食管胃結(jié)合部腺癌新輔助治療價(jià)值和靶區(qū)勾畫探討

食管胃結(jié)合部腺癌新輔助治療價(jià)值和靶區(qū)勾畫探討Siewert等在1987年首次提出食管胃結(jié)合部腺癌（AEG）這一概念，將位于食管胃結(jié)合部（EGJ）上下5cm范圍內(nèi)的腺癌統(tǒng)稱為AEG，并依據(jù)癌腫主體部位與齒狀線的關(guān)系將AEG分為3型。Ⅰ型：腫瘤中心位于齒狀線上方1~5cm之間Ⅱ型：腫瘤中心位于齒狀線上方1cm到齒狀線下方2cm之間Ⅲ型：腫瘤中心位于齒狀線下方2~5cm之間食管胃結(jié)合部腺癌

(adenocarcinomaoftheesophagogastricjunction，AEG)存在問題全球范圍內(nèi)食管胃結(jié)合部腺癌（AEG）的發(fā)病率迅速上升進(jìn)展期AEG比例達(dá)51％～66％，5年存活率為26.6％～38.5％復(fù)發(fā)率可達(dá)50%～71%單純術(shù)后5年存活率N0-1期為58%，N2期為34%，N3期為9%目前國內(nèi)外關(guān)于AEG的研究仍存在較多爭議部位歸屬？手術(shù)入路？切除范圍？根治性淋巴結(jié)清掃范圍？新輔助治療優(yōu)勢？放療靶區(qū)勾畫？AjaniJA.JNatlComprCancNetw.2015,13(2):194-227.MatzingerO,RadiotherOnco1,2009,92(2):164-75.徐宇.中國癌癥雜志,2010(06):446-451.LawrenceKleinberg,CurrTreatOptionsOncol.2015,16(7):35Bai.Japanesejournalofclinicaloncology2006,36:364-367.DeManzoniG,Europeanjournalofsurgicaloncology2003,29:506-510.AEG的部位歸屬第6版AJCC分期將其納入胃癌部分第7版AJCC分期將其歸于食管癌的部分，隨后引起較大爭議日、韓學(xué)者建議siewertII、III型采用胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)，I型采用食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)作為獨(dú)立于食管癌、胃癌疾病的觀點(diǎn)被越來越多的學(xué)者接受，但目前無專門針對AEG的臨床證據(jù)我院資料：393例AEG淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和轉(zhuǎn)移度分別為70.0%和29.1%，顯著高于胸段食管癌，顯示出其獨(dú)特的不同于胸段食管癌的疾病特征全組患者中SiewertⅠ型（即食管下段腺癌）僅占總AEG比例的6.6%（26/393），SiewertⅡ型和Ⅲ型占主要類型王軍,等.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2009,18(4):265-269王永崗,等.中華腫瘤雜志,2000,22(3):241-243李進(jìn)東,等.中華醫(yī)學(xué)雜志,2007,86(45):3197-3200王軍,等.中華放射腫瘤學(xué)雜志.2015,24(4):265-269萬遠(yuǎn)廉,等.中華外科雜志,2000,38(10):752-755研究單位病例數(shù)病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(%)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度(%)王軍河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院229食管鱗癌44.510.5王永崗醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院243食管鱗癌45.310.5李進(jìn)東河南省腫瘤醫(yī)院623食管鱗癌47.210.3AEG的疾病特征不同于胸段食管癌及胃癌研究單位病例數(shù)病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(%)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度(%)李勇河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院1046胃腺癌60.126.6萬遠(yuǎn)廉

北京大學(xué)第一醫(yī)院326胃腺癌69.9--新輔助治療存在多種綜合模式新輔助化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs新輔助化療放療靶區(qū)勾畫主要內(nèi)容組別例數(shù)手術(shù)切除率R0R1R2S21859%15%15%S+C18063%4%11%DPK,etal.JournalofClinicalOncology,2007,25(24):3719-3725.化療：術(shù)前3周期+術(shù)后2周期順鉑100mg/㎡d1氟尿嘧啶1000mg/㎡d1-5組別MST（月）3yOS（%）S14.923S+C16.126Long-TermResultsofRTOGTrial8911(USAIntergroup113):ARandomAssignmentTrialComparisonofChemotherapyFollowedbySurgeryComparedWithSurgeryAloneforEsophagealCancer病理完全緩解率：2.5%多數(shù)患者未完成術(shù)后的2周期化療Lancet2002,359(9319):1727-1733.組別MST（月）3yOS（%）S13.317S+C16.823術(shù)前化療(2周期)：順鉑80mg/㎡d1氟尿嘧啶1000mg/㎡d1-4OSDFSSurgicalresectionwithorwithoutpreoperativechemotherapyinoesophagealcancer:arandomisedcontrolledtrialMRCOEO2食管腺癌術(shù)前化療僅可提高腺癌患者生存率Lancet2002,359(9319):1727-1733.食管腺癌食管鱗癌MAGIC手術(shù)前、后各3周期ECF化療：

表柔比星50mg/m2d1順鉑60mg/m2d15-Fu200mg/m2d1-21CunninghamD,etal:NewEnglandJournalofMedicine2006,355(1):11-20.PerioperativeChemotherapyversusSurgeryAlone

forResectableGastroesophagealCancer奠定胃癌圍手術(shù)期化療地位-MAGIC研究缺點(diǎn)：下段食管腺癌和跨越齒線的腺癌患者所占比例較低，僅為26%對于可切除的胃癌和食管下段腺癌，圍手術(shù)期化療可減小腫瘤體積和降低分期，提高無進(jìn)展生存率和總生存率CunninghamD,etal:NewEnglandJournalofMedicine2006,355(1):11-20.30%vs17%，P＜0.00136%

vs

23%，P=0.009YchouM,etal.Journalofclinicaloncology2011,29(13):1715-1721.化療：順鉑100mg/m2d1+5-Fu800mg/m2d1-5術(shù)前2-3周期，術(shù)后3-4周期PerioperativeChemotherapyComparedWithSurgeryAloneforResectableGastroesophagealAdenocarcinoma:AnFNCLCCandFFCDMulticenterPhaseIIITrialFFCD-9703研究共納入224例食管/胃癌患者，下段食管腺癌和跨越齒線的腺癌患者高達(dá)75%術(shù)前化療可使包括AEG在內(nèi)的食管癌/胃癌患者獲益YchouM,etal.Journalofclinicaloncology2011,29(13):1715-1721.組別DFS（%）5yOS（%）單純手術(shù)1924術(shù)前化療3438Preoperativechemo(radio)therapyversusprimarysurgeryforgastroesophagealadenocarcinoma:Systematicreviewwithmeta-analysiscombiningindividualpatientandaggregatedataUlrichRonellen?tsch,etal.EuropeanJournalofCancer(2013)49,3149–3158Preoperativechemo(radio)therapyversusprimarysurgeryforgastroesophagealadenocarcinoma:Systematicreviewwithmeta-analysiscombiningindividualpatientandaggregatedataUlrichRonellen?tsch,etal.EuropeanJournalofCancer(2013)49,3149–31585年生存絕對獲益10%新輔助化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs新輔助化療放療靶區(qū)勾畫主要內(nèi)容AEG新輔助放化療的研究多包涵在食管癌或胃癌中，結(jié)論尚不一致UrbaSG,etal.JournalofClinicalOncology2001,19(2):305-313.術(shù)前化放組：順鉑+氟尿嘧啶+長春新堿放療45Gy/30次/3周術(shù)前放化組pCR為28%局部復(fù)發(fā)率19%vs42%（p=0.0002）RandomizedTrialofPreoperativeChemoradiationVersusSurgeryAloneinPatientsWithLocoregionalEsophagealCarcinoma術(shù)前放化組的局控優(yōu)勢未能轉(zhuǎn)化為生存獲益UrbaSG,etal.JournalofClinicalOncology2001,19(2):305-313.術(shù)前化療1周期：

順鉑80mg/m2d1

氟尿嘧啶800mg/m2d1-4同期放療35Gy/15次BurmeisterBH,etal.LancetOncol2005,6(9):659-668.Surgeryaloneversuschemoradiotherapyfollowedbysurgeryforresectablecanceroftheoesophagus:arandomisedcontrolledphaseIIItrial術(shù)前放化可提高R0切除率，但未使生存獲益BurmeisterBH,etal.LancetOncol2005,6(9):659-668.（22%）WalshTN,etal.NewEnglandJournalofMedicine1996,335(7):462-467.ACOMPARISONOFMULTIMODALTHERAPYANDSURGERYFORESOPHAGEALADENOCARCINOMA術(shù)前化療2周期氟尿嘧啶15mg/kg，d1-5，30-35

順鉑75mg/m2,d7、37同期放療4MV-8MV

40Gy/15f，d1-19

WalshTN,etal.NewEnglandJournalofMedicine1996,335(7):462-467.組別MST（m）3yOS（%）S116S+CRT3232術(shù)前化放療組OS和中位生存期顯著高于單純手術(shù)組研究不足：單純手術(shù)組與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的30%~40%的5年生存率不相符，一直備受爭議術(shù)前化療2周期：順鉑100mg/m2d1

；氟尿嘧啶1000mg/m2d1-4同步放療：50.4Gy/28fTepperJ,etal.JournalofClinicalOncology2008,26(7):1086-1092.PhaseIIITrialofTrimodalityTherapyWithCisplatin,Fluorouracil,Radiotherapy,andSurgeryComparedWithSurgeryAloneforEsophagealCancer:CALGB9781術(shù)前放化療提高OS及PFS，術(shù)后并發(fā)癥無明顯增加TepperJ,etal.JournalofClinicalOncology2008,26(7):1086-1092.組別nMST（m）5yOS（%）S262116S+CRT305239研究不足：原計(jì)劃入組475例，但入組速度較慢試驗(yàn)提前關(guān)閉，僅56例患者,說服力不足Neoadjuvantchemoradiotherapyplussurgeryversussurgeryaloneforoesophagealorjunctionalcancer(CROSS):long-termresultsofarandomisedcontrolledtrial術(shù)前放化組：卡鉑：2mg/ml/min，每周，共5次紫杉醇：50mg/m2，每周，共5次4-6周隨機(jī)放療：41.4Gy/23fP.VanHagen,etal.LancetOncol2015,16(9):1090-1098.病理完全緩解率：腺癌為23%；鱗癌為49%新輔助放化療提高潛在可切除食管癌及食管胃交界癌患者生存P.VanHagen,etal.LancetOncol2015,16(9):1090-1098.Neoadjuvantchemoradiotherapyplussurgeryversussurgeryaloneforoesophagealorjunctionalcancer(CROSS):long-termresultsofarandomisedcontrolledtrialCROSS研究生存數(shù)據(jù)更新（2015）建議新輔助放化療后手術(shù)可作為可切除的局部晚期食管癌或食管胃交界癌的標(biāo)準(zhǔn)方法P.VanHagen,etal.LancetOncol2015,16(9):1090-1098.KumagaiK,etal..EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2015,41(3):282-294.Survivalbenefitandadditionalvalueofpreoperativechemoradiotherapyinresectablegastricandgastro-oesophagealjunctioncancer:Adirectandadjustedindirectcomparisonmeta-analysisHR0.7595%CI0.65～0.86，P<0.001新輔助化放療與單純手術(shù)相比，患者生存獲益明顯新輔助化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs新輔助化療放療靶區(qū)勾畫主要內(nèi)容化療：FLP方案放療30Gy/15次StahlM,etal.JournalofClinicalOncology2009,27(6):851-856.PhaseIIIComparisonofPreoperativeChemotherapyComparedWithChemoradiotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedAdenocarcinomaoftheEsophagogastricJunction該研究入組人群均為AEG患者，即去除了食管癌和胃體癌等其他部位腫瘤的混雜因素?cái)M計(jì)劃入組354例AEG患者，進(jìn)行困難僅有126例患者納入研究，且放療劑量偏低P=0.07StahlM,etal.JournalofClinicalOncology2009,27(6):851-856.組別pCR(%)淋巴結(jié)陰性率(%)MST（m）3yOS（%）CT2372128CRT16643348PhaseIIIComparisonofPreoperativeChemotherapyComparedWithChemoradiotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedAdenocarcinomaoftheEsophagogastricJunctionBurmeisterBH,etal.EuropeanJournalofCancer2011,47(3):354-360.術(shù)前化療組DDP

80mg/m2

；5-Fu1000mg/m2，

d1，21術(shù)前同步放化療：30Gy/15次DDP

80mg/m2

；5-Fu800mg/m2，

d1，21Isconcurrentradiationtherapyrequiredinpatientsreceivingpreoperativechemotherapyforadenocarcinomaoftheoesophagus?ArandomisedphaseIItrial術(shù)前放化療較術(shù)前化療生存無明顯獲益組別MST（月）mPFS（月）5yOS（%）CT291436CRT322645BurmeisterBH,etal.EuropeanJournalofCancer2011,47(3):354-360.KumagaiK,etal..EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2015,41(3):282-294.HR=0.7195%CI0.45e1.12,P=0.146Survivalbenefitandadditionalvalueofpreoperativechemoradiotherapyinresectablegastricandgastro-oesophagealjunctioncancer:Adirectandadjustedindirectcomparisonmeta-analysisArandomizedclinicaltrialofneoadjuvantchemotherapy

versus

neoadjuvantchemoradiotherapyforcancerof

theoesophagusorgastro-oesophagealjunction術(shù)前化療：FP方案，3周期（每21d）術(shù)前放化療：同方案化療+40Gy/20fKlevebro

F,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):660-7.術(shù)前放化療可提高病理緩解率、R0切除率，降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率且未增加毒副作用、手術(shù)相關(guān)死亡率及術(shù)后并發(fā)癥Klevebro

F,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):660-7.49%vs47%P=0.7774%(TRG?)vs46%(TRG?)P=0.001Klevebro

F,etal.AnnOncol.2016Apr;27(4):660-7.生存率與術(shù)前放化療/術(shù)前化療無關(guān)，但與TRG相關(guān)Arandomizedclinicaltrialofneoadjuvantchemotherapy

versus

neoadjuvantchemoradiotherapyforcancerof

theoesophagusorgastro-oesophagealjunctionSurvivalafterneoadjuvantchemotherapyversusneoadjuvantchemoradiotherapyforresectableesophagealcarcinoma:Ameta-analysisFanM,etal.ThoracCancer.2016Mar;7(2):173-81術(shù)前放化療可提高患者pCR，但術(shù)后死亡率增加RR=6.48,95%CI3.36–12.49;P<0.001FanM,etal.ThoracCancer.2016Mar;7(2):173-81HR2.96,95%CI1.38–6.37;P=0.005術(shù)前放化療可提高食管癌患者OS、DFSHR0.73,95%CI0.61–0.89;P=0.02HR0.73,95%CI0.54–0.98;P=0.037FanM,etal.ThoracCancer.2016Mar;7(2):173-81TakeHomeMessage新輔助放化療和新輔助化療對于局部進(jìn)展期AEG較單純手術(shù)提高療效新輔助放化療能夠達(dá)到較高的pCR，是否較新輔助化療能提高AEG患者生存尚需更多前瞻性研究數(shù)據(jù)新輔助放化療在綜合考慮患者耐受性的同時(shí)，建議照射劑量適當(dāng)提高在合并有食管鱗癌數(shù)據(jù)的薈萃分析中，新輔助放化療療效優(yōu)于

新輔助化療新輔助化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs單純手術(shù)新輔助放化療vs新輔助化療放療靶區(qū)勾畫主要內(nèi)容NCCN指南靶區(qū)勾畫Siewert不同分型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律有所不同，關(guān)于AEG患者放療高危淋巴結(jié)區(qū)域的設(shè)定未達(dá)成共識NCCN指南中對于AEG的靶區(qū)設(shè)定

SiewertI型和II型AEG參考食管癌放療指南SiewertIII型AEG則需要根據(jù)臨床不同情況，參考食管癌或者胃癌放療指南，根據(jù)腫瘤負(fù)荷的位置而做相應(yīng)的更改高危淋巴結(jié)區(qū)推薦為鄰近的食管周圍、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴結(jié)和脾門淋巴結(jié)區(qū)EORTC推薦的淋巴結(jié)預(yù)防照射區(qū)域1賁門右淋巴結(jié)2賁門左淋巴結(jié)7胃左動脈干淋巴結(jié)9腹腔干淋巴結(jié)19膈下淋巴結(jié)20食管裂孔處淋巴結(jié)110下胸部食管旁淋巴結(jié)111膈上淋巴結(jié)112中縱隔后淋巴結(jié)O.Matzingeretal.RadiotherapyandOncology92(2009)164–1751賁門右淋巴結(jié)2賁門左淋巴結(jié)3胃小彎淋巴結(jié)4sa胃短血管淋巴結(jié)7胃左動脈淋巴結(jié)9腹腔干淋巴結(jié)11p脾動脈近端淋巴結(jié)19膈下淋巴結(jié)20食管裂孔處淋巴結(jié)110下胸部食管旁淋巴結(jié)111膈上淋巴結(jié)EORTC推薦的淋巴結(jié)預(yù)防照射區(qū)域O.Matzingeretal.RadiotherapyandOncology92(2009)164–1751賁門右淋巴結(jié)2賁門左淋巴結(jié)3胃小彎淋巴結(jié)4sa胃短血管淋巴結(jié)7胃左動脈淋巴結(jié)9腹腔干淋巴結(jié)10脾門淋巴結(jié)√11p脾動脈近端淋巴結(jié)11d脾動脈遠(yuǎn)端淋巴結(jié)√19膈下淋巴結(jié)20食管裂孔處淋巴結(jié)110下胸部食管旁淋巴結(jié)111膈上淋巴結(jié)EORTC推薦的淋巴結(jié)預(yù)防照射區(qū)域O.Matzingeretal.RadiotherapyandOncology92(2009)164–175AEG靶區(qū)勾畫部分相關(guān)研究作者年限照射方式放療范圍放療劑量文獻(xiàn)來源Walsh1996普放（1990.05~1995.12）頭腳方向5cm，軸向2-3cm40Gy/15fNewEnglandJournalofMedicine1996,335(7):462-467.Urba20013D-CRT（1989~1994）頭尾外擴(kuò)5cm，軸向外擴(kuò)2cm45Gy/30fJournalofClinicalOncology2001,19(2):305-313.Burmeister2005普放（1994.11~2000.9）病變上下5cm范圍及區(qū)域淋巴結(jié)35Gy/15fLancetOncol2005,6(9):659-668.Tepper(CALGB9781)2008普放（1997~2000）Tumor縱向外擴(kuò)5cm，軸向外擴(kuò)2cm

腫瘤位于隆突上2cm，包括鎖上淋巴結(jié)50.4Gy/28fJournalofClinicalOncology2008,26(7):1086-1092.Stahl20093D-CRT（2000.11~2005.12）CTVt=GTV+頭5cm+尾3cm+環(huán)周2cmCTVn=GTVn+1cmCTV=NO.1、2、3、7、9、10、1130Gy/15次JournalofClinicalOncology2009,27(6):851-856.