多基因遺傳病分析

多基因遺傳病分析130

cmaa165

cmAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第一節(jié)

多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitative

trait）第一節(jié)

多基因遺傳0~5%45~50%100%aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人的苯丙氨酸羧化酶活性一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitative

trait）第一節(jié)

多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitative

trait）相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型，

變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitative

character）。

遺傳基礎(chǔ)是一對等位基因。8070605040302010130 140 150 160 170 180 190 200身高(cm)變異數(shù)第一節(jié)

多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitative

trait）數(shù)量性狀（quantitative

trait）數(shù)量性

狀第一節(jié)

多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀數(shù)量性狀（quantitative

trait）某一性狀的不同變異個體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitative

character）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。第一節(jié)

多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀二、多基因假說二、多基因假說①

數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對基因，而是兩對以上的基因；②這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性的；③多個基因中的單個基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因（minor

gene），但多個微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應（additive

effect），故微效基因也稱加性基因（additive

gene）；④這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律；⑤表型效應除受多對微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。第一節(jié)

多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀二、多基因假說三、多基因遺傳的特點親代極高個體AABB極矮個體A’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’多基因遺傳的特點AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遺傳的特點PAABBCC A’A’B’B’C’C’AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F1F2ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCAABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’A’BCAA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AB’CAABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’ABC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’A’B’CAA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AB’C’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’A’BC’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’A’B’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’2015 1566110’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’高矮多基因遺傳的特點兩個極端變異(純種)的個體雜交兩個中間類型的子1代個體之間雜交子一代隨機雜交的群體20151566110’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’高矮多基因遺傳的特點第二節(jié)

多基因遺傳病第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值易感性(susceptibility)

：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個個體患病的風險稱為易感性。易患性(liability)

：多基因遺傳病中一個個體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺傳病的風險稱易患性。低高易患性605040302010變異數(shù)平均值閾值(th）re使shold)第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值易患性與閾值假說閾值（threshold）：使個體發(fā)病的易患性限度稱閾值?；颊哒Ｈ?8.28

%95.46

%99.74

%μσ第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率

(heritability)，又稱為遺傳度,一般用百分率(%)來表示。疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘4.02080精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓4～820～3062消化性潰瘍4.0837強直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)疾病名稱 群體發(fā)病率患者親屬的發(fā)病風險單卵雙生 一級親屬 二級親屬 三級親屬唇裂±腭裂 0.001 ×400 ×40 ×7 ×3足內(nèi)翻 0.001 ×300 ×25 ×5 ×2先天性髖關(guān)節(jié)脫位 0.002 ×200 ×25 ×3 ×2先天性幽門狹窄 0.005 ×80 ×10 ×5 ×1.5表7－2某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌墑e親屬的發(fā)病風險第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。疾病名稱發(fā)病率中國 美國先天性髖關(guān)節(jié)脫位 0.015 0.007先天性畸形足 0.008 0.015無腦兒 0.005 0.002脊柱裂 0.003 0.0025唇裂±腭裂 0.0017 0.001表7－3某些多基因遺傳病（畸形）的種族差異第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象發(fā)病率與患者親屬級別（親緣系數(shù)）有關(guān)群體發(fā)病率存在種族（民族）差異近親婚配對發(fā)病率的影響不如單基因病大第二節(jié)

多基因遺傳病一、易患性和閾值二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點四、多基因遺傳病再發(fā)風險的估計多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率當多基因病的群體發(fā)病率為

0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時?？捎肊dward公式估計發(fā)病風險，即f

＝

P

，f

為患者一級親屬發(fā)病率，P

為群體發(fā)病率。多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。0.10.2 0.40.60.81 2 4 68

10一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率（二）家庭中已患病人數(shù)一般來說，一個家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風險就越大。雙親患病數(shù)012群 體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計多基因遺傳病再發(fā)風險(%)多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率（二）家庭中已患病人數(shù)（三）病情嚴重程度多基因遺傳病的基因累加效應還表現(xiàn)在病情嚴重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風險就越高。病情嚴重程度病情嚴重程度多基因遺傳病再發(fā)風險的估計（一）遺傳率和群體發(fā)病率（二）家庭中已患病人數(shù)（三）病情嚴重程度（四）群體發(fā)病率的性別差異Carter效應當某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風險也就低，這稱為Carter效應

。Carter

效應閾值♂

♀先天性幽門狹窄SonsDaughtersNephewNieceMalecousinFemalecousinMale19/2967/2745/2311/2136/10613/1043n=2816.42%2.55%2.16%0.47%0.57%0.29%Female14/617/624/601/786/7452/694n=14922.95%11.48%6.67%1.28%0.81%0.29%先天性幽門狹窄先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位閾值♀

♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter

效應第三節(jié)

多基因遺傳病的研究方法和策略易感主基因一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計學方法進行分類分析、優(yōu)勢對數(shù)計分法連鎖分析、患病同胞對分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來證實主基因的存在另一方面，用候選基因檢測法或用遺傳標記來定位易感主基因并用定位克隆法來鑒定這些易感主基因。第三節(jié)

多基因遺傳病的研究方法和策略一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）Lod法是根據(jù)遺傳標記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計算二者距離。一般說來，Lod分值＞1，支持連鎖；Lod分值＞3，肯定連鎖；Lod分值＜－2，否定連鎖。優(yōu)勢對數(shù)計分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法受累同胞對分析法是通過受累同胞標記座位的基因分布來檢驗標記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計方法。特點：無需知道遺傳病的遺傳方式，即可對同胞對中某一遺傳標記易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。這一特點使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法基因座位 定位 最高lod值 相對風險 易感性（%）IDDM1 6q21 7.3 3.1 42IDDM2 11p15 2.1 1.3 40IDDM3 15q26 ? ? ?IDDM4 11q13 3.4 1.3 ?IDDM5 6q24-q27

2.0 ? ?表7－5受累同胞對分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法（三）關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時排除連鎖。疾病和遺傳標記的關(guān)聯(lián)是通過比較特定的標記等位基因頻率在一系列患者和無病對照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應用很廣泛。（一）優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）（二）受累同胞對分析法（三）關(guān)聯(lián)分析（四）動物模型通過動物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎(chǔ)。目前常用的動物模型主要有小鼠。一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法第三節(jié)

多基因遺傳病的研究方法和策略一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位策略（一）候選基因策略（二）全基因組掃描策略候選基因策略1、確定待研究的候選基因。候選基因的選擇可以采用關(guān)聯(lián)分析、動物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)基因等。2、將候選基因座位的DNA遺傳標記與疾病進行連鎖分析，確定該候選基因座位是否與疾病連鎖。3、篩查該候選基因的各種突變體。4、基因多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究。比較突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。若頻率分布差別具有統(tǒng)計學意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關(guān)基因。候選基因策略優(yōu)點：候選基因法針對性強、方法較簡單。缺點：①假若某一相關(guān)基因的功能尚未被認識，它就不可能被選為候選基因；②即使某一候選基因與疾病間有連鎖關(guān)系，由于這是統(tǒng)計學上的結(jié)果，不能排除其他相關(guān)基因在該候選基因座位附近的可能性；③候選基因法帶有盲目性。全基因組掃描策略全基因組掃描策略認為：①有表型就可以肯定在基因組中有它的基因；②有基因則在基因組中必有其位置(位點)；③該位點與基因組中的另一位點(如多態(tài)性的遺傳標志)之間必有某種聯(lián)系，相距遠則重組率高，近則重組率低或不重組，進而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并將其定位。方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已分離到的遺傳標志進行連鎖分析、基因定位。全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費用昂貴等問題。第三節(jié)

多基因遺傳病的研究方法和策略一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法二、多基因遺傳病易感基因定位策略三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀原發(fā)性高血壓上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所中國人高血壓遺傳資源庫首次在中國漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內(nèi)1、血管緊張素原（AGT）基因2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因3、β2-腎上腺能受體基因5、α-內(nèi)收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白β3-亞單位（GNβ3）原發(fā)性高血壓相關(guān)基因支氣管哮喘支氣管哮喘，簡稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。哮喘發(fā)生的易感主基因：1、細胞因子基因簇2、人類白細胞抗原基因多態(tài)性3、膜受體基因多態(tài)性精神疾病現(xiàn)有研究提示，6號、8號和22號染色體區(qū)域可能蘊藏精神分裂癥的易感基因位點，而5－HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認為是熱點候選基因；6號、16號、18號、21號、22號和

X染色體可能蘊藏雙向情感障礙的易感基因位點，而

SERT基因被認為是熱點候選基因；1號、10號和19號染色體可能蘊藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點，而A2M、ACE和APOE基因被認為是熱點候選基因。MEF2A基因的一種突變導致了冠心病和心肌梗塞的發(fā)生。MEF2A

基因編碼的調(diào)控蛋白，對血管內(nèi)皮細胞中成百上千基因的表達起到控制作用。冠心病分型Ⅰ型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病，IDDM）Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性，NIDDM）糖尿病易感基因十分復雜，并與HLA基因復合體密切相關(guān)。研究表明，單元型HLA-A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的絕對危險性,而近50%的遺傳危險性可歸于HLA-Ⅱ類基因（DR、DQ、DP）。HLA-DQ

B1鏈57位為非天門冬氨酸（為天門冬氨酸時是保護基因）、HLA-DQ

A1鏈為52位精氨酸時易感Ⅰ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病第二代IDDM易感基因有：IDDM

2（11p15）IDDM3（15q26）IDDM4（11q13）IDDM5（6q25）IDDM7（2q31）Ⅰ型糖尿病IDDM8（6q27）IDDM11（14q24.3-q31）IDDM12（2q33上的CTLA4）IDDM13（2q34）GCK3（葡萄糖激酶3，7p）Ⅱ型糖尿病相關(guān)基因有：胰島素基因、胰島素受體基因、胰島β細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受體基因、

磺脲受體基因等。羅敏教授等率先將中國人Ⅱ型糖尿病易感基因定位在9號染色體的9p21區(qū)域。本章節(jié)重點涉及的問題歸納1、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀的本質(zhì)區(qū)別表現(xiàn)在：①

分布的連續(xù)性；

②

由一對等位決定質(zhì)量性狀；由兩對或者以上的等位基因決定數(shù)量性狀；

③

微效基因決定數(shù)量性狀，不符合孟德爾遺傳規(guī)律；

④

數(shù)量性狀一定是符合正態(tài)分布的本章節(jié)重點涉及的問題歸納2、多基因假說的內(nèi)容主要包括：①

數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)涉及兩對以上的基因；②

決定數(shù)量遺傳的基因是共顯性的；③

數(shù)量性狀通過多個微效基因（minorgene）的加性效應，產(chǎn)生表型影響；④

其中的微效基因遵循孟德爾遺傳定律；⑤

數(shù)量性狀不考慮環(huán)境因素的作用；⑥

數(shù)量性狀由遺傳和環(huán)境因素共同作用而產(chǎn)生本章節(jié)重點涉及的問題歸納3、關(guān)于易感性、易患性和閾值關(guān)系的正確描述：①

患病易感性僅考慮遺傳因素的貢獻度；

②易患性由遺傳和環(huán)境因素共同決定；

③

閾值是把患者和非患者有效分開的最大易患性約定； ④

群體發(fā)病率存在性別差異時，說明不同性別的患病性閾值不同；

⑤

群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風險也高。本章節(jié)重點涉及的問題歸納4、決定多基因病再發(fā)風險的因素有：①

與該病的遺傳率和群體發(fā)病率高低有關(guān)；

②一般而言同一家庭中患者越多再發(fā)風險越高；

③先證者病情越嚴重其同胞的發(fā)病風險就越高；④群體發(fā)病率低的性別患者攜帶比另一性別患者更多的致病基因；⑤

群體發(fā)病率高的性別患者其子女發(fā)病風險反而低。本章節(jié)重點涉及的問題歸納5、鑒別致病性遺傳變異的可能研究策略：①

利用大型遺傳病家系中致病基因或者主效易感基因與患者的共分離；

②

同類散發(fā)病例中排他性(非病人群)的重復性疾病特異性突變；③

通過基因編輯在模式動物中引入致病性突變后，患病表型的重現(xiàn)可以印證基因突變的致病作用；

④

細胞水平