第16章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1Chapter16解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic&AnalgesicDrugs黔南醫(yī)專(zhuān)藥學(xué)教研室234概述解熱鎮(zhèn)痛藥為一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)具顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。故又名解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國(guó)際上將這類(lèi)藥物歸入非甾體類(lèi)抗炎藥類(lèi)(non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)。567NSAIDs的藥理作用及作阿用機(jī)制抑制PG合成酶〔中樞、外周〕→抑制PG生物合成→發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用8病毒細(xì)菌細(xì)菌產(chǎn)物抗原-抗體內(nèi)毒素組織損傷外熱原PG合成酶-環(huán)氧酶發(fā)熱花生四烯酸前列腺素（PG）解熱1.NSAIDs解熱作用機(jī)制吞噬細(xì)胞內(nèi)熱原磷脂體溫調(diào)定點(diǎn)NSAIDs--9總結(jié)PG這個(gè)物質(zhì)

炎癥介質(zhì)前列腺素〔PG〕致熱因子致痛因子101、解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。機(jī)理：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(COX-2)活性，從而抑制該部位前列腺素(PG)的合成，使體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫定點(diǎn)恢復(fù)正常。與氯丙嗪解熱作用比較11122、鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

13鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無(wú)欣快感、耐受性、呼吸抑制。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶，對(duì)慢性鈍痛有效，對(duì)創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效。鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周?！才c嗎啡比較〕鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺(jué)感覺(jué)器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。14藥物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度作用部位機(jī)制成癮性呼吸抑制應(yīng)用阿司匹林中等外周

抑制PG合成無(wú)無(wú)

慢性鈍痛

嗎啡強(qiáng)中樞

激動(dòng)阿片受體有有

急性劇痛嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較：15163、抗炎作用苯胺類(lèi)藥物無(wú)抗炎作用

174.其他作用抑制某些細(xì)胞黏附分子的活性表達(dá)抗腫瘤預(yù)防和緩解阿爾茲海默病發(fā)病延緩角膜老化1819NSAIDs的臨床應(yīng)用抗炎抗風(fēng)濕：治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等解熱鎮(zhèn)痛：各種慢性鈍痛，如感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。20NSAIDs的不良反響：胃腸道反響皮膚反響腎損害肝損害心血管系統(tǒng)的不良反響血液系統(tǒng)反響其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反響21環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)22NSAIDs的作用與抑制COX的關(guān)系NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少不良反響解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶致炎作用23NSAIDs的分類(lèi)非選擇性COX〔環(huán)氧酶〕抑制藥水楊酸類(lèi)：阿司匹林〔Aspirin〕苯胺類(lèi)：對(duì)乙酰氨基酚〔Paracetamol〕吲哚基和茚基乙酸類(lèi)：吲哚美辛〔Indomethacin〕芳基酸類(lèi)：雙氯芬酸〔Diclofenac〕布洛芬〔Ibuprofen〕烯醇類(lèi)：吡羅昔康〔Piroxicam〕吡唑酮類(lèi)：保泰松〔Phenylbutazone〕烷酮類(lèi)：萘丁美酮〔Nabumetone〕異丁芬酸類(lèi)：蘇林酸〔Sunlindac〕24選擇性COX-2抑制藥吲哚基乙酸：依托度酸〔Etodolac〕烯醇酸類(lèi)：美洛昔康〔Meloxicam〕二芳基吡唑類(lèi)：塞來(lái)昔布〔Celecoxib〕二芳基呋喃酮類(lèi)：羅非昔布〔Rofecoxib〕磺酰苯胺類(lèi)：尼美舒利〔Nimesulide〕2526體內(nèi)過(guò)程吸收：口服后迅速吸收，在腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中水解成水楊酸。分布：水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率約85%，游離型可分布到全身各組織器官。阿司匹林〔Aspirin〕27消除：主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，堿化尿液使藥物排出增加。小量〔＜1g〕呈一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特征，而大量那么呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征28藥理作用和臨床應(yīng)用1、解熱鎮(zhèn)痛：降低發(fā)熱者體溫，不影響正常體溫。對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。2、抗炎抗風(fēng)濕：大劑量〔3-5g/d〕有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀(guān)感覺(jué)良好。293、抗血栓形成：30血小板的COX-1對(duì)阿司匹林的敏感性大于血管壁內(nèi)的COX-1，故在小劑量時(shí)主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成減少，因此小劑量Aspirin可用于預(yù)防和治療心肌堵塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病。31抑制血小板的必須是小劑量，看一下aspirin小劑量和大劑量，不太一樣的地方小劑量→抑制血小板PG合成酶→TXA2〔血栓素A2〕合成減少→防止血栓形成大劑量→抑制血管壁中PG合成酶→PGI2〔前列環(huán)素〕合成減少→促血栓形成322024/1/11抗血栓減少血栓素A2〔TXA2〕合成,抑制血小板聚集。小劑量〔40mg/d〕,共價(jià)修飾血小板COX活性中心的絲氨酸，酶失活，減少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX。大劑量抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素〔PGI2〕生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小劑量有效；其他藥物那么為可逆性抑制。332024/1/11小劑量阿司匹林

〔40~50mg/日〕

預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過(guò)性腦缺血等。34超過(guò)200個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究參與人數(shù)超過(guò)200000人平安性可靠：經(jīng)過(guò)110年臨床應(yīng)用驗(yàn)證世界各國(guó)指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國(guó)新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物35全世界各國(guó)指南均推薦阿司匹林

用于預(yù)防心腦血管事件歐洲心臟病協(xié)會(huì)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)歐洲高血壓協(xié)會(huì)2024/1/1136確切的療效AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

4阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約

1

/

62024/1/1137推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美國(guó)人民的素質(zhì)……〞1985年美國(guó)衛(wèi)生部部長(zhǎng)瑪格麗特.赫克勒“我做到了，你呢？〞382024/1/114.其他長(zhǎng)期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌〔可能也包括直腸癌〕風(fēng)險(xiǎn)。阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲(chóng)。大劑量aspirin促進(jìn)尿酸排泄，也可用于痛風(fēng)治療。3940不良反響胃腸道反響抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能；出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃潰瘍等；飯后服用本藥可減輕胃腸道反響。41凝血障礙：引起出血

原因：久用可抑制血小板聚集；大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原，Vitk可預(yù)防。注意：

嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、VitK缺乏癥忌用，術(shù)前1～2周停用。

42水楊酸反響過(guò)量時(shí)出現(xiàn)的中毒反響，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視聽(tīng)力障礙等綜合癥。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。過(guò)敏反響蕁麻疹、過(guò)敏性休克、“aspirin哮喘〞。哮喘的發(fā)生與抑制了COX及PGE合成有關(guān)用腎上腺素?zé)o效，可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。43瑞夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童有發(fā)生Reye綜合癥〔急性肝脂肪變性——腦病綜合征〕危險(xiǎn)，表現(xiàn)為短暫發(fā)熱、驚厥或頻繁嘔吐，嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見(jiàn)，但可致死，宜用對(duì)乙酰氨基酚代替。腎臟老人及腎功障礙者易致腎損害。44減少阿司匹林吸收率抗酸藥膽紅素、苯妥英、萘普生、硫噴妥、T3、T4、甲糖寧誘發(fā)潰瘍糖皮質(zhì)激素出血雙香豆素肝素丙戊酸、呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱堿性藥阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)腎小管主動(dòng)分泌載體，血藥濃度增加競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，血藥濃度增加阿司匹林與各種藥物相互作用示意圖45Aspirin不良反響總結(jié)“姨為您揚(yáng)名〞姨〔夷〕：瑞夷綜合癥為〔胃〕：胃腸道反響您〔凝〕：凝血障礙揚(yáng)〔楊〕：水楊酸反響名〔敏〕：過(guò)敏反響4647苯胺類(lèi)

對(duì)乙酰氨基酚〔acetaminophen〕又名撲熱息痛〔paracetamol〕，是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。本身是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物48藥理作用及臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)幾乎無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。無(wú)明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用aspirin的頭痛、發(fā)熱患者，適用本藥。49不良反響偶見(jiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反響極少數(shù)患者可致腎毒性過(guò)量誤服〔1015g以上〕，可致急性中毒性肝壞死長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致依賴(lài)和腎損害5051

貝諾酯又名撲炎痛，新型抗風(fēng)濕藥兼有阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚兩種藥物的作用臨床應(yīng)用：風(fēng)濕性疾病、輕中度疼痛〔慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、頭痛、神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛〕不良反響：輕度消化道反響；嗜睡、眩暈、耳鳴；肝腎損害者慎用52吡唑酮類(lèi)氨基比林〔aminophenzone〕保泰松(phenylbutazone)

羥基保泰松(oxyphenbutazone；羥布宗)

[作用特點(diǎn)]解熱、鎮(zhèn)痛作用較弱，一般不用抗風(fēng)濕作用很強(qiáng)，常用于風(fēng)濕性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎等較大劑量可促進(jìn)尿酸排泄，可用于治療急性痛風(fēng)氨基比林可引起致命性粒細(xì)胞缺乏癥，已不再單獨(dú)使用，僅用于某些復(fù)方制劑53

吲哚衍生物及類(lèi)似物吲哚美辛〔Indomethacin，消炎痛〕強(qiáng)大非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如骨關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。對(duì)急性痛風(fēng)也有效。對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱有效。54不良反響以眩暈、前額痛、精神障礙等CNS不良反響發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反響次之；也可出現(xiàn)過(guò)敏反響、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等。55芳基丙酸類(lèi)丙酸類(lèi)衍生物是應(yīng)用較廣的NSAIDs布洛芬〔ibuprofen〕萘普生(naproxen)酮洛芬(ketoprofen)抗炎作用突出，胃腸反響發(fā)生率低。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。5657選擇性COX-2抑制劑代表藥物：羅非考昔(refecoxib)塞來(lái)昔布(celecoxib)尼美舒利(nimesulide)臨床應(yīng)用用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。療效確實(shí)、不良反響較輕、少等優(yōu)點(diǎn)。58常用解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑及其成分名稱(chēng)成分復(fù)方阿司匹林片乙酰水楊酸、非那西丁、咖啡因復(fù)方撲爾敏片乙酰水楊酸、非那西丁、咖啡因、撲爾敏氨咖啡片非那西丁、氨基比林、咖啡因去痛片非那西丁、氨基比林、咖啡因、苯巴比妥安痛定注射液氨基比林、安替比林、巴比妥59解熱鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展及展望劑型改造開(kāi)發(fā)新的無(wú)活性前體藥復(fù)方制劑的研制結(jié)構(gòu)修飾選擇性COX-2抑制劑60“解熱鎮(zhèn)痛藥〞口訣

乙酰水楊酸，抑制PGE；

解熱又鎮(zhèn)痛，抗炎抗風(fēng)濕；

抑制血小板，防治血栓塞；

不良反響多，“姨為您揚(yáng)名〞PGE：前列腺素合成酶61思考題試從作用部位、原理、用途和不良反響等方面比較阿司匹林與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。試從作用部位、原理、用途和不良反響等方面比較阿司匹林與氯丙嗪的解熱作用。62632024/1/11附抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過(guò)多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤(rùn)，引起局部炎癥和疼痛?？雇达L(fēng)藥通過(guò)抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風(fēng)急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NS