宣教、及時(shí)調(diào)整VTE預(yù)防方案等。推薦意見推薦醫(yī)療機(jī)構(gòu)將藥師納入VTE防治管理團(tuán)隊(duì)，以降低患者VTE發(fā)生率(1C)。PICO3肝功能不全的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?▲薈萃結(jié)果顯示，使用肝素與不使用肝素比較，VTE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，OＲ:1.65，95%CI:0.36～7.54)，出血風(fēng)險(xiǎn)差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，OＲ:0.87，95%CI:0.34～2.18)。在一項(xiàng)非盲法、單中心、針對(duì)晚期肝硬化患者的ＲCT研究中，依諾肝素組和無(wú)預(yù)防的對(duì)照組出血事件發(fā)生率未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。存在下肢深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者相較于未進(jìn)行預(yù)防組，依諾肝素預(yù)防組的患者在48周(P＜0.05)與96周(P＜0.01)均未出現(xiàn)下肢深靜脈血栓，且患者肝硬化失代償發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(12%vs59%)。新型口服抗凝藥(NOACs)針對(duì)肝功能不全調(diào)整劑量的原始研究較少。建議NOACs的使用參照藥品說(shuō)明書根據(jù)肝功能調(diào)整劑量。其中，利伐沙班在Child－PughB/C級(jí)患者中禁用;阿哌沙班、艾多沙班在嚴(yán)重肝功能損害時(shí)禁用;阿哌沙班在中度肝損害時(shí)，尚無(wú)用藥經(jīng)驗(yàn)，故不建議使用;艾多沙班在輕中度肝損害時(shí)應(yīng)慎用。達(dá)比加群在中度肝損害時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。華法林(VKA)原研藥品說(shuō)明書中未限制肝功能不全患者用藥，但國(guó)產(chǎn)藥品均將肝功能不全列為VKA的禁忌癥。推薦意見(1)對(duì)于肝功能不全尤其是肝硬化的患者，推薦首選低分子肝素預(yù)防VTE，劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量(1B);(2)建議使用VKA及NOACs用于肝功能不全患者時(shí)，應(yīng)依照說(shuō)明書使用，并注意監(jiān)測(cè)肝功能和凝血指標(biāo)(2C)。PICO3肝功能不全的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?PICO4腎功能損害的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?▲文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，目前沒有針對(duì)患者腎功能受損時(shí)VTE防治抗凝藥物劑量調(diào)整的相關(guān)研究。腎功能受損時(shí)用藥劑量調(diào)整主要來(lái)源于國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書。(1)肝素類藥物腎功能損害時(shí)的劑量調(diào)整:患者內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)在50～70mL·min－1時(shí):使用普通肝素、依諾肝素、那曲肝素或達(dá)肝素時(shí)均無(wú)需調(diào)整劑量;Ccr在30～50mL·min－1時(shí):使用普通肝素、依諾肝素或達(dá)肝素時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，那曲肝素需要減少25%～33%的正常劑量;當(dāng)Ccr＜30mL·min－1時(shí):普通肝素?zé)o須調(diào)整劑量，依諾肝素推薦2000AxaIU，qd;那曲肝素不推薦使用，使用達(dá)肝素3～4次后應(yīng)監(jiān)測(cè)抗Xa水平(0.5～1.5U·mL－1)。(2)NOACs腎功能損害時(shí)的劑量調(diào)整:患者內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)在50～70mL·min－1時(shí):使用NOACs均無(wú)需調(diào)整劑量;Ccr在30～50mL·min－1時(shí):達(dá)比加群需要減量至150mgqd或75mgbid，艾多沙班應(yīng)減量至30mg·d－1，利伐沙班、阿哌沙班、貝曲沙班無(wú)須調(diào)整劑量;當(dāng)Ccr＜30mL·min－1時(shí):達(dá)比加群禁用，利伐沙班應(yīng)避免使用，艾多沙班不推薦使用，阿派沙班慎用，貝曲沙班應(yīng)在首日給予80mg，隨后40mg·d－1。PICO4腎功能損害的患者預(yù)防VTE抗凝藥物應(yīng)如何使用?▲此外，目前達(dá)比加群針對(duì)腎功能不全時(shí)的劑量調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，達(dá)比加群原研藥中度腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量，而國(guó)產(chǎn)藥品需要減量至150mg·d－1。歐盟SPC建議:中度腎功能不全患者預(yù)防VTE應(yīng)減少劑量至150mgqd。美國(guó)FDA說(shuō)明書:中度腎功能不全患者應(yīng)減少劑量至75mgqd。(3)其他抗凝藥物腎功能損害時(shí)的劑量調(diào)整:患者Ccr在50～70mL·min－1時(shí):華法林、比伐盧定、磺達(dá)肝癸鈉和阿加曲班均無(wú)須調(diào)整劑量;Ccr在30～50mL·min－1時(shí):華法林、比伐盧定和阿加曲班均無(wú)須調(diào)整劑量磺達(dá)肝癸鈉1.5mg，qd;當(dāng)Ccr＜30mL·min－1時(shí):華法林和阿加曲班無(wú)須調(diào)整?；沁_(dá)肝癸鈉禁用(Ccr＜20mL·min－1)，比伐盧定在使用時(shí)應(yīng)降低輸液速度至1mg·kg－1·h－1，并監(jiān)測(cè)凝血。此外，國(guó)產(chǎn)華法林在中毒腎功能不全時(shí)應(yīng)禁用。推薦意見：推薦參照藥品說(shuō)明書，根據(jù)肌酸酐清除率調(diào)整抗凝藥物劑量。PICO5:血小板計(jì)數(shù)減少或功能異常的患者預(yù)防VTE抗凝藥物如何使用?▲引起血小板異常的疾病包括癌癥相關(guān)的血小板減少癥、原發(fā)性、免疫性血小板減少癥、脾切除和血小板減少性紫癜等。對(duì)于癌癥相關(guān)的血小板減少癥(CAT)患者，VTE的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)隨著血小板的降低而降低，血小板減少并未顯示出對(duì)復(fù)發(fā)的VTE有任何保護(hù)作用，但與出血率的增加有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)(PLT)＜50×109/L與PLT＞50×109/L的患者相比，VTE的發(fā)生率與復(fù)發(fā)率都顯著升高。約13%使用抗凝藥物的CAT患者出現(xiàn)大出血事件。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L時(shí)，給予全劑量抗凝藥物似乎是安全的。而PLT＜50×109/L時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)似乎增加。NCCN指南指出，當(dāng)PLT＜50×109/L時(shí)是VTE預(yù)防用藥的相對(duì)禁忌癥。臨床上應(yīng)評(píng)估患者栓塞與出血風(fēng)險(xiǎn)。納入包含12項(xiàng)回顧性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，研究對(duì)象為患有癌癥相關(guān)的血小板減少癥的患者121例，其中27%的患者最終經(jīng)歷了復(fù)發(fā)性的VTE。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明:CAT患者的抗凝治療目前仍然存在爭(zhēng)議。部分研究建議使用低劑量的LWMH，部分研究建議輸注血小板聯(lián)合全劑量低分子肝素抗凝。PICO5:血小板計(jì)數(shù)減少或功能異常的患者預(yù)防VTE抗凝藥物如何使用?▲推薦意見對(duì)于癌癥相關(guān)的血小板減少的患者，高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)水平選擇低劑量低分子肝素(PLT＜50×109/L)或正常劑量低分子肝素(PLT＞50×109/L)聯(lián)合血小板輸注預(yù)防VTE(2C)。PICO6:心衰患者預(yù)防VTE抗凝藥物方案如何調(diào)整?▲根據(jù)NYHA心力衰竭分級(jí)，病情從輕到重分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí)。充血性心衰與VTE的關(guān)聯(lián)體現(xiàn)在患者高齡、心輸出量減少、長(zhǎng)期制動(dòng)、下肢遠(yuǎn)端水腫和增大遠(yuǎn)端深靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn);慢性缺氧引起肺部血管收縮，也會(huì)造成肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加;急性加重期的心衰可以激活血栓素相關(guān)通路，引起炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和靜脈血栓形成。心衰患者具有更高的VTE發(fā)生率、復(fù)發(fā)率以及死亡率，因此臨床高度重視該類患者的VTE預(yù)防;推薦意見對(duì)于住院3d以上的Ⅲ～Ⅳ級(jí)心衰患者、或心衰伴制動(dòng)3d以上、或心衰伴有嚴(yán)重感染、抑或是VTE評(píng)分高危/極高危的患者無(wú)抗凝禁忌時(shí)，應(yīng)預(yù)防性抗凝，預(yù)防使用抗凝藥物方案，見表3。PICO6:心衰患者預(yù)防VTE抗凝藥物方案如何調(diào)整?▲華法林與NOACs之間的轉(zhuǎn)換與橋接方案主要來(lái)自藥品說(shuō)明書，見下表。推薦意見建議根據(jù)上表進(jìn)行NOACs與VKA的轉(zhuǎn)換與橋接。PICO7:華法林與NOACs之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?PICO8:肝素類與華法林之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?▲肝素類藥物與VKA之間的轉(zhuǎn)換與橋接主要來(lái)源于藥品說(shuō)明書與國(guó)內(nèi)外指南，該臨床問(wèn)題不提供證據(jù)等級(jí)與推薦強(qiáng)度。(1)急性期DVT介入術(shù)后的患者，推薦使用沙班類等NOACs，也可以使用低分子肝素皮下注射，q12h，5～7d;用藥第4天開始口服VKA至6個(gè)月。(2)在VTE急性期肝素與VKA應(yīng)該橋接。應(yīng)用肝素超過(guò)5d，INＲ在治療范圍即可停用肝素;也有建議稱要維持INＲ治療范圍2d以上才予以停用肝素。開始低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉或普通肝素治療至少5d，直到INＲ大于2且維持24h以上。PICO8:肝素類與華法林之間應(yīng)如何轉(zhuǎn)換與橋接?▲（3）外科圍手術(shù)期，一般在停用VKA后第2天啟用普通肝素或低分子肝素治療，術(shù)前4～6h停用普通肝素，術(shù)前20～24h停用低分子肝素。術(shù)后根據(jù)不同出血風(fēng)險(xiǎn)選擇24～72h開始使用普通肝素或低分子肝素，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的大手術(shù)，普通肝素或低分子肝素在術(shù)后48～72h恢復(fù)。術(shù)后在止血徹底的前提下，建議12～24h恢復(fù)VKA治療(常用劑量，一般在手術(shù)當(dāng)晚或第2天)，當(dāng)INＲ＞2時(shí)，停用肝素類藥物。在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)前停用VKA5d，并且當(dāng)INＲ值降到治療有效范圍以下，以治療劑量開始低分子肝素橋接治療。(4)腫瘤相關(guān)的VTE如果采用VKA作為長(zhǎng)期用藥，在轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)該有至少5～7d的過(guò)渡期，在此期間，聯(lián)合使用注射用抗凝藥物(如普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉)與VKA，直至INＲ≥2，然后停用注射用抗凝藥物。PICO9:老年患者防治VTE抗凝藥物的選用?▲老年深靜脈血栓患者接受任意方式的靜脈血栓預(yù)防措施的預(yù)防率不到50%。復(fù)雜合并癥、多種VTE危險(xiǎn)因素和非典型表現(xiàn)使老年患者特別容易發(fā)生DVT。許多研究已經(jīng)確定年齡是VKA治療期間發(fā)生大出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年人抗凝藥物使用注意事項(xiàng)如下，未形成推薦意見。VKA(1)治療老年人下肢靜脈血栓，治療開始時(shí)，給予LMWH5000U皮下注射，1次/12h，連用10d，與VKA重疊后替換為VKA，VKA0.83～1.25mg(初始劑量0.83mg，1次/天)給藥，INＲ達(dá)標(biāo)后停用LWMH，口服3個(gè)月。(2)對(duì)高齡住院VTE患者，臨床需關(guān)注其全身情況，并針對(duì)性采取安全劑量與除藥物外的其他有效措施，針對(duì)消化道出血患者可考慮置入靜脈濾器，同時(shí)行LMWH治療，禁止服用VKA。(3)老年患者對(duì)VKA的敏感性增加，適度抗凝(1.6～2.5，INＲ)似乎是最安全和最有效的，通常用藥時(shí)需要減少治療劑量和持續(xù)時(shí)間。建議每?jī)蓚€(gè)月監(jiān)測(cè)一次INＲ。PICO9:老年患者防治VTE抗凝藥物的選用?▲肝素類(1)非大面積肺血栓栓塞(PTE)和部分次大面積PTE患者適于用LMWH抗凝;對(duì)于需迅速扭轉(zhuǎn)病情、高出血風(fēng)險(xiǎn)、過(guò)度肥胖或嚴(yán)重腎功能不全的老年P(guān)TE患者推薦普通肝素(UFH)抗凝，而血小板減少或有肝素誘導(dǎo)的血小板減少史的PTE患者應(yīng)使用非肝素類藥物治療。(2)VTE的預(yù)防:LMWH和低劑量UFH作為預(yù)防的首選方案，老年人不改變劑量和療程。靜脈UFH相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)＜3%，而且出血發(fā)生率隨著肝素劑量和年齡(＞70歲)的增長(zhǎng)而增加。(3)老年人近端DVT的長(zhǎng)期治療中，固定劑量依諾肝素與口服抗凝藥物相比，療效相似，前者可能有更少的出血并發(fā)癥。(4)需要長(zhǎng)期LMWH抗凝治療的老年人，可能會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)此類患者，應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)骨密度，同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D。PICO9:老年患者防治VTE抗凝藥物的選用?▲新型口服抗凝藥(1)急性VTE患者可選擇利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的單藥治療，不需要初始肝素治療。使用NOACs可以固定劑量給藥，無(wú)需頻繁的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，且不用頻繁調(diào)整劑量。(2)老年人髖部骨折術(shù)前口服利伐沙班能有效預(yù)防術(shù)前下肢DVT的形成，并不會(huì)明顯增加術(shù)中及術(shù)后手術(shù)部位的出血量，對(duì)其他部位的出血也無(wú)促進(jìn)作用。(3)對(duì)于糖尿病老年患者，阿哌沙班預(yù)防老年合并糖尿病患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞優(yōu)于依諾肝素，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不影響空腹血糖。(4)對(duì)于年齡大于75歲且伴有腎功能異常的老年患者可選擇利伐沙班和阿哌沙班，尤其是對(duì)于低體重的老年女性患者。NOACs與VKA相比，VTE復(fù)發(fā)和大出血風(fēng)險(xiǎn)可能顯著降低。PICO10:妊娠期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物方案的選用?▲妊娠為VTE發(fā)生一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)較高的妊娠婦女，建議進(jìn)行藥物預(yù)防。目前NOACs均不推薦用于妊娠期婦女，因其在動(dòng)物研究中均顯示有生殖毒性。在接受磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療的新生兒臍帶血漿中發(fā)現(xiàn)抗Xa因子活性，目前磺達(dá)肝癸鈉使用證據(jù)不夠充分，建議孕婦避免使用。納入一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共計(jì)2603例孕婦，比較了依諾肝素、達(dá)肝素以及那屈肝素預(yù)防血栓的療效與安全性，最終VTE發(fā)生率為0.84%，孕婦出血率為2%。相比UFH、LMWH，出血事件發(fā)生率更低。對(duì)肝素類藥物不耐受的患者，如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的患者，可選擇磺達(dá)肝素鈉?；沁_(dá)肝素鈉半衰期較長(zhǎng)，因此需要在預(yù)產(chǎn)期5d前開始使用。孕婦由于孕期體重變化較大，給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其體重調(diào)整藥物劑量。孕婦一旦開始分娩，應(yīng)當(dāng)立即停用LMWH?？紤]到UFH半衰期更短，便于逆轉(zhuǎn)，有研究支持在36～37周時(shí)將LMWH改為UFH進(jìn)行VTE預(yù)防?！扑]意見(1)對(duì)于妊娠期婦女，需要藥物預(yù)防VTE時(shí)，推薦首選預(yù)防劑量的(1B)。(2)建議在分娩時(shí)或剖宮產(chǎn)前24h停用LMWH(2B)。(3)陰道分娩后6～12h、剖宮產(chǎn)術(shù)后12～24h即可恢復(fù)抗凝治療。有短暫產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)危險(xiǎn)因素的婦女，建議接受產(chǎn)后血栓預(yù)防直到出院或產(chǎn)后兩周(2C)。有持續(xù)危險(xiǎn)因素的婦女(如腫瘤)建議接受產(chǎn)后VTE藥物預(yù)防至少6周(2B)。PICO10:妊娠期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物方案的選用?PICO11:哺乳期婦女預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?▲NOACs通過(guò)乳汁分泌，可在乳汁中檢測(cè)到相應(yīng)的含量，因此禁用于哺乳期婦女。若必須使用應(yīng)停止哺乳?；沁_(dá)肝癸鈉可泌入大鼠乳汁中，目前尚不知道磺達(dá)肝癸鈉是否分泌入人乳中，在使用磺達(dá)肝癸鈉期間不推薦哺乳。根據(jù)目前的研究結(jié)果，VKA、UFH和LMWH在哺乳期使用對(duì)新生兒是安全的。推薦意見(1)推薦哺乳期患者使用VKA、UFH、LMWH進(jìn)行VTE預(yù)防，不影響母乳喂養(yǎng)(1B)。(2)對(duì)于母乳喂養(yǎng)的婦女，不推薦使用直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑(1C);使用磺達(dá)肝癸鈉期間不推薦哺乳(1C)。PICO12:兒童VTE防治抗凝藥物的選用?▲兒童VTE預(yù)防研究的人群包括先天性心臟病、腸外營(yíng)養(yǎng)、中心靜脈置管、急性淋巴細(xì)胞白血病和干細(xì)胞移植等，臨床研究類型多樣，樣本量多為100例以下。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入500例兒童VTE患者，中位隨訪91d，利伐沙班組VTE復(fù)發(fā)和出血事件發(fā)生率與對(duì)照組(肝素或轉(zhuǎn)為VKA)沒有顯著性差異，但利伐沙班組血栓完全消退的比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.05，OＲ=1.70，95%CI:1.11～2.58)。目前利伐沙班在EMA、日本已經(jīng)獲批兒童VTE治療。其余推薦根據(jù)循證證據(jù)匯總?cè)缦?。推薦意見(1)髖關(guān)節(jié)手術(shù)、骨盆和股骨截骨術(shù)、選擇性脊柱手術(shù)、創(chuàng)傷后VTE的發(fā)生率較低，兒童不建議藥物預(yù)防VTE(2C)。(2)＞13歲兒童如預(yù)計(jì)＞48h行動(dòng)受限，應(yīng)評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。低中危應(yīng)確保飲水、早期運(yùn)動(dòng)、盡早移除中心靜脈置管，考慮機(jī)械預(yù)防，如高危且無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)推薦藥物預(yù)防(1B)。PICO12:兒童VTE防治抗凝藥物的選用?▲(3)對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血病患兒化療，特別是使用L－天冬酰胺酶期間，靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高，建議使用LMWH預(yù)防(2C)。(4)心導(dǎo)管檢查兒童，建議給予普通肝素或阿司匹林預(yù)防(2C)。(5)中短期中心靜脈置管兒童，不建議常規(guī)預(yù)防血栓(2C)。(6)對(duì)于通過(guò)動(dòng)靜脈瘺進(jìn)行血液透析的兒童患者，建議常規(guī)使用VKA或LMWH預(yù)防血栓。對(duì)于通過(guò)中心靜脈置管進(jìn)行血液透析的兒童患者，建議常規(guī)使用VKA或LMWH血栓預(yù)防(2C).(7)對(duì)于兒童VTE患者，推薦選擇VKA、肝素或利伐沙班進(jìn)行單藥治療(1B)。PICO13:進(jìn)食對(duì)口服抗凝藥物的影響?▲相關(guān)信息主要源于藥品說(shuō)明書與在線數(shù)據(jù)庫(kù)，不提供證據(jù)等級(jí)與推薦強(qiáng)度。利伐沙班片劑10mg的絕對(duì)生物利用度高(80%～100%)，進(jìn)食對(duì)AUC或無(wú)影響。但是對(duì)于15mg或20mg的利伐沙班片劑，空腹條件下服用吸收并不完全，與食物同服后，有較高的生物利用度，因此利伐沙班15mg或20mg應(yīng)與食物同服。進(jìn)食會(huì)使艾多沙班的生物利用度增加6%～22%。對(duì)于貝曲沙班，當(dāng)喂食低脂(900卡路里，20%脂肪)或高脂(900卡路里，60%脂肪)膳食時(shí)，與禁食狀態(tài)相比，低脂飲食的Cmax和AUC分別平均減少了70%和61%，高脂飲食的Cmax和AUC分別減少了50%和48%，因此服用貝曲沙班時(shí)，盡量避免與食物同服。其他NOACs與食物相互作用不明顯，可與或不與食物同時(shí)服用。此外，當(dāng)患者需要鼻飼時(shí)，粉碎后給藥并不會(huì)改變阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，打開達(dá)比加群膠囊后鼻飼給藥，生物利用度大幅增加，增加出血風(fēng)險(xiǎn)?！鴮?duì)于華法林，多種食物會(huì)對(duì)其藥效產(chǎn)生影響，其中能增強(qiáng)華法林藥效的有:大蒜、生姜、花椒、胡蘿卜、木瓜、西柚、芒果、葡萄柚、酒精(如合并肝疾病)和魚油等;能減弱華法林藥效的有:含大量維生素K的食物(大多為綠色蔬菜及葉子如菠菜、帶皮的黃瓜、木瓜、西芹、水芹、花菜、甘藍(lán)等，動(dòng)物肝)、綠茶、腸道營(yíng)養(yǎng)劑、鱷梨、紫菜等藻類和黃豆及豆制品等。推薦意見(1)食物對(duì)VKA的抗凝作用影響較大，建議教育患者在VKA服藥期間盡量保持飲食習(xí)慣穩(wěn)定，盡量避免大量服用對(duì)抗凝作用影響較大的食物。對(duì)于飲食結(jié)構(gòu)波動(dòng)較大的患者，建議增加INＲ監(jiān)測(cè)頻率。(2)推薦服用15mg/20mg的利伐沙班時(shí)，與食物同服;服用貝曲沙班時(shí)，盡量避免與食物同服;其他NOACs和10mg利伐沙班與食物相互作用不明顯，可與或不與食物同時(shí)服用。PICO13:進(jìn)食對(duì)口服抗凝藥物的影響?PICO14:伴低蛋白血癥患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲低蛋白血癥診斷標(biāo)準(zhǔn):血清白蛋白小于25g或總蛋白小于60g。嚴(yán)重的低蛋白血癥是造成血栓栓塞的重要因素之一。經(jīng)檢索，目前低蛋白血癥患者的VTE預(yù)防的循證證據(jù)主要集中在腎病綜合征(NS)的患者中，血栓栓塞事件是NS患者發(fā)病和死亡的一個(gè)可預(yù)防的因素，然而目前預(yù)防性抗凝并不普遍。最終納入4項(xiàng)原始研究。1項(xiàng)ＲCT研究比較了LMWH在白蛋白＜20g·L－1的患者中，LMWH用于高血栓風(fēng)險(xiǎn)的成人NS患者相比給予UFH的對(duì)照組出血發(fā)生率更低，并且安全有效。另外兩項(xiàng)為國(guó)內(nèi)小樣本ＲCT研究，口服利伐沙班與VKA預(yù)防腎病綜合癥低蛋白血癥患者深靜脈血栓、肺栓塞的療效相當(dāng)。但VKA的出血事件、藥物調(diào)整次數(shù)均高于利伐沙班，并有停藥改用其他藥物的事件發(fā)生。另一項(xiàng)納入898例患有原發(fā)性膜性腎病的患者的初始隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，白蛋白水平＜20g·L－1的患者更容易從抗凝治療中獲益;但對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，無(wú)論血清白蛋白水平如何，患者均不大可能在抗凝治療中獲益?！鴮?duì)于NS患者，短時(shí)間(1個(gè)月)預(yù)防性抗凝，推薦首選LMWH，劑量為4000～5000U·d－1;長(zhǎng)期預(yù)防抗凝可選擇利伐沙班或VKA。若口服VKA，通過(guò)監(jiān)測(cè)INＲ調(diào)整劑量，INＲ控制在2～3。選擇利伐沙班，15mg·d－1。在低蛋白血癥的患者中，當(dāng)患者服用蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，藥物在血漿中發(fā)揮作用的游離藥物濃度會(huì)大大增高，從而可能引發(fā)不良事件。常用抗凝藥物及其血漿白蛋白結(jié)合率:普通肝素(80%)、VKA(97%)、利伐沙班(95%)、阿哌沙班(87%)、艾多沙班(55%)、達(dá)比加群(35%)和貝曲沙班(60%)。低蛋白血癥患者使用高蛋白結(jié)合率的抗凝藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量。PICO14:伴低蛋白血癥患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲推薦意見(1)對(duì)于中低出血風(fēng)險(xiǎn)的腎病綜合征患者，當(dāng)血清白蛋白水平＜20g·L－1時(shí)，建議短期治療可首選LMWH(2B)。序貫抗凝治療可選擇利伐沙班或VKA(2B)。高出血風(fēng)險(xiǎn)患者避免使用抗凝藥物。(2)低蛋白血癥患者使用高蛋白結(jié)合率的抗凝藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量(1C)。PICO14:伴低蛋白血癥患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?PICO15:行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者術(shù)前是否需要停用抗凝藥物?▲納入4項(xiàng)回顧性研究。結(jié)論較為一致，PCI圍術(shù)期患者不需停用口服抗凝藥、無(wú)腸外抗凝藥物橋接的策略是安全的，但應(yīng)在綜合評(píng)估(血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn))的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎地個(gè)體化決策。使用橋接抗凝方案是穿刺部位出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。推薦意見建議對(duì)于長(zhǎng)期口服VKA及NOACs的患者，在PCI圍術(shù)期不需間斷抗凝治療，且無(wú)需腸外抗凝藥物進(jìn)行橋接(2C)。PICO16:骨科大手術(shù)圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲推薦意見(1)對(duì)于接受THA或TKA的低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，推薦給予藥物預(yù)防。首選LMWH或NOACs(1B);在NOACs中，優(yōu)選利伐沙班或阿哌沙班(1B)。對(duì)于不能使用LMWH和NOACs的患者，推薦選擇磺達(dá)肝癸鈉、普通肝素和VKA(1B)。(2)對(duì)于接受HFS的患者或推遲或不能行手術(shù)的髖部骨折患者，采用上述類似的藥物選擇方案。但由于NOACs在HFS患者中的應(yīng)用尚未經(jīng)過(guò)評(píng)估，在其安全性和有效性得到證實(shí)之前，傾向于避免在該人群中使用這一藥物(2C)。(3)對(duì)于THA、TKA或HFS患者，推薦抗凝藥物預(yù)防至少持續(xù)10～14日，HFS術(shù)后最長(zhǎng)持續(xù)35日(1A)。PICO16:骨科大手術(shù)圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?PICO17:行乳腺手術(shù)的患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的的選用?▲納入11項(xiàng)研究，行乳腺手術(shù)患者被給予不同低分子肝素進(jìn)行VTE預(yù)防。研究主要依據(jù)Caprini評(píng)分來(lái)判斷發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，并決定相應(yīng)的處置策略。對(duì)于乳房切除術(shù)(伴或不伴有乳房重建)患者，基于Caprini評(píng)分評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)，從而調(diào)整VTE預(yù)防方案是必要的。推薦意見(1)對(duì)于中、高度VTE風(fēng)險(xiǎn)且沒有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議使用LMWH或低劑量普通肝素(2B)。(2)對(duì)于有中、高度VTE風(fēng)險(xiǎn)且伴有高出血風(fēng)險(xiǎn)或出血后果嚴(yán)重的患者，應(yīng)在患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低后，給予肝素類藥物進(jìn)行血栓預(yù)防(2B)。(3)對(duì)于中、高VTE風(fēng)險(xiǎn)的患者建議術(shù)前2～12h給予肝素類藥物進(jìn)行預(yù)防，用至術(shù)后3～7d，在可自主活動(dòng)或出院后停止使用。腫瘤患者可用至術(shù)后4周(1C)。PICO18:行婦科手術(shù)(子宮、卵巢等)的患者圍手術(shù)期間預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?▲婦科手術(shù)VTE預(yù)防的原始研究數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)行薈萃分析。婦科手術(shù)主要涉及盆腔，是VTE的高危因素。對(duì)于行婦科手術(shù)的患者，應(yīng)根據(jù)Caprini評(píng)分評(píng)估患者VTE風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，推薦意見主要參考國(guó)內(nèi)外指南。推薦意見(1)對(duì)中、高危VTE風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)大出血風(fēng)險(xiǎn)的需行婦科手術(shù)的患者，推薦給予LMWH或低劑量的普通肝素進(jìn)行預(yù)防，預(yù)防用藥時(shí)間為術(shù)后6～12h內(nèi)開始使用(1B)。(2)對(duì)極高危血栓風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)大出血風(fēng)險(xiǎn)的需行婦科手術(shù)的患者，采取機(jī)械性與藥物聯(lián)合預(yù)防;術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)較高者，推薦采取機(jī)械性、藥物序貫預(yù)防，先機(jī)械性預(yù)防(間歇充氣加壓裝置為佳)，待出血風(fēng)險(xiǎn)降低后改為機(jī)械性與藥物聯(lián)合預(yù)防(1B).(3)對(duì)于非腫瘤婦科手術(shù)患者，預(yù)防用藥療程為7～10d;對(duì)于行婦科惡性腫瘤手術(shù)的患者，建議術(shù)后藥物預(yù)防持續(xù)4周(2C)。PICO19:出血性卒中患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲出血性卒中往往被列在抗凝藥物說(shuō)明書中的禁忌一欄中，使用時(shí)需要非常謹(jǐn)慎。實(shí)際上對(duì)于有血栓風(fēng)險(xiǎn)的出血性卒中患者，給予抗凝藥物是十分必要的。目前，腦出血后接受抗凝治療的患者比例為6.3%～48%。研究發(fā)現(xiàn)，若提示患者出血停止，對(duì)于出血性卒中癥狀發(fā)生在1～4d內(nèi)，活動(dòng)較少的患者，可應(yīng)用小劑量LMWH或UFH皮下注射以預(yù)防靜脈血栓形成。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，出血性卒中患者中早期抗凝顯著降低肺栓塞發(fā)生率，但DVT發(fā)生率、血腫擴(kuò)大和死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于有血栓風(fēng)險(xiǎn)的出血性卒中患者，是否啟動(dòng)抗凝治應(yīng)根據(jù)個(gè)體化原則，綜合考慮多種因素，如有無(wú)可逆/可治療的出血原因、多發(fā)顱內(nèi)微出血點(diǎn)、嚴(yán)重的顱內(nèi)出血、高齡、中斷抗凝期間發(fā)生出血、未控制的高血壓、標(biāo)準(zhǔn)或低劑量NOAC治療時(shí)發(fā)生出血、酗酒以及PCI后需要雙聯(lián)抗血小板等。▲推薦意見對(duì)于腦出血發(fā)生后短期內(nèi)無(wú)法活動(dòng)的患者，經(jīng)多學(xué)科綜合評(píng)估，如患者血栓風(fēng)險(xiǎn)高、顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，可在出血性卒中發(fā)生后4～8周考慮啟動(dòng)抗凝治療，可選擇LWMH，在啟動(dòng)抗凝治療前應(yīng)進(jìn)行頭顱CT或MＲI等影像學(xué)檢查(2B)。PICO19:出血性卒中患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?PICO20:缺血性卒中患者預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?▲納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究薈萃分析發(fā)現(xiàn):急性缺血性卒中患者，卒中發(fā)生后給予抗凝藥物14d，相比于未使用抗凝藥物，患者死亡率有下降趨勢(shì)，但差異沒有顯著性。而深靜脈血栓發(fā)生率有所下降，可選擇LMWH或阿加曲班。其他NOACs需要更多證據(jù)支持。對(duì)于急性缺血性卒中患者應(yīng)行頭顱影像學(xué)檢查，評(píng)估有無(wú)出血轉(zhuǎn)化。如無(wú)出血轉(zhuǎn)化，根據(jù)卒中嚴(yán)重程度考慮啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī):如為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，可在缺血性卒中發(fā)生1～3d后啟動(dòng)抗凝治療;如為輕度卒中，可在缺血性卒中發(fā)生≥3d后啟動(dòng)抗凝治療;如為中度卒中，可在缺血性卒中發(fā)生≥6～8d后啟動(dòng)抗凝治療;如為重度卒中，可在缺血性卒中發(fā)生≥12～14d后啟動(dòng)抗凝治療;如患者有出血轉(zhuǎn)化，經(jīng)治療后臨床改善或無(wú)臨床惡化，頭顱CT或MＲI證實(shí)出血轉(zhuǎn)化明顯縮小，可考慮在缺血性卒中發(fā)生≥3～28d后啟動(dòng)抗凝治療。▲推薦意見(1)溶栓后的抗凝治療尚無(wú)定論，不推薦無(wú)選擇的早期進(jìn)行抗凝治療(1C)。(2)對(duì)于VTE高危患者，在謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、效益比后慎重選擇，應(yīng)在24h后使用抗凝藥物。推薦選擇LMWH或阿加曲班，療程14d(2C)。(3)對(duì)于缺血性卒中且VTE高?；颊撸瑔?dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)有無(wú)出血轉(zhuǎn)化及卒中嚴(yán)重程度決定(2B)。PICO20:缺血性卒中患者預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?PICO21:創(chuàng)傷性腦損傷患者VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)很大。頭部損傷的簡(jiǎn)易損傷評(píng)分≥3是創(chuàng)傷患者VTE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。無(wú)預(yù)防性治療的TBI患者VTE發(fā)生率高達(dá)54%，采用機(jī)械預(yù)防的TBI患者VTE發(fā)生率為25%。隨著TBI嚴(yán)重程度的增加，VTE風(fēng)險(xiǎn)增加。研究發(fā)現(xiàn):無(wú)法證明LMWH對(duì)TBI的安全性。綜上可見，對(duì)TBI患者預(yù)防與不預(yù)防VTE的研究結(jié)果不一致，提供的研究質(zhì)量證據(jù)較低。推薦意見：目前尚無(wú)高質(zhì)量研究支持對(duì)重癥TBI患者進(jìn)行VTE預(yù)防。如果TBI患者出現(xiàn)了VTE，腦損傷穩(wěn)定且評(píng)估抗凝治療益處超過(guò)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)使用抗凝藥物的相關(guān)禁忌，則建議可考慮使用抗凝藥物，如LMWH或UFH(2C)。PICO22:動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)患者抗凝藥物的選用?▲動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)患者是VTE高風(fēng)險(xiǎn)人群，急性下肢深靜脈血栓發(fā)生率為1.5%～24.0%，肺栓塞發(fā)生率為1.2%～2.0%。該臨床問(wèn)題原始研究較少，多為亞組分析。納入3項(xiàng)原始研究。普通肝素能降低DVT的風(fēng)險(xiǎn)。LMWH也可以降低DVT的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。接受LMWH治療的神經(jīng)外科患者出血率會(huì)顯著高于接受機(jī)械治療的患者(P＜0.001)，因此，處理動(dòng)脈瘤前不建議使用藥物預(yù)防。由于aSAH患者VTE發(fā)生率較高，建議對(duì)所有患者在治療動(dòng)脈瘤破裂后的24h內(nèi)應(yīng)始終進(jìn)行間歇性氣動(dòng)加壓治療，并持續(xù)使用普通肝素，直到患者能活動(dòng)為止。在動(dòng)脈瘤夾閉或彈簧圈閉合后可以根據(jù)情況考慮使用UFH或LMWH預(yù)防。神經(jīng)功能和生理狀況穩(wěn)定、缺乏血管痙攣的臨床和(或)超聲證據(jù)處于良好功能評(píng)級(jí)的aSAH患者，早期活動(dòng)有助于減少VTE的發(fā)生?！扑]意見建議aSAH的患者，在動(dòng)脈瘤外科或栓塞手術(shù)后24h內(nèi)使用普通肝素預(yù)防VTE，直至患者可下床活動(dòng)(2C)。PICO22:動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)患者抗凝藥物的選用?PICO23:顱內(nèi)腫瘤患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲納入兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，一項(xiàng)為國(guó)內(nèi)的LMWH預(yù)防神經(jīng)外科腦腫瘤術(shù)后VTE形成的ＲCT，一共納入86例患者，最終LMWH治療組VTE發(fā)生率為4.65%，顯著低于對(duì)照組的23.26%，顱內(nèi)血腫發(fā)生率無(wú)顯著區(qū)別。另一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，共納入103例、年齡均在40歲或以上的幕上腫瘤手術(shù)患者。這些患者接受了小劑量的5000U肝素(55例)或安慰劑(48例)治療，手術(shù)前2h給藥，直到肝素化或用藥持續(xù)7d。研究結(jié)果表明，給予低劑量肝素預(yù)防VTE未增加患者出血傾向。此外，還納入3項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究，分別針對(duì)腦膜瘤、膠質(zhì)瘤的患者使用肝素或LMWH進(jìn)行預(yù)防，均得到了類似的結(jié)果。推薦意見對(duì)于顱腦腫瘤患者，建議術(shù)前2h給予低劑量的肝素或LMWH，可降低VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(2C)。PICO24:腹部(非腫瘤)手術(shù)患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?▲檢索了肝膽手術(shù)、胰腺手術(shù)和脾切除等相關(guān)手術(shù)的VTE預(yù)防，原始研究較少，質(zhì)量偏低，最終僅納入2項(xiàng)回顧性研究(分別為一項(xiàng)肝切除術(shù)與一項(xiàng)胰腺手術(shù))。目前，肝切除術(shù)后VTE藥物預(yù)防的特定方案及抗凝作用仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于肝手術(shù)的患者，術(shù)后一旦止血充分，應(yīng)立即在所有肝手術(shù)患者中開始VTE預(yù)防，是否存在出血可通過(guò)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、臨床檢查、血紅蛋白水平和持續(xù)輸血需求等指標(biāo)來(lái)確定。對(duì)于沒有術(shù)后出血證據(jù)的住院患者，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行VTE預(yù)防抗凝，直至出院或完全恢復(fù)活動(dòng)。胰腺手術(shù)的患者在術(shù)后24h給予依諾肝素每天4000U預(yù)防VTE，所有預(yù)防的患者均未出現(xiàn)栓塞，且出血率較低?！扑]意見(1)對(duì)于未發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥、高VTE風(fēng)險(xiǎn)的(Caprini評(píng)分≥5)普通外科手術(shù)或腹部手術(shù)患者，應(yīng)接受LMWH或小劑量UFH的進(jìn)行抗凝預(yù)防(1C)。(2)在中、高度VTE風(fēng)險(xiǎn)合并出血風(fēng)險(xiǎn)增加(如接受肝切除術(shù))的外科患者中，當(dāng)充分止血及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)降低時(shí)，在預(yù)期失血量最小的各種情況下進(jìn)行術(shù)前抗凝預(yù)防血栓可能是合適的(1C)。(3)在肝手術(shù)后發(fā)現(xiàn)出血的，一旦止血充分，應(yīng)立即在此類患者中給予LMWH或小劑量UFH進(jìn)行預(yù)防，直至出院或完全活動(dòng)恢復(fù)(2C)。(4)對(duì)于胰腺手術(shù)后的患者，建議術(shù)后采用間歇性氣動(dòng)壓迫預(yù)防，同時(shí)在術(shù)后24h聯(lián)合使用依諾肝素(4000U·d－1)預(yù)防，用藥持續(xù)至患者可下地行走(2C)。PICO24:腹部(非腫瘤)手術(shù)患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防抗凝藥物的選用?PICO25:血液腫瘤患者預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?▲血液腫瘤的患者VTE發(fā)生率約為10%。多發(fā)性骨髓瘤(MM)VTE發(fā)生率最高，尤其是聯(lián)合使用了免疫抑制劑時(shí)。對(duì)于血液腫瘤患者，建議對(duì)住院臥床患者與門診患者進(jìn)行不同處置。對(duì)于不臥床的血液腫瘤患者，可以使用Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型評(píng)估VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(表6)，總分≥3分為高風(fēng)險(xiǎn)，總分為1或2為中風(fēng)險(xiǎn)，總分為0分為低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)3分及以上的患者給予抗凝藥物預(yù)防是可以獲益的。在納入的回顧性研究中，患者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均較高。推薦進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，可選擇肝素類藥物進(jìn)行預(yù)防PICO25:血液腫瘤患者預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?▲免疫調(diào)節(jié)劑(IMiD)目前是MM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。對(duì)于接受免疫抑制劑(沙利度胺/來(lái)那度胺/泊馬度胺)的MM患者，VTE的發(fā)生率顯著升高。研究表明，對(duì)于接受免疫抑制劑的患者，強(qiáng)制進(jìn)行VTE藥物預(yù)防是必要的。一項(xiàng)前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，接受低分子肝素預(yù)防的多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)顯著降低87%。一項(xiàng)最新的阿哌沙班2.5mg用于MM患者的一級(jí)預(yù)防的研究結(jié)果表明:給予低劑量阿哌沙班預(yù)防用藥6個(gè)月，安全且耐受性良好?；颊叩奈ｋU(xiǎn)因素:(1)常規(guī)因素:肥胖(BMI＞30kg·m－2);既往VTE;中心靜脈導(dǎo)管或起搏器;罹患:心臟病、慢性腎病、糖尿病、急性感染、制動(dòng);手術(shù):任何感覺缺失，創(chuàng)傷，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，凝血障礙。(2)骨髓瘤藥物治療危險(xiǎn)因素:免疫抑制劑:包括沙利度胺/來(lái)那度胺/泊馬度胺聯(lián)合:高劑量地塞米松(每月≥480mg)或阿霉素;多藥化療。根據(jù)以上危險(xiǎn)因素，若無(wú)危險(xiǎn)因素或只有1項(xiàng)危險(xiǎn)因素，可以使用阿司匹林81～325mg進(jìn)行預(yù)防;具有兩個(gè)或以上相關(guān)危險(xiǎn)因素的多發(fā)性骨髓瘤患者推薦用LMWH(等量依諾肝素40mg·d－1)或劑量調(diào)整的VKA(INＲ2～3)預(yù)防靜脈血栓栓塞。PICO25:血液腫瘤患者預(yù)防VTE抗凝藥物的選用?▲推薦意見(1)對(duì)于住院的血液腫瘤患者，建議進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療?？蛇x擇皮下注射LMWH、磺達(dá)肝癸鈉或普通肝素(2C)。(2)對(duì)于門診血液腫瘤患者，根據(jù)Khorana風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)分，建議給予評(píng)分≥3分的患者進(jìn)行抗凝藥物預(yù)防，可選擇LMWH或者VKA(2C)。(3)對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者，建議根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素以及是否治療用藥情況給予阿司匹林、LMWH、VKA或阿哌沙班進(jìn)行預(yù)防(2B)。PICO26:服用抗凝藥物導(dǎo)致出血事件時(shí)應(yīng)如何處理?▲首先應(yīng)對(duì)出血的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，大出血與非大出血事件的處理原則有所不同。大出血:符合以下任何1項(xiàng)及以上，都屬于大出血。①發(fā)生于關(guān)鍵部位的出血。②血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。③血紅蛋白下降≥2g·dL－1或需要輸注濃縮紅細(xì)胞≥2U。推薦意見(1)對(duì)于因抗凝藥物引起的大出血，推薦立即停用抗凝藥物。對(duì)于服用劑量較大、時(shí)間較短者推薦采用洗胃、活性炭治療(1B)。(2)除給予患者內(nèi)、外科的常規(guī)救治措施以外，若出現(xiàn)威脅生命或關(guān)鍵部位出血，推薦使用相應(yīng)抗凝藥物的拮抗劑(1A)。▲非大出血:除大出血以外的所有出血。決策時(shí)需考慮以下問(wèn)題:①抗凝是否超過(guò)治療范圍?②抗凝是否在治療范圍內(nèi)?③是否即將進(jìn)行侵入性操作?④患者的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)是否發(fā)生了變化(如增加新的藥物，肝、腎功能急劇惡化等)?⑤是否對(duì)出血部位和臨床影響提供持續(xù)的診斷評(píng)估?⑥患者的基線是否存在嚴(yán)重貧血，需輸注濃縮紅細(xì)胞≥1U?⑦患者是否存在相關(guān)醫(yī)學(xué)并發(fā)癥、虛弱或其他的醫(yī)學(xué)問(wèn)題(如心肌梗死或心肌缺血)?⑧是否存在關(guān)鍵部位緩慢出血而需要重復(fù)掃描(如早期掃描陰性的腦外傷導(dǎo)致的硬膜下血腫)?非大出血患者大多數(shù)都需要停用(至少短期內(nèi))抗凝藥物。是否停用取決于患者個(gè)體特點(diǎn)、患者和家人的意愿、出血性質(zhì)和抗凝藥物強(qiáng)度。PICO26:服用抗凝藥物導(dǎo)致出血事件時(shí)應(yīng)如何處理?▲推薦意見對(duì)于非大出血的患者，建議大部分患者均可停用(至少短期內(nèi))抗凝藥物(2C)。如果確定患者不需要住院、手術(shù)或輸血，并且已經(jīng)止血，則可以繼續(xù)使用抗凝藥物(2C)。如果停用抗凝藥物后出血仍無(wú)法控制，需使用相應(yīng)的抗凝藥物拮抗劑(2C)。PICO26:服用抗凝藥物導(dǎo)致出血事件時(shí)應(yīng)如何處理?PICO27－1肝素類抗凝藥物拮抗劑—魚精蛋白的選擇和使用▲魚精蛋白是肝素的特異性拮抗劑，通過(guò)與肝素分子結(jié)合，解離肝素－抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物，從而使肝素失去抗凝活性。魚精蛋白只能部分中和LMWH，且無(wú)法中和磺達(dá)肝癸鈉。在有關(guān)魚精蛋白拮抗普通肝素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析研究中，魚精蛋白應(yīng)用于頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后拮抗肝素的抗凝活性，能夠降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)且不增加血栓事件。魚精蛋白用于冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后拮抗肝素抗凝活性，也能夠安全有效地降低出血事件。此外，采用Hepcon－HMS系統(tǒng)進(jìn)行魚精蛋白劑量滴定的方案也優(yōu)于魚精蛋白固定劑量方案，能夠更好降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。魚精蛋白與肝素的比例在1∶1以下的小劑量方案止血效果較好。應(yīng)用Hepcon－HMS系統(tǒng)指導(dǎo)的魚精蛋白/肝素劑量方案與固定劑量方案相比，魚精蛋白劑量降低，術(shù)后出血量減少，且不增加血栓事件PICO27－2維生素K抑制劑類抗凝藥物拮抗劑—維生素K的選擇和使用▲小劑量給予維生素K(1mg)皮下注射與靜脈注射均難以快速有效糾正INＲ值，需要更高劑量才能夠快速、完全逆轉(zhuǎn)VKA的抗凝作用。對(duì)于門診INＲ＞10的未出血患者，小劑量口服維生素K(2mg)同時(shí)停用VKA，能夠安全有效地逆轉(zhuǎn)VKA引起的凝血障礙。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn):口服維生素K10mg可安全、有效地部分逆轉(zhuǎn)過(guò)量VKA引起的INＲ升高(5＜INＲ＜10)。對(duì)于服用VKA嚴(yán)重出血的患者，停藥的同時(shí)給予肌注或靜脈緩慢注射(靜脈注射可能會(huì)不耐受)維生素K2.5～10mg，可逆轉(zhuǎn)VKA過(guò)量，降低出血事件發(fā)生率。PICO27－3抗凝藥物非特異性拮抗劑—凝血酶原復(fù)合物(PCC)的選擇和使用▲凝血酶原復(fù)合物單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合維生素K，能夠逆轉(zhuǎn)維生素K抑制劑類抗凝藥物的抗凝作用以及相關(guān)性出血。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示:PCC尤其是4－凝血酶原復(fù)合物能夠逆轉(zhuǎn)維生素K抑制劑相關(guān)的INＲ升高，且優(yōu)于新鮮血漿。目前，現(xiàn)有凝血酶原復(fù)合物拮抗抗凝藥物的隊(duì)列研究證據(jù)質(zhì)量均較低。在納入的研究中，PCC根據(jù)初始INＲ值和體重進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整(若2≤INＲ＜4，劑量為25U·kg－1;若4≤INＲ＜6，劑量為35U·kg－1;若INＲ＞6，劑量為50U·kg－1，若患者體重大于100kg，按照100kg進(jìn)行計(jì)算)，聯(lián)合不同劑量維生素K方案，能夠有效快速逆轉(zhuǎn)維生素K抑制劑類口服抗凝藥物引起的出血，恢復(fù)INＲ值至正常水平。另一方面，PCC聯(lián)合維生素K與新鮮血漿聯(lián)合維生素K相比，逆轉(zhuǎn)維生素K抑制劑抗凝作用的效果更好，且降低出血風(fēng)險(xiǎn)。PCC對(duì)于NOACs(利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、)抗凝活性同樣具有逆轉(zhuǎn)作用，兩項(xiàng)入組人群特征基本一致的多中心、前瞻性、觀察性研究顯示，直接Xa因子抑制劑相關(guān)出血使用PCC及特異性拮抗劑的止血效果和安全性均相似，但是達(dá)比加群效果不佳。PICO27－4達(dá)比加群特異性拮抗劑—依達(dá)賽珠單抗的選擇和使用▲依達(dá)賽珠單抗(idarucizumab)是一種人源單克隆抗體的片段，結(jié)構(gòu)類似于凝血酶，但其與達(dá)比加群的結(jié)合能力是凝血酶的350倍，是達(dá)比加群特異性拮抗劑。常規(guī)推薦劑量為5g。現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析研究顯示:依達(dá)賽珠單抗是最優(yōu)的逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝活性的拮抗劑。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究顯示，依達(dá)賽珠單抗可用于接受達(dá)比加群治療出血或需要緊急手術(shù)患者的逆轉(zhuǎn)治療。依達(dá)賽珠單抗能夠快速、完全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝活性。依達(dá)賽珠單抗5g劑量能夠快速、安全和持久地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝活性，用于控制接受達(dá)比加群治療患者危及生命的出血以及需要緊急手術(shù)的患者。利伐沙班和阿哌沙班的特異性拮抗劑Andexxya，目前已經(jīng)在美國(guó)和歐洲(有條件批準(zhǔn))獲批上市。PICO27－4達(dá)比加群特異性拮抗劑—依達(dá)賽珠單抗的選擇和使用PICO28:使用肝素類抗凝藥物出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)時(shí)應(yīng)該如何處理?▲HIT是在應(yīng)用肝素類藥物過(guò)程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)動(dòng)靜脈血栓形成，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。HIT患者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥合并血栓形成(HITT)或存在繼發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者。HIT臨床實(shí)際發(fā)生率很低，HIT治療多為小樣本的隨機(jī)前瞻研究、回顧性病例對(duì)照研究或個(gè)案報(bào)道。隨著NOACs的問(wèn)世及HIT診斷手段的發(fā)展，出現(xiàn)NOACs在HIT治療中的相關(guān)研究報(bào)道。HIT治療分為初始治療(急性期治療)和維持治療(遠(yuǎn)期治療)。(1)初始治療(急