兒童白血病課件

兒童白血病關(guān)于白血病的故事119世紀中葉，法國醫(yī)生多奈觀察到某些病人出現(xiàn)原因不明的貧血、倦怠、發(fā)熱、牙齦、皮下出血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大現(xiàn)象，在他們的血液中血液中發(fā)現(xiàn)大量的白色的細胞。由于病人體質(zhì)越來越弱，不久都會死亡，這是一種什么病呢?關(guān)于白血病的故事2到1847年，英國醫(yī)學家本尼特和德國醫(yī)學家威爾蕭幾乎同時指出，這種特征為血液中的白細胞及幼稚細胞異常增生的血液病。分別被他們命名為白血病和白細胞病。白血病概述我國白血病的發(fā)病率:目前尚無全國范圍的統(tǒng)計資料上海:2.64~3.65/10萬

天津:2.85~4.33/10萬

平頂山:3.5~7.09/10萬我國兒童白血病中ALL約占70%白血病病因電離輻射化學物質(zhì)病毒感染遺傳因素白血病的致病機理1癌基因的激活:1點突變2染色體重排3基因擴增白血病的致病機理2關(guān)于抑癌基因

1迄今報道的抑癌基因有RB、P53、P16、WTI等近十種2基因突變、缺失可致抑癌基因異常失活白血病的致病機理3病毒癌基因的致癌機理1病毒癌基因整合進宿主細胞2HTLV病毒的直接致癌白血病的致病機理4關(guān)于細胞凋亡1促進凋亡的基因：Fas、Bax、ICE、P532抑制凋亡的基因：Bcl-2、Bel-XL急性白血病的分類及分型FAB分型：1976年法英美三國協(xié)作組提出的形態(tài)學分型。MIC分型：1985年國際MIC協(xié)作組形態(tài)學（morphology）

免疫學（immunology）

細胞遺傳學（cytogenetics）MICM分型：近年在MIC分型基礎(chǔ)上增加了分子生物學（molecular）急性白血病的臨床表現(xiàn)起病貧血出血發(fā)熱與感染白血病細胞的浸潤癥狀輔助檢查血象骨髓象X線：1肺門淋巴結(jié)增大2縱隔增寬3骨質(zhì)疏松和脫鈣4白血病線：長骨干骺端出現(xiàn)密度減低的橫紋診斷和鑒別診斷MICM分型診斷：鑒別診斷：1類白血病反應(yīng)2再生障礙性貧血3惡性組織細胞病4神經(jīng)母細胞瘤5IM6MDSAcutelymphoblasticleukemia急性淋巴細胞白血病HistoryVelpeau5isgenerallycreditedwiththeearliestreportofleukemiain1827ALLinchildren,especiallythoseaged1to5years,wasrecognizedin1917骨髓的造血機制紅細胞粒細胞巨噬細胞血小板T淋巴細胞B淋巴母細胞淋巴結(jié)胸腺巨核細胞原粒細胞中幼粒細胞早期成紅細胞前驅(qū)細胞CSFEPO巨核細胞母細胞淋巴系干細胞全能造血干細胞EPOIL-3干細胞多能造血干細胞T淋巴母細胞B淋巴細胞晚期成紅細胞前驅(qū)細胞單核細胞自我復(fù)制CFU-GEMMBFU-ECFU-MegCFU-GMCFU-EoCFU-BaCFU-MastPro-B細胞Pro-T細胞淋巴細胞系干細胞CFU-ECFU-MCFU-GPre-T細胞Pre-B細胞網(wǎng)織紅細胞紅細胞血小板單核細胞中性粒細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞肥大細胞B細胞T細胞漿細胞巨噬細胞抗體巨核細胞TPOEPO造血干細胞的增殖分化造血干細胞G-CSFG-CSF基質(zhì)細胞ALLMMCLLLymphomasHematopoieticstemcellNeutrophilsEosinophilsBasophilsMonocytesPlateletsRedcellsMyeloidprogenitorMyeloproliferativedisordersAMLLymphoidprogenitorT-lymphocytesPlasmacellsB-lymphocytesna?vegerminalcenterMorphologyimmunologyT系急性淋巴細胞白血病B系急性淋巴細胞白血病伴髓系標志的急性淋巴細胞白血病白細胞分化抗原白細胞（包括血小板、血管內(nèi)皮細胞等）在正常分化成熟的不同階段以及活化過程中在這些不同譜系（lineage）細胞胞漿或細胞膜表面出現(xiàn)或消失的標記，參與機體重要的生理和病理過程。診斷白血病主要標志：B-ALL: CD34,HLA-DR,CD19,CD10+/-,cCD79aT-ALL: CD34,CD38,CD7,CD2+/-,CD5+/-,cCD3AML: CD34,CD117,CD33,CD13,cMPO M3:CD34-,HLA-DR- M2:CD19+:t(8,21) M4/M5:CD14+ M6:GlyA+,CD71+ M7:IIb/IIIa(CD41,CD61)+Immunology亞型CD19CD34TdTCD10CylgSmIg急性早期B前體細胞白血病EarlyB-precursorALL++++--急性前B細胞白血病PreB-ALL+-/++++-急性B細胞白血病B-ALL+----/++臨床危險度分組標準標危中危高危臨床危險度分組標準標危組：必須同時滿足以下所有條件：1.年齡≥1歲且＜10歲；2.WBC＜50×109/L；3.潑尼松反應(yīng)良好（第8天外周血白血病細胞＜1×109/L）；4.非T-ALL；5.非成熟B-ALL；6.無t（9;22）或BCR/ABL融合基因；無t（4;11）或MLL/AF4融合基因；無t（1;19）或E2A/PBX1融合基因；7.治療第15天骨髓呈M1(原幼淋細胞＜5%)或M2（原幼淋細胞5%-25%），第33天骨髓完全緩解。臨床危險度分組標準中危組：必須同時滿足以下4個條件：1.無t（9;22）或BCR/ABL融合基因；2.潑尼松反應(yīng)良好（第8天外周血白血病細胞＜1×109/L）；3.標危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3（原幼淋細胞＞25%）或中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1/M2；4.如有條件進行微小殘留?。∕RD）檢測，則第33天MRD＜10－2。同時至少符合以下條件之一：5.WBC≥50×109/L；6.年齡≥10歲；7.T-ALL；8.t（1;19）或E2A/PBX1融合基因陽性；9.年齡＜1歲且無MLL基因重排。臨床危險度分組標準高危組：必須滿足下列條件之一：1.潑尼松反應(yīng)不良（第8天外周血白血病細胞＞1×109/L）；2.t（9;22）或BCR/ABL融合基因陽性；3.t（4;11）或MLL/AF4融合基因陽性；4.中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3；5.第33天骨髓形態(tài)學未緩解（＞5％），呈M2/M3；6.如有條件進行MRD檢測，則第33天MRD≥10－2，或第12周MRD≥10－3。TreatmentThefirstadvancewastheuseofa4-aminoantimetaboliteoffolicacidadrenocorticotrophichormonewasreportedtoinducepromptthoughbriefremissionsinpatientswithleukemia.A"totaltherapy"approach,devisedbyPinkelandcolleaguesatSt.JudeChildren'sResearchHospitalin1962TreatmentA"totaltherapy"approach,devisedbyPinkelandcolleaguesatSt.JudeChildren'sResearchHospitalin1962,consistedoffourtreatmentphases:remissioninduction,intensificationorconsolidation,therapyforsubclinicalcentralnervoussystem(CNS)leukemia(orpreventivemeningealtreatment),andprolongedcontinuationtherapyTreatmentMetabolicComplicationsHyperleukocytosisInfectionControlHematologicSupportAntileukemicTherapyprotocolRemissionInductionIntensification(Consolidation)TherapyContinuationTherapyTherapyoftheCNS(secondcancer,lateneurocognitivedeficits,andendocrinopathy)四、選擇治療方案的依據(jù)（一）初始誘導(dǎo)化療方案：VDLP（D）方案：長春新堿（VCR）1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大絕對量不超過2mg；柔紅霉素（DNR）30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次；左旋門冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u·m-2·d-1，共6-10次；潑尼松（PDN）45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天遞減至停?；蛘逷DN45-60mg·m-2·d-1，d1-7，地塞米松（DXM）6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天遞減至停。PDN試驗d1-7,從足量的25%用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7天內(nèi)累積劑量>210mg·m-2，對于腫瘤負荷大的患者可減低起始劑量（0.2-0.5mg·kg-1·d-1），以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，d8評估。（二）緩解后鞏固治療：1.CAM方案:環(huán)磷酰胺（CTX）800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷（Ara-C）75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巰基嘌呤（6-MP）60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者重復(fù)一次CAM方案。2.mM方案：大劑量甲氨喋呤（MTX）3-5g·m-2·d-1,每兩周1次，共4-5次；四氫葉酸鈣（CF）15mg·m-2，6小時1次，3-8次，根據(jù)MTX血藥濃度給予調(diào)整；6-MP25mg·m-2·d-1,不超過56天，根據(jù)WBC調(diào)整劑量。上述方案實施期間需要進行水化、堿化。（三）延遲強化治療：1.VDLP（D）方案：VCR1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大絕對量不超過2mg；DNR或阿霉素（ADR）25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次；L-asp5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN45-60mg·m-2·d-1或DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。2.CAM方案:CTX800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者插入8周維持治療（即用8周6-MP+MTX方案，具體方案見下）。中危組患者重復(fù)一次上述VDLP（D）和CAM方案。（四）維持治療方案：1.6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持續(xù)睡前空腹口服；MTX15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療（男2.5-3年，女2-2.5年）。根據(jù)WBC調(diào)整方案中的藥物劑量。2.VD方案（6-MP+MTX方案期間每4-8