肝衰竭診治近況課件

肝衰竭診治近況

UpdatetheTherapyofHepaticFailure蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院甘建和常見少見或罕見肝炎病毒代謝異常甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝豆?fàn)詈俗冃?、糖代謝缺陷非肝炎病毒缺血缺氧巨細(xì)胞病毒、EB病毒、腸道病毒等休克、充血性心力衰竭、心肌梗塞等藥物及有毒物質(zhì)自身免疫性肝損害異煙肼、利福平、醋酚胺等肝移植、部分肝切除、肝臟腫瘤、先天性膽道閉鎖酒精、四氯化碳、毒蕈等細(xì)菌及寄生蟲其它嚴(yán)重細(xì)菌感染、血吸蟲等創(chuàng)傷、中暑等肝衰竭病因血液動力學(xué)紊亂周圍動脈擴(kuò)張肝肺綜合征微循環(huán)障礙高容量低灌注低氧血癥血容量缺乏缺血缺氧缺血內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)內(nèi)毒素存在于革蘭陰性(G－)細(xì)菌細(xì)胞壁外層，在細(xì)胞死亡細(xì)胞壁崩解時釋放或由活菌以發(fā)泡形式將其釋出。其化學(xué)成分為脂多糖(LPS)，由三層組成：外層O-特異多糖，代表細(xì)菌特異抗原中層R-核心多糖，為細(xì)菌類屬的共同抗原內(nèi)層類脂A，有較恒定的分子結(jié)構(gòu)，為其毒性局部，介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)。TNF〔核心作用〕IL-1、6、8TXA2(血栓素)PAF白細(xì)胞三烯轉(zhuǎn)化生長因子β內(nèi)皮素超氧化物、過氧化氫、脂質(zhì)過氧化物ＮＯ、LPO

內(nèi)毒素單核巨噬細(xì)胞

肝衰竭的診斷肝衰竭的分類

OGradyJG,SchalmSW,WilliamsR.Lancet,1993,342:273-275.TandonBN,BernauauJ,GradyJG,etal.JGastroenterolHepatol,1999,14:403-404.DiehlAM.Philadelphia.Sauaders,2000.813-816.

SenS,WilliamsR,JalanR,etal.

Liver,2002,22:5~7.

王宇明，陳耀凱．臨床內(nèi)科雜志，2002，19：247-250.命名定義急性肝衰竭急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭起病較急，15日～24周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償1.急性肝衰竭

急性起病，在兩周內(nèi)出現(xiàn)以下表現(xiàn)者?！?〕極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、頻繁惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道病癥和/或腹水；〔2〕短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深〔血清總膽紅素＞171μmol/L或每日上升≥17μmol/L〕；〔3〕出血傾向明顯，凝血酶原活動度PTA＜40%，且排除其他原因者；〔4〕有不同程度的肝性腦??；〔5〕肝臟進(jìn)行性縮小。

2.亞急性肝衰竭

急性起病，在15日至24周出現(xiàn)以上肝衰竭主要臨床表現(xiàn)。3.慢性肝衰竭

慢性肝衰竭是在慢性肝病、肝硬化根底上，肝功能進(jìn)行性減退。其主要診斷要點：〔1〕有腹水或其它門脈高壓表現(xiàn)；〔2〕肝性腦?。弧?〕血清總膽紅素＞51.3μmol/L，白蛋白＜30g/L；〔4〕有凝血功能障礙，PTA≤40%。肝衰竭早期特征1.極度乏力并嚴(yán)重消化道病癥2.黃疸進(jìn)行性加深血清總膽紅素＞171μmol/L每天上升≥17μmol/L3.出血傾向30％≤凝血酶原活動度〔PTA〕＜40％4.未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水肝衰竭中期特征在早期表現(xiàn)根底上，出現(xiàn)以下兩條之一者：1.Ⅱ級或以下肝性腦病和〔或〕明顯腹水2.出血傾向明顯，且20％≤PTA＜30％肝衰竭晚期特征在中期表現(xiàn)根底上，出現(xiàn)以下三條之一者：1.肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的水電解質(zhì)紊亂等難治性并發(fā)癥2.Ⅲ級或以上肝性腦病3.嚴(yán)重出血傾向，PTA＜20％全身情況轉(zhuǎn)差、極度乏力黃疸短期內(nèi)迅速加深或進(jìn)行性加深消化道病癥嚴(yán)重：厭食、惡心、嘔吐頻繁呃逆腹脹明顯持續(xù)低熱出血傾向白細(xì)胞增高肝衰竭傾向肝衰竭輔助診斷1、總膽紅素升高；2、白蛋白或前蛋白下降；3、AST/ALT1；4、血清膽堿酯酶活力顯著下降；；5、PTA40%；6、支鏈氨基酸/芳香氨基酸比值〔BCAA/AAA)顯著下降；7、血氨水平升高；8、血內(nèi)毒素水平升高；9、雙歧桿菌/腸桿菌科比值〔B/E〕下降；10、影像學(xué)檢查提示肝臟體積進(jìn)行性縮??；

肝衰竭的治療內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室降低肝衰竭病死率標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)科綜合治療方案的優(yōu)化研究病因治療混合型人工肝和干細(xì)胞、肝移植等治療新方法研究人工肝個體化治療新方案研究治療方法內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室

建立新方案新方法細(xì)化方向降低病死率重型乙型肝炎〔肝衰竭〕治療新方案、新方法研究肝衰竭新方案研究肝衰竭治療新方法研究建立新方法指導(dǎo)臨床評價預(yù)后降低病死率建立病情、預(yù)后和療效評價數(shù)學(xué)模型推出“治療線路圖〞病因治療新方案研究人工肝個體化治療新方案研究人工肝聯(lián)合肝移植治療方案研究細(xì)胞移植治療新方法研究阻斷肝細(xì)胞壞死新方法研究標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)科綜合治療方案的優(yōu)化研究建立評估體系治療路線圖內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室內(nèi)科綜合治療制定內(nèi)科綜合治療線路圖根底支持治療1.補液量個體化：如早期患者無腹水、少尿等，每日液體量參照正常生理代謝標(biāo)準(zhǔn)〔1500-2000ml〕，鼓勵口服適量水分；中晚期患者出現(xiàn)大量腹水、少尿、腦水腫等，應(yīng)限制水分?jǐn)z入。根底支持治療2.營養(yǎng)支持個體化：可通過估算患者根底能量消耗〔BEE)作為能量補給的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)靜息狀態(tài)簡單估算法：25～30Kcal/Kg·d高糖〔70%〕低脂〔30%〕，適量蛋白〔1.25g/Kg·d〕肝性腦病除外合理應(yīng)用腸外及腸內(nèi)營養(yǎng)。內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室營養(yǎng)支持治療補充糖、脂肪、維生素、微量元素等物質(zhì)蛋白質(zhì)或氨基酸，保持正氮平衡魚油脂肪酸、結(jié)構(gòu)脂肪乳、精氨酸等免疫營養(yǎng)能量供應(yīng)基本支持高級支持滿足正常生命活動需求免疫調(diào)理，減少炎癥反應(yīng)，為肝臟再生創(chuàng)造機(jī)會和條件.促進(jìn)組織修復(fù)免疫調(diào)理根底支持治療3.維持水電酸堿平衡：血鈉血鉀血鈣代謝性、呼吸性堿中毒代謝性酸中毒根底支持治療4.補充各種維生素和微量元素：B、C、E、K、鋅、硒等。(安達(dá)美、水樂維它)5.支鏈氨基酸、中長鏈脂肪酸6.補充新鮮血漿、白蛋白等。根本原那么

早期診斷，早期治療；根據(jù)發(fā)病機(jī)理，采取多環(huán)節(jié)綜合性治療方案；辯證施治，抓住重點。阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死促進(jìn)肝細(xì)胞再生為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境積極防治和果斷處理各種并發(fā)癥

阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死抗病毒★免疫調(diào)控根底護(hù)肝改善微循環(huán)去除內(nèi)毒素重型乙型肝炎抗病毒治療的意義迅速地抑制HBV復(fù)制，可使肝細(xì)胞膜上靶抗原減少；并使新生的肝細(xì)胞免受HBV感染，從而免受細(xì)胞毒性T細(xì)胞的攻擊。在疾病早期進(jìn)行抗病毒治療是中止劇烈細(xì)胞免疫和體液免疫的首要而關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，主張對于有HBV復(fù)制的重型肝炎進(jìn)行抗病毒治療。YoshlbaM．RecentadvancesinthetreatmentoffulminanthepatitisB[J]．NipponRinsho，2004，62(Suppl8)：280-283

內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室初步研究發(fā)現(xiàn)：核苷類藥物能降低早、中期HBV所致ACLF患者的病死率存活超過4周者HBVDNA陰轉(zhuǎn)率早期中期早期中期肝衰竭好轉(zhuǎn)率胡瑾華、王慧芬等2021年美國肝病年會(AASLD)Poster2021年3月亞太肝病年會大會發(fā)言，2021全國南昌會議、2021全國廣州會議、全國重慶會議大會報告已建立了2073例多中心、大樣本的重型肝炎患者抗病毒治療的研究隊列內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室存活時間（w）12840累積存活率（%）100806040200對照組ETV組P=0.016治療周數(shù)對照組病死例數(shù)（%）ETV組病死例數(shù)（%）χ2P12346812010(17.5)17(29.8)20(35.1)30(52.6)32(56.1)37(64.9)05(9.1)7(12.7)9(16.3)16(29.1)19(34.5)25(43.9)1.9355.3575.7045.5235.3634.5580.1640.0210.0170.0190.0210.033早期口服核苷類藥物可以有效降低乙肝病毒載量，阻止病情開展，降低病死率

核苷類藥物可減少肝衰竭患者12周累積病死率內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室拉米夫定治療260例早、中期

慢性重型肝炎的療效

(一)MELD評分20-30例數(shù)死亡數(shù)死亡率(％)治療組*

753850.7對照組*

745675.7治療組：拉米夫定+綜合治療；對照組：綜合治療。P=0.002Sun,L.J.Influentialfactorsofprognosisinlamivudinetreatmentforpatientswithacute-on-chronichepatitisBliverfailure.JGastroenterolHepatol.2021,3:583-90

內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室乙型重型肝炎抗病毒治療

的原那么和意見應(yīng)早期、及時應(yīng)用強(qiáng)效、速效低耐藥的核苷(酸)類似物的抗病毒藥，如ETV或LDT或LVD聯(lián)合ADV治療；對LVD或ETV耐藥者，可加用ADV；抗HBV治療的指征:對HBVDNA陽性的肝功能衰竭患者,應(yīng)抗病毒治療；但對HBsAg(+)、HBVDNA檢測不出患者，亦應(yīng)考慮抗病毒治療；禁用干擾素治療對耐藥的監(jiān)測和防治：NA治療每3-6月檢測HBVDNA，對拉米夫定耐藥可加用ADV或改用ETV：ADV耐藥可加用LVD或改用ETV；TV耐藥可加用ADV治療。本科室的初步數(shù)據(jù)及經(jīng)驗兩組總膽紅素、PTA改善情況比較：治療12周為觀察終點。組別例數(shù)

TBIL(umol/L)

PTA(%)治療前治療后治療前治療后治療組14371.7±121.441.3±81.230.4±7.157.4±21.4對照組23354.5±118.487.8±109.531.4±8.138.4±24.5P

P<0.05

P<0.05本科室的初步數(shù)據(jù)及經(jīng)驗臨床病癥消失或明顯改善，體征消失或減輕．TBIL、ALT、PTA正?；蛎黠@好轉(zhuǎn)為有效；治療12周為觀察終點。*p<0.05組別例數(shù)有效人數(shù)死亡人數(shù)存活人數(shù)治療組1412（85.7％）*5（35.7％）*9（64.3％）*對照組2314（60.9％）12（52.2％）11（47.8％）我們科室目前正在進(jìn)行恩替卡韋治療重型乙型肝炎的研究，現(xiàn)初步報道如下：恩替卡韋治療組與對照組療效的比較：阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死抗病毒免疫調(diào)控★根底護(hù)肝改善微循環(huán)去除內(nèi)毒素

重型乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是病毒、宿主等多因素共同作用的結(jié)果。

核心----機(jī)體超強(qiáng)免疫應(yīng)答導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死。免疫調(diào)控治療的依據(jù)病毒

發(fā)病機(jī)制HBsAg、HBcAg過度表達(dá)HBV前C/C基因變異〔增強(qiáng)CTL對肝細(xì)胞的細(xì)胞毒作用〕

遺傳因素免疫反響宿主肝細(xì)胞凋亡內(nèi)毒素HBsAg-抗HBsAg免疫復(fù)合物〔抗體過剩，僅限于急性HBV感染〕

ADCC體液免疫CTL〔CD8+〕肝細(xì)胞TCRHBcAgMHC-1LFA-1ICAM-1FasLFasTNFTNF-RTRAIL細(xì)胞免疫

ThimmeR,etal.CD8+TcellsmediateViralClearanceanddiseasepathogenesisduringacutehepatitisBvirusinfection.JournalOfVirology,2003,77∶68276.ChisariFV,HepatitisBvirusimmunopathogenesis.AnnualReviewOfImmunology.1995,13∶29260.穿孔素／顆粒酶系統(tǒng)Fas／Fas配體系統(tǒng)TNF／TNFR系統(tǒng)TRAIL〔腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體〕徐煥賓,熊思東.CXCL16在小鼠免疫性肝損傷中的作用和意義.中華肝臟病雜志,2005,13(4)∶282-285.激活的CTL誘導(dǎo)肝細(xì)胞溶解、凋亡。強(qiáng)烈的CTL細(xì)胞毒反響是造成廣泛肝細(xì)胞壞死的主要原因慢加亞急性肝衰竭肝組織TNF-α、IFN-、IL-6等炎癥因子明顯增高ZhengZhang，etal.JournalofHepatology49(2021)396–406T淋巴細(xì)胞的活化認(rèn)為至少需要兩個信號:1.MHC-抗原肽提供的第一信號2.共刺激分子提供的協(xié)同刺激信號

共刺激分子與CTLHBV-ACLF早期與中期比較，中期與晚期比較，p<0.05HBV-ACLF不同時期共刺激分子動態(tài)變化

本研究發(fā)現(xiàn)在肝衰竭早期、中期、晚期，正性共刺激分子CD28有逐步降低趨勢而負(fù)性共刺激分子PD-1、PD-L1、CLTA-4有逐步升高的趨勢。提示在病程的早期出現(xiàn)正向免疫調(diào)節(jié)分子優(yōu)勢表達(dá)，體內(nèi)大量CTL激活，而隨著病情的進(jìn)展，機(jī)體不斷上調(diào)負(fù)性共刺激分子，削弱T細(xì)胞活化增殖以維持免疫網(wǎng)絡(luò)平衡。CD28、CTLA-4及PD-L1是病程中重要免疫調(diào)節(jié)分子。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞:負(fù)向免疫調(diào)節(jié)能力的T淋巴細(xì)胞亞群能夠下調(diào)機(jī)體天然免疫和獲得性免疫反響FOXP3:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表型和功能發(fā)育的關(guān)鍵分子SACLF時，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性細(xì)胞能夠抑制乙肝病毒特異性抗原的CD8+T細(xì)胞超強(qiáng)免疫應(yīng)答。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與乙型慢加亞急性肝衰竭效應(yīng)性T細(xì)胞細(xì)胞-細(xì)胞接觸分泌細(xì)胞因子：TGF-βIL-10IL-35調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用機(jī)制

Foxp3+Treg細(xì)胞抑制減輕

HBV特異性CD8+T細(xì)胞免疫損傷抑制干擾素-γ(IFN-γ)分泌

HBV慢性感染肝衰竭早期免疫特點在乙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝衰竭中，由于宿主、免疫及病毒變異等因素，啟動以CTL、NK/NKT細(xì)胞為主細(xì)胞免疫反響，構(gòu)成早期肝臟損傷的主要特點；

MIYAKEY，IWASAKIY，TERADAR，eta1．SystemicinflammatoryresponsesyndromestronglyaffectstheprognosisofpatientswithfulminanthepatitisB．JGastroenterol，2007，42(6)：485-492免疫學(xué)研究說明，在T細(xì)胞應(yīng)答初始階段，抗原反響性T細(xì)胞與相應(yīng)抗原相遇，T細(xì)胞開始活化和增殖；第二階段大量活化CD4＋T細(xì)胞短時間內(nèi)發(fā)生凋亡，屬于活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)。

肝衰竭中晚期免疫變化〔一〕TsaiSL,etal.ActivationofimmunityisacommonimmuemechanismtreatmentofhepatitisBandC：tetramerassayantherapeuticimplications[J].JBiomedSci,2003,10(2):120-135肝衰竭中晚期免疫變化〔二〕中晚期，由于淋巴細(xì)胞在肝臟組織內(nèi)的“耗竭〞，外周血CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞計數(shù)下降。單核巨噬細(xì)胞外表HLA-DR分子表達(dá)下降，抗原遞呈能力下降，分泌IFN-的活性下降。

邢同京等，重型乙型肝炎患者單核細(xì)胞I-1LA-DR分子表達(dá)及臨床意義細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志(ChinJCellMollmnmno1)2021.24(5〕505-506內(nèi)毒素－腫瘤壞死因子激活瀑布樣炎癥因子，持續(xù)活化，導(dǎo)致炎癥反響綜合征〔SIRS〕；研究說明慢性重型肝炎及亞急性重型肝炎中，SIRS的發(fā)病率分別為40．7％與35％。SIRS又與肝細(xì)胞壞死互為因果關(guān)系，加重肝臟損傷，及多器官功能障礙；由于持續(xù)的SIRS，機(jī)體抗炎癥細(xì)胞因子代償增多，表現(xiàn)為IL-4、IL-10、TGF-β等升高，容易出現(xiàn)繼發(fā)感染，加重內(nèi)毒素血癥，最終導(dǎo)致多臟器功能衰竭。肝衰竭中晚期免疫變化〔三〕揭盛華等，重型肝炎患者伴發(fā)全身性炎癥反響綜合征及其炎癥介質(zhì)中華肝臟病雜志2007.15(5)392-393StephensRC，F(xiàn)idlerK，WilsonP'eta1．Endotoxinimmunityandthedevelopmentofthesystemicinflammatoryresponsesyndromeincriticallyillchildren．IntensiveCareMed，2006，32：286—294SfeirT，SahaDC，AstizM，eta1．RoleofIL·10inmonocytehyporesponsivenessassociatedwithsepticshock[J]．CritCareMed，2001，29(1)：129—133．．

綜上所述，肝衰竭中晚期，機(jī)體對病原微生物防御能力下降，處于免疫低下狀態(tài)，容易繼發(fā)感染。免疫調(diào)節(jié)治療根據(jù)肝衰竭早期、中晚期機(jī)體免疫反響特點，采取相應(yīng)的免疫調(diào)控策略，從而到達(dá)：早期：遏制肝細(xì)胞免疫損傷中晚期：改善免疫狀況。

日本劇癥肝炎治療手冊

激素沖擊治療藥物:甲基強(qiáng)的松龍劑量:1克/日,×3日用法:溶于5%葡萄糖水，1-2小時內(nèi)滴完減量：750mg、750mg、500mg、500mg、400mg、300mg、200mg、200mg、100mg、100mg,每日一次。改強(qiáng)的松口服：60mg、60mg、50mg、50mg、40mg、40mg、30mg、30mg、20mg、20mg、10mg、10mg,每日一次至停藥?？偗煶?25天。★逐漸減量方案應(yīng)個體化★HBV感染有病毒反彈之可能劇癥肝炎治療マニュアル昭和大學(xué)藤が丘病院消化器內(nèi)科.2002.

肝衰竭早期免疫調(diào)節(jié)策略重癥傾向、肝衰竭早期，機(jī)體存在細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)的超強(qiáng)免疫病理反響，大量炎癥因子激活。

如果此時能夠抑制超強(qiáng)細(xì)胞免疫反響這一肝衰竭的啟動因素，抑制炎癥因子的過度釋放，調(diào)節(jié)和對抗相關(guān)因子，具有減輕組織損傷的作用。FehrenbachE，SchneiderME．Trauma—inducedsystemicinflammatoryresponseversusexercise—inducedimmunomodulatoryefects．SpotsMed，2006，36：373—384．

InoueK，TakanoH，ShimadaA，eta1．Urinarytrypsininhibitorprotectsagainstsystemicinflammationinducedbylipopolysaccharide．MolPharmacol，2005，67：673—680．糖皮質(zhì)激素在肝衰竭早期的應(yīng)用GanJanhe，ChinJInfectDis，September2007，Vo1．25，No．機(jī)理：抑制CTL等淋巴細(xì)胞功能抑制肝細(xì)胞膜表達(dá)ICAM-1抑制肝內(nèi)外炎癥介質(zhì)穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及溶酶體膜

有爭議的臨床問題！利抑制超強(qiáng)免疫反響，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死對肝細(xì)胞的溶酶體膜和線粒體有保護(hù)作用緩解病癥，增加食欲退黃利膽弊增加感染、出血等并發(fā)癥的時機(jī)停藥困難

影響Gcs的療效因素適應(yīng)癥劑量療程并發(fā)癥及副反響的防治激素的適應(yīng)證？

-自身免疫性肝炎

-急性酒精中毒尚有爭議者

-重型乙型肝炎重型乙型肝炎適應(yīng)證

急性重型肝炎重癥傾向亞急性、慢性重型肝炎早期？資料與方法收集2021年1月至2021年2月住院患者病例資料，共128例。有明顯或持續(xù)的肝炎病癥，如乏力、納差、腹脹、尿黃等；68umol/L＜TBIL＜171.1umol/L和TBIL每日上升大于17mmol/L〔必備〕;40％＜PTA＜60％;ALT＞1000IU/L，AST＞1000IU/L;無肝性腦病、出血傾向及腹水等并發(fā)癥;乙型病毒性肝炎患者，排除同時感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及合并酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病，排除惡性腫瘤、結(jié)石等因素導(dǎo)致的梗阻性黃疸、溶血性黃疸以及先天性疾病導(dǎo)致的高膽紅素血癥。SarinSK,KumarA,AlmeidaJA,etal.Acute-on-chronicliverfailure:consensusrecommendationsoftheAsianPacificAssociationforthestudyoftheliver(APASL).HepatolInt2021;3:269-82.入排標(biāo)準(zhǔn)激素治療組68例，男48例，女20例，年齡19-41歲。對照組60例，男35例，女25例，年齡23-43歲。兩組病例在年齡、性別方面相似。根本資料兩組治療前肝功能指標(biāo)、PTA、WBC的比較〔±s〕組別

nTBIL(umol/L)ALT(U/L)PTA(%)WBC(×109/L)治療組

68119.68±27.521079.20±1093.1052.10±27.19對照組

60116.77±29.49879.23±855.5852.40±28.95

5.22±1.545.70±2.56

t值

0.450.96-0.05

P值

0.65090.33900.9638

-0.450.6569治療前兩組TBIL、ALT、PTA、WBC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療方法兩組患者均給予常規(guī)抗病毒、護(hù)肝、支持治療。治療組使用甲強(qiáng)龍1mg/kg.d或琥珀酸氫化考的松5mg/kg.d靜脈滴注，待總膽紅素下降大于1/3以上時減量，一般每2-3天減量甲強(qiáng)龍10-20mg或琥珀酸氫化考的松50-100mg，后根據(jù)TBIL下降情況，按個體化原那么規(guī)律減量，減量至甲強(qiáng)龍20mg/d或琥珀酸氫化考的松100mg/d后改為強(qiáng)的松20mg/d口服，后每2-3d減量強(qiáng)的松5mg，直至停藥。對于激素治療無效的患者，3-5d減量至停用。激素使用期間，予以洛賽克、維持水電平衡、青霉素類抗生素預(yù)防感染。觀察指標(biāo)觀察患者治療前、治療后2周、4周精神、消化道病癥、乏力等病癥的改變情況治療前、治療后2周、4周血清生化全套、血常規(guī)、PTA治療前、治療后2周外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD4+CD25+CD127-/CD4+、CTL上共刺激分子PD-1、CTLA-4計算兩組重癥化發(fā)生率采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，肝功能、PTA、WBC、CD4+、CD8+、CD4+CD25+CD127+、PD-1、CTLA-4等的統(tǒng)計學(xué)處理采用t檢驗，重癥化率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果兩組治療后2周肝功能指標(biāo)、PTA、WBC的比較〔±s〕組別

nTBIL(umol/L)ALT(U/L)PTA(%)WBC(×109/L)治療組

6887.52±95.43354.56±103.8652.46±27.25對照組

60131.66±145.32453.32±259.4333.35±19.95

8.92±3.957.46±4.85

P值

＜0.05＞0.05＜0.05

＞0.05

治療后兩周激素治療組TBIL、PT、PTA較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果兩組治療后4周肝功能指標(biāo)、PTA、WBC的比較〔±s〕組別

nTBIL(umol/L)ALT(U/L)PTA(%)WBC(×109/L)治療組

6868.36±106.48119.52±103.6762.35±32.36對照組

60145.99±168.38191.02±455.9334.09±22.26

9.02±4.327.90±5.54

P值

0.0123*

0.3413

0.0064*

0.7153

治療后兩周激素治療組TBIL、PT、PTA較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。重肝前期的糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)治療激素治療組(68例)中9例〔13.2%〕重癥化

對照組(60例)中21例〔35.0%〕重癥化

〔P＜0.05〕重肝前期的糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)治療

t1為激素治療組前后比較t2為對照組治療前后比較p1、p2為對應(yīng)的P值

激素治療組，治療后較治療前CD8+下降，CD4+/CD8+上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組，治療后較治療前上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+(%)激素治療組治療前

30.23±7.7330.41±10.820.90±0.44

治療后

35.23±7.6226.76±7.261.38±0.35對照組治療前28.69±8.8929.00±15.761.59±1.53

治療后31.49±8.3629.71±15.531.29±0.79

t1值

-0.112.10-3.21P1

值

0.90

0.0383*0.0035

*t2值

-0.65-0.100.52P2值

0.5269

0.92

0.6099

兩組治療前、治療后2周外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（

±s）重肝前期的糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)治療

Treg(%)

激素治療組對照組治療前

3.99±2.036.30±4.09

治療后

5.47±1.165.30±2.98

t值

-2.640.56P值

0.0156*0.5850

激素治療組，治療后Treg水平較治療前升高，P<0.05

；對照組，治療前后Treg水平無明顯變化。注：兩組患者治療前Treg比較，P＞0.05兩組治療前、治療后2周外周血CD4+CD25+CD127-Treg/CD4+比較（

±s）重肝前期的糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)治療激素治療組中，治療后兩周好轉(zhuǎn)組與重癥化組Treg〔xˉ±s〕比較〔P值0.0009〕。重肝前期的糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)治療

激素治療組，治療后PD-1、CTLA-4水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組，治療前后PD-1、CTLA-4水平無明顯變化。

PD-1(%)CTLA-4(%)激素治療組治療前

6.56±1.039.27±2.46

治療后

9.45±2.6012.10±2.48對照組治療前6.87±1.218.79±1.97

治療后7.96±2.1710.47±3.25

t1值

-2.33-2.42P1值

0.028*0.019

*

t2值

-1.84-1.89P2值

0.081

0.070

兩組治療前、治療后2周外周血CTL上共刺激分子PD-1、CTLA-4比較

（

±s）藥物選擇類別藥物對受體親和力水鹽代謝比值糖代謝比值抗炎作用比值等效劑量(mg)半衰期(分)半效期(小時)短效氫化考的松1.01.01.01.020908-12中效潑尼松0.050.63.53.55>20012-36甲基強(qiáng)的松龍11.90.55.05.04>20012-36長效地塞米松7.1030300.75>30036-54選擇抗炎作用強(qiáng),水鹽代謝影響小,對糖代謝影響小的中效制劑口服潑尼松或靜脈應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍!古德曼，吉爾曼。治療學(xué)的藥理學(xué)根底〔第10版〕。北京，人民衛(wèi)生出版社，2002。常規(guī)使用方法早期!

藥物初始量減量方法總療程強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍40-60mg消化道癥狀減輕或TBil下降25%漸減，開始減5-10mg/7-14天，到20mg減5mg/7-14天，10mg減2.5mg/7天2.5mg維持

1-2月氫化可的松200-300mg/1-2次/d消化道癥狀減輕或TBil下降25%漸減，7一10天減量1-2月地塞米松10-20mg/d可與前列腺素El10-20μg連用1、李夢東，聶青和。實用肝臟病雜志，2005，8〔1〕：1-6。2、陳從新，郭順明。中華肝臟病雜志，2003，11〔1〕：37-40。3、江敏華，甘建和，羅二平等。蘇州大學(xué)學(xué)報，醫(yī)學(xué)版，2004，24〔5〕：709-710。初步試驗研究(一)方法：LPS10μg/kg聯(lián)合D-氨基半乳糖〔D-Gal〕900mg/kg制備肝衰竭模型，予地塞米松10mg/kg干預(yù)結(jié)果：改進(jìn)Knodell評分6和8小時點存在顯著差異甘建和，吳旭東等．地塞米松沖擊療法在肝衰竭中的作用機(jī)制研究.中華傳染病雜志2007.25(9)517-522初步試驗研究(二)肝臟原位細(xì)胞因子表達(dá)：TNFαmRNA相對灰度比

IL-10mRNA相對灰度比

試驗研究(三)別離的肝KCs培養(yǎng)上清TNFα水平隨損傷時間的延長兩組均逐漸升高，治療組較肝衰竭組低，存在顯著性差異，P＜0.001，肝KCs培養(yǎng)上清IL-10水平隨損傷時間增加而增高，治療組較肝衰竭組增高顯著，P＜0.05；肝KCs上清NF-κB活性在2小時即升高，到4小時達(dá)頂峰，4-6小時為一頂峰平臺，8小時與正常無差異。治療組較肝衰竭組低，存在顯著性差異，P＜0.001甘建和，吳旭東等．地塞米松沖擊療法在肝衰竭中的作用機(jī)制研究.中華傳染病雜志2007.25(9)517-522試驗研究(四)結(jié)論：肝衰竭早期應(yīng)用地塞米松沖擊療法對肝臟有保護(hù)作用。機(jī)制：可能為通過抑制肝臟Kuppfer細(xì)胞NF-κB表達(dá)，下調(diào)肝臟原位及循環(huán)中TNFα水平，調(diào)節(jié)促炎與抗炎因子之間的平衡而起作用。

甘建和，吳旭東等．地塞米松沖擊療法在肝衰竭中的作用機(jī)制研究.中華傳染病雜志2007.25(9)517-522臨床治療重型肝炎

應(yīng)用GCs的某些現(xiàn)象現(xiàn)象一：猶豫不決，失去使用時機(jī)現(xiàn)象二：盲目用藥現(xiàn)象三：過早停藥現(xiàn)象四：無視病情監(jiān)測現(xiàn)象五：無視支持治療幾點體會1、療效判斷，需加強(qiáng)病情監(jiān)測如生化檢查最好1-2天檢查一次〔５天左右〕2、臨床病癥改善、TBil下降或持平應(yīng)視為有效3、有效時應(yīng)待TBil下降25%時減量，無效時果斷撤藥4、加強(qiáng)支持治療，預(yù)防感染、出血、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等5、注意及時發(fā)現(xiàn)感染并果斷處理GCs治療早期重型肝炎總結(jié)重型肝炎并非應(yīng)用激素的禁忌證,關(guān)鍵在于掌握治療的時機(jī)，嚴(yán)格分期治療爆發(fā)性病例早期可應(yīng)用沖擊療法治療加強(qiáng)支持治療應(yīng)盡早使用核苷類抗病毒藥物密切注意近期并發(fā)癥及副作用隨訪遲發(fā)感染〔結(jié)核、病毒〕和中、長期副作用激素治療是綜合根底治療的一個組成局部！肝衰竭中晚期免疫調(diào)節(jié)肝衰竭中晚期，肝組織已經(jīng)存在大塊壞死，無法逆轉(zhuǎn)。機(jī)體免疫功能處于抑制狀態(tài)，細(xì)胞因子以抗炎癥因子為主〔CARS〕。此時疾病的主要矛盾是繼發(fā)感染的各種并發(fā)癥、多臟器功能衰竭。

此階段，假設(shè)正向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，恢復(fù)單核巨噬細(xì)胞的活性及抗原遞呈能力，調(diào)節(jié)外周血T細(xì)胞數(shù)量及分布，降低抗炎細(xì)胞因子，那么能提高機(jī)體抗感染能力，糾正多臟器功能衰竭。

胸腺肽α1，增加IL-2，促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化，可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例，抑制IL-4的生成，活化NK細(xì)胞殺傷活性。

改善細(xì)胞因子失衡；通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫，調(diào)理單核一巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌功能[12]，降低內(nèi)毒素血癥。糾正肝衰竭中晚期的免疫功能低下狀態(tài)。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有助于防治繼發(fā)細(xì)菌感染和真菌感染，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，提高生存率。顧長海，王宇明．肝功能衰竭[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，20o2：557—559．黃自存等，日達(dá)仙治療重型肝炎的免疫調(diào)節(jié)研究MARIAHSJOGRENJournalofGastroenterologyandHepatologyVolume19,IssueS6,PS69-S72胸腺肽的一級結(jié)構(gòu)胸腺肽α1在嚴(yán)重感染中的應(yīng)用胸腺肽α1可以改善和恢復(fù)膿毒血癥〔spesis〕的免疫抑制狀態(tài)，降低死亡率。

COPD急性感染的治療中，可以明顯增加外周血CD4、CD4/CD8水平，通過提高機(jī)體細(xì)胞免疫活性，縮短感染控制時間。YuY.ZhongguoWeiZhongBingJiJiuYiXue.2021Jan;21(1):21-4.ZhengBX.SichuanDaXueXueBaoYiXueBan.2021Jul;39(4):588-90胸腺肽α1對慢性重型肝炎T細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)作用ZhuYinfang.ChineseHepatology，Jun2004，Vol9，No．2可以升高肝衰竭時外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)CD4＋/CD8＋比值。調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能胸腺肽α1在重型肝炎合并自發(fā)性腹膜炎中的應(yīng)用吳亮，胸腺肽在重型肝炎合并自發(fā)性腹膜炎的應(yīng)用肝臟2006年8月第11卷第4期

血液、腹水中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例明顯好轉(zhuǎn)，與單獨應(yīng)用抗生素有顯著差異，可以有效控制肝衰竭晚期繼發(fā)感染阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死抗病毒免疫調(diào)控根底護(hù)肝★改善微循環(huán)去除內(nèi)毒素內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室96護(hù)肝治療肝細(xì)胞生長素前列腺素E1苷草酸腺苷蛋氨酸多烯磷脂酰膽堿左旋門冬氨酸鳥氨酸內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室思美泰?(腺苷蛋氨酸)活性成分:腺苷蛋氨酸-1,4-二磺酸鹽，特異性治療肝內(nèi)膽汁郁積，外源性補充內(nèi)源性腺苷蛋氨酸的缺乏,恢復(fù)為防止膽汁郁積所必須的轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基作用。146例慢性重型黃疸型肝病經(jīng)治療后，血清總膽紅素(STB)及直接膽紅素(SCB)的顯效率分別為78.7%(115/146)及80.6%(108/134)，思美泰?在STB重度升高者〔>150umol/L〕，用藥劑量以2.0g/日為宜。內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室臨床有效率、并發(fā)癥腺苷蛋氨酸治療后臨床有效率高、并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組*治療組vs對照組p<0.05臨床總有效率%治療組020406080對照組6337*臨床總有效率

臨床總有效率%治療組020406080對照組2647*III度以上肝性腦病章幼奕交通醫(yī)學(xué)2000；14〔6〕：593－594內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室多烯磷脂酰膽堿——易善復(fù)可作為生物細(xì)胞膜形成和再生的構(gòu)成成分、可增加生物膜流動性可調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性對脂蛋白代謝的影響、可轉(zhuǎn)運藥物和模擬HDL的作用可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體對脂質(zhì)過氧化反響的影響、作為增溶劑可保護(hù)免疫性肝細(xì)胞、抗細(xì)胞纖維化內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室多烯磷脂酰膽堿--臨床適用范圍急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒癥由各種原因引起的肝臟脂肪變性、膽汁瘀積內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室門冬氨酸鳥氨酸經(jīng)瑞甘?4周治療結(jié)束時患者血清膽紅素降低的有效率高達(dá)75％。王宇明，張緒清，王小紅等。門冬氨酸鳥氨酸〔瑞甘?〕治療黃疸型慢性病毒性肝炎的臨床療效?！参髂厢t(yī)院感染病?？漆t(yī)院，重慶。臨床內(nèi)科雜志，2007,24(4):256-58內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室門冬氨酸鳥氨酸

王宇明，張緒清，王小紅等。門冬氨酸鳥氨酸〔瑞甘?〕治療黃疸型慢性病毒性肝炎的臨床療效?！参髂厢t(yī)院感染病專科醫(yī)院，重慶。臨床內(nèi)科雜志，2007,24(4):256-58結(jié)論：具有良好的退黃作用，可作為高黃疸型慢性病毒性肝炎及重型肝炎綜合治療的重要藥物阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死抗病毒免疫調(diào)控根底護(hù)肝改善微循環(huán)★去除內(nèi)毒素按發(fā)病機(jī)制進(jìn)行多環(huán)節(jié)治療改善微循環(huán)(1)前列腺素E1

PGE1(2)654-2(3)立其丁阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死抗病毒免疫調(diào)控根底護(hù)肝改善微循環(huán)去除內(nèi)毒素★抗內(nèi)毒素治療：應(yīng)用微生物穩(wěn)固腸道生物屏障,恢復(fù)腸道菌群生態(tài)平衡：麗珠腸樂、金雙歧、培菲康、整腸生及乳酸菌素片、米雅、思密達(dá)等

并發(fā)癥的防治

肝性腦病命名

世界胃腸病學(xué)聯(lián)合會對肝性腦病命名的建議

分型命名亞型亞組A急性肝衰竭相關(guān)肝性腦病B門體分流但無明顯肝臟疾病的肝性腦病C肝硬化和門脈高壓發(fā)作性有誘因或門體分流的肝性腦病自發(fā)性持續(xù)性輕重輕微肝性腦病注：A代表急性(acute)；B代表分流〔bypass〕；C代表肝硬化〔cirrhosis〕FerenciP,LockwoodA,MullenK,etal.Hepaticencephalopathy-difinition,nomenclature,diagnosis,andquantification.Hepatology,2002,35:716-721.內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室并發(fā)癥的防治：肝性腦病去除誘因，如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等控制飲食中的蛋白攝入乳果糖或拉克替醇口服或高位灌腸選擇門冬氨酸-鳥氨酸等降氨藥物使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸+門冬氨酸鳥氨酸混合制劑等人工肝支持治療肝性腦病診斷治療專家共識，肝性腦病診斷治療專家委員會，中華試驗和臨床感染病雜志，2021，11

內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室Fastimgammonialevel(μmol/l)KircheisG,etalHepatology1997;25:1351-60p<0.02

靜脈用門冬氨酸鳥氨酸(20g/d)

血氨下降

門冬氨酸鳥氨酸經(jīng)用于急、慢性HE，療效滿意內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室Fastingammonialevel(μmol/l)StauchS,etal.JHepatology1998;28:856-64p<0.01

口服門冬氨酸鳥氨酸(6g/tid)血氨下降門冬氨酸鳥氨酸經(jīng)用于急、慢性HE，療效滿意腦水腫1.有顱內(nèi)壓〔成人正常值為70-200mmH2O〕增高，給予高滲性脫水劑，如20%甘露醇或甘油果糖，但肝腎綜合征患者慎用〔I〕2.襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用3.人工肝支持治療內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室并發(fā)癥的治療——腎功能衰竭肝腎綜合征1.大劑量襻利尿劑沖擊，可用呋塞米500-1000mg，以6mg/min的速率持續(xù)泵入2.限制液體入量，控制在尿量+500-700ml/24h3.腎灌注壓缺乏者可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容加特利加壓素〔terlipressin〕等藥物，但急性肝衰竭慎用4.人工肝支持治療內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室并發(fā)癥的治療——出血的防治出血的治療十分棘手，預(yù)后也差，應(yīng)重視預(yù)防①補充凝血因子新鮮冰凍血漿:有效劑量10u/kg/divdrop

凝血酶原復(fù)合物400u＋5%GS250mlivdrop3-4次/w②抑酸制劑：PPI或H2R-Blockerivdrop/ivqd～bid③維生素K1：10～20mgim/ivdropqd④血小板懸液：適于血小板計數(shù)明顯降低或功能缺陷者⑤DIC防治：防:低分子右旋糖酐、川芎嗪、丹參注射液治:診斷成立宜及早應(yīng)用肝素與鮮血漿治療小量肝素用法：50mg/divdrop

作用：防止凝血因子消耗和微血栓形成，利尿和退黃感染1.肝衰竭患者容易合并感染的常見原因是機(jī)體免疫功能低下和腸道微生態(tài)失衡等2.肝衰竭患者常見感染包括自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等3.感染的常見病原體為大腸埃希菌等其他革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌4.一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗用藥，選用強(qiáng)效抗生素或聯(lián)合應(yīng)用抗生素，同時加服微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，及時進(jìn)行病原體檢測及藥敏試驗，并根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥〔Ⅱ-2/Ⅲ〕門脈高壓性出血彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)1.給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等補充凝血因子，血小板顯著減少者可輸血小板〔Ⅲ〕2.可選用小劑量低分子肝素或普通肝素3.可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室——人工肝研究進(jìn)展重型肝炎研究內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室〔一〕非生物人工肝支持系統(tǒng)血漿置換治療血漿灌流治療血液透析治療血液濾過治療內(nèi)科學(xué)〔傳染病〕國家重點學(xué)科傳染病診治國家重點實驗室人工肝治療適應(yīng)證

血液濾過

血液灌流

血漿分離

血液透析

清除方

法血液凈化去除物質(zhì)分子量范圍不同血液凈化手段去除物質(zhì)各有側(cè)重膜孔徑0.04~0.05

,MW<1500D膜孔徑0.10

,MW5000D膜孔徑0.20~0.60

,MW<3000000D在肝衰竭的治療過程中，如何擺脫對血漿的依賴成為我們面臨的一大挑