藥疹的診斷2課件

藥疹的診斷、鑒別診斷與治療

上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院皮膚科

鄭捷ADR與CDR

藥物不良反響(adversedrugreaction,ADR)是指在疾病的預(yù)防、診斷、治療或功能恢復(fù)期，所用藥物在正常用量情況下引起的一種有害且非預(yù)期的反響，而藥疹〔drugeruption)那么是主要發(fā)生在皮膚及〔或〕粘膜上的藥物不良反響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥疹或藥物性皮炎〔dermatitismedicamentosa〕占ADR的1/4-1/3，故有皮膚藥物不良反響〔cutaneousdrugreactions．CDR〕之稱。藥物不良反響白古有之但以醫(yī)藥學(xué)興旺的時(shí)代特別是在20世紀(jì)后葉最為突出。不但發(fā)病率逐漸增多且由于醫(yī)藥工業(yè)的不斷開(kāi)展新藥的不斷問(wèn)世，新型的藥物反響也不斷地出現(xiàn)。因此ADR是一類不斷開(kāi)展的疾病，可見(jiàn)于臨床各科一旦發(fā)生常常影響對(duì)原有疾病的處理重者還可危及生命，而藥疹又常易與多種發(fā)疹性疾病相混淆。為什么要重視藥疹的診斷與治療？局部患者經(jīng)常服用同一藥物均無(wú)“藥疹〞，此次卻發(fā)生“藥疹〞，以后再使用同一藥物仍無(wú)藥疹老年人細(xì)胞免疫功能降低但“藥疹〞的發(fā)生率卻高于中青年別嘌呤醇、卡馬西平、氯丙嗪等重型藥疹在接受激素治療中病情時(shí)常會(huì)出現(xiàn)反復(fù)，特別是在大劑量、長(zhǎng)時(shí)期的糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中加大激素用量、延長(zhǎng)使用時(shí)間對(duì)病情并無(wú)益處，而在皮疹出現(xiàn)反復(fù)時(shí)往往伴有程度不同的發(fā)熱藥疹的定義藥疹系藥物通過(guò)注射、內(nèi)服、吸入等途徑進(jìn)入人體后因變態(tài)反響引起皮膚粘膜炎癥的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可累及機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)20世紀(jì)60年代：磺胺、解熱鎮(zhèn)痛、青霉素、苯巴比妥20世紀(jì)90年代：頭孢類抗生素、其余依次為抗痛風(fēng)藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、氯丙嗪磺胺類由21.6％降為11.5％流行病學(xué)藥疹的發(fā)病情況呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。這與藥物的種類日益增多、藥物的濫用以及公眾對(duì)ADR和監(jiān)測(cè)報(bào)告制度的重視程度加強(qiáng)均有關(guān)系。在所有ADR中,藥疹發(fā)病率最高。據(jù)1997年英國(guó)藥物平安委員會(huì)收到的ADR報(bào)告中,27%為皮膚過(guò)敏反響。2002年北京市第四季度ADR報(bào)告中,45.5%(127/279)有皮疹發(fā)生。2004年北京醫(yī)院ADR報(bào)告中,皮膚過(guò)敏反響占51%,其中住院患者中藥疹發(fā)病率約為3%。ADR中藥疹發(fā)生率高的原因主要有以下三方面:①皮膚是全身最大的器官,容易受累;②皮膚是一個(gè)免疫器官,有豐富的免疫效應(yīng)細(xì)胞,容易發(fā)生變態(tài)反響;③皮疹位于體表,并往往伴有瘙癢,和其他器官不良反響相易于發(fā)現(xiàn)。幾乎所有的藥物都可引起藥疹,但最常發(fā)生藥疹的藥物類型主要有:抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛劑、心腦血管藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、生物制品、疫苗以及中藥。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道最常引起藥疹的前10種藥物分別是:阿莫西林、磺胺甲惡唑、氨芐西林、血液制品、半合成青霉素、頭孢菌素類、紅霉素、肼屈嗪(肼苯噠嗪)、青霉素G、維生素B12。藥疹的發(fā)病機(jī)制免疫性反響即變態(tài)反響，多數(shù)藥疹由藥物變態(tài)反響引起，其發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜。有些藥物是大分子物質(zhì)，可有完全抗原的作用，如血清、疫苗及生物臟器和蛋白制品等。更多的藥物是低分子量化合物。這些藥物本身或其代謝分解產(chǎn)物屬于半抗原，沒(méi)有抗原性，需在機(jī)體內(nèi)和高分子量的載體〔蛋白質(zhì)、多糖、多肽〕通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，才成為完全抗原。由變態(tài)反響引起的藥疹特點(diǎn)是：①只發(fā)生于少數(shù)對(duì)藥物過(guò)敏的服藥者，對(duì)多數(shù)人那么不發(fā)生反響；②皮疹與藥物的藥理作用無(wú)關(guān)，與服藥量無(wú)一定的相關(guān)性，正常量或小劑量均可誘發(fā)；③有一定的潛伏期，初次用藥一般需經(jīng)約4—20天，多數(shù)經(jīng)7—8天的潛伏期后才發(fā)生藥疹；已致敏者重復(fù)用藥時(shí)，數(shù)分鐘至24小時(shí)之內(nèi)即可發(fā)生；④皮疹形態(tài)各式各樣，很少有特異性，一個(gè)人對(duì)一種藥物過(guò)敏，在不同時(shí)期可發(fā)生相同的或不同類型的藥疹；⑤藥疹治愈后，如再用與致敏藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式近似的藥物，常能再發(fā)藥疹，稱交叉過(guò)敏。在藥疹的高潮時(shí)，甚至一些結(jié)構(gòu)不同的的藥物也能誘發(fā)過(guò)敏，稱多原過(guò)敏；⑤抗過(guò)敏藥物如皮質(zhì)類固醇激素治療常有效。藥物過(guò)敏反響的變態(tài)反響分型變態(tài)反應(yīng)型藥物過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)Ⅰ型過(guò)敏性休克蕁麻疹血管性水腫哮喘Ⅱ型溶貧血小板減少性紫癜粒細(xì)胞減少Ⅲ型血清病樣反應(yīng)遲發(fā)型蕁麻疹血管炎藥熱腎小球腎炎部分藥物過(guò)敏的肺部癥狀Ⅳ型剝脫性皮炎接觸性皮炎及濕疹型麻疹型藥疹藥熱肺部過(guò)敏的胸膜炎胸腔積液等反應(yīng)未確定型光敏感性藥物引起的紅斑狼瘡綜合癥固定性藥疹淋巴結(jié)腫大肺部嗜酸性粒細(xì)胞侵潤(rùn)單獨(dú)性嗜酸性細(xì)胞增多傳統(tǒng)的變態(tài)反響理論不能解釋以上現(xiàn)象，藥疹的發(fā)生可能有著更為復(fù)雜的機(jī)理，除與藥物及個(gè)體易感性有關(guān)外，還應(yīng)有其它因素的參與感染，尤其是病毒感染在藥疹的發(fā)生、開(kāi)展過(guò)程中起作用EB病毒引起的傳染性單核細(xì)胞增多癥使用氨芐西林后皮疹發(fā)生率100％，對(duì)照組僅9情緩解后再次服用幾乎不發(fā)生藥疹Pullenetal.Lancet,1967;2:1176在卡馬西平、SASP和布洛芬誘發(fā)的DRESS血清中檢測(cè)到高滴度的抗HHV-6IgM和IgG，皮損中發(fā)現(xiàn)HHV-6DNADescampsetal.ArchDermatol,2001;137:301HIV感染者在接受TMP-SMZ治療時(shí)60%發(fā)生皮疹，卻很少在HIV陰性的免疫缺陷者誘發(fā)藥疹；氨苯砜、卡馬西平、青霉素類、喹諾酮類等在AIDS中極易誘發(fā)藥疹Levyetal.DrugSaf,1997;16:1感染CMV時(shí)服特比萘芬易發(fā)藥疹，而在非急性感染期服是平安的Carduccietal.JEADV,2004;18:201〔二〕非免疫性反響1．效應(yīng)途徑的非免疫活化某些藥物如阿司匹林、鴉片類藥物、多粘菌素B及放射造影劑等為組胺釋放劑，可使肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放組胺引起蕁麻疹及血管性水腫。某些藥物如阿司匹林及非類固醇抗炎劑，可通過(guò)對(duì)花生四烯酸〔arachidonicacid〕代謝中的環(huán)氧化酶〔cyclooxggenase〕的抑制而使前列腺素的合成減少，在這種情況下，花生四烯酸代謝中的脂氧化酶功能增強(qiáng)而產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)白細(xì)胞三烯〔LTB〕增多，從而使炎癥增強(qiáng)，易發(fā)生藥疹。2．過(guò)量反響.用藥劑量過(guò)大引起的藥疹稱為中毒性藥疹。有些藥物的治療量與中毒量十分接近，平安范圍小，容易發(fā)生中毒性反響，如氨蝶呤〔白血寧〕、甲氨蝶呤等常引起口腔潰瘍及出血性皮疹及白細(xì)胞減少等。3．蓄積作用有些藥物排泄較慢，或患者有肝腎功能障礙；或者藥物劑量雖然不大，但用藥時(shí)間過(guò)久，均可造成藥物蓄積而誘發(fā)藥疹，如碘化物、溴化物所引起的痤瘡樣皮損。砷劑積蓄在皮膚中可引起色素沉著，晚期可引起角化過(guò)度甚至發(fā)生皮膚的鱗狀上皮癌。服用某些藥物后，經(jīng)日光照射后而發(fā)生藥疹，其機(jī)制可分為兩類：①光變態(tài)反響，藥物在光的影響下轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖晕镔|(zhì)，引起變應(yīng)性藥疹，只見(jiàn)于較少數(shù)藥物光敏患者。常見(jiàn)的可致光敏的藥物如磺胺類、吩噻嗪類、四環(huán)素族、避孕藥及灰黃霉素等。②光毒性反響，系由內(nèi)服或局部接觸光感物后，吸收中涉及長(zhǎng)波紫外線較多，到達(dá)一定能量時(shí)，產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞的損傷，可發(fā)生在任何服用較大量藥物及日曬較長(zhǎng)者，不屬于藥物過(guò)敏反響。

常見(jiàn)藥疹的臨床分類

1、蕁麻疹型藥疹

.2、麻疹樣或猩紅熱樣藥疹

3、固定性藥疹

4、多形性紅斑

5、剝脫性皮炎

6、大皰性表皮壞死松解型藥疹

以上6種類型藥疹是臨床中常見(jiàn)或比較常見(jiàn)的，還有一些類型那么相對(duì)少見(jiàn)或偶見(jiàn)，如痤瘡樣疹、紫癜、血管炎型、扁平苔蘚樣皮疹及光敏皮炎型等臨床上將病情嚴(yán)重、死亡率較高的重癥多形紅斑型藥疹、大皰性表皮松解型藥疹及剝脫性皮炎型藥疹稱為重型藥疹。一，蕁麻疹型藥疹表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)，與非藥物引起的蕁麻疹在形態(tài)上不易區(qū)分，常由青霉素、頭孢類、呋喃類藥物以及血液制品引起。由注射異種動(dòng)物血清引起者，其特征為先在注射部位皮膚發(fā)生瘙癢，繼之出現(xiàn)紅斑和水腫，發(fā)熱可輕可重，可伴有頭痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大、腎炎、水腫、血沉增快等全身表現(xiàn)，約50%患者可發(fā)生關(guān)節(jié)炎，特別是常累及大關(guān)節(jié)，稱為血清病型反響。阿司匹林和非甾體抗炎藥可誘發(fā)非免疫性蕁麻疹血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑可導(dǎo)致嚴(yán)重的血管性水腫二，麻疹樣或猩紅熱樣藥疹常由青霉素、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、抗癲癇藥等引起，為最常見(jiàn)的藥疹.常于用藥后1-2周內(nèi)發(fā)生，偶于停藥后幾天內(nèi)發(fā)生。特點(diǎn)是全身出現(xiàn)對(duì)稱性泛發(fā)性紅斑，類似麻疹、風(fēng)疹和猩紅熱。皮疹在1～5d內(nèi)迅速布滿全身，麻疹樣紅斑為密集而均勻分布之粟粒大紅色斑疹、斑丘疹，而猩紅熱樣紅斑為彌漫性潮紅斑，壓之均褪色。有時(shí)這2種皮疹可在同一患者身上同時(shí)或先后出現(xiàn)，可伴有輕度全身病癥，但其程度較麻疹或猩紅熱輕。如果沒(méi)及時(shí)停藥可進(jìn)展為重癥藥疹。腰背部麻疹型藥疹三，固定性藥疹常由磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛類等藥物引起，以往較常見(jiàn)特點(diǎn)是在服藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天后在某部位先感皮膚瘙癢，繼之出現(xiàn)紅斑，嚴(yán)重者在紅斑中央出現(xiàn)水皰或大皰。皰壁一般松弛，可自發(fā)或經(jīng)磨擦而破潰，形成糜爛或滲出性創(chuàng)面。此型皮疹約80%發(fā)生于外陰部，尤其多見(jiàn)于男性的龜頭、冠狀溝或陰囊，其次是同時(shí)或單獨(dú)發(fā)生于口周或四肢，少數(shù)可發(fā)生于軀干，也有報(bào)道發(fā)生于直腸黏膜，并以便血為首發(fā)病癥，經(jīng)腸鏡證實(shí)為本型藥疹.固定藥疹(drugeruptionfixed)四，剝脫性皮炎剝脫性皮炎也稱紅皮病，可由多種原因引起，但藥物是重要的引發(fā)因素之一，也是嚴(yán)重的藥疹之一。早期常為麻疹樣或猩紅熱樣藥疹，因未及時(shí)處理或處理不當(dāng)致病情進(jìn)一步加重或皮疹相互融合而致表現(xiàn)為全身性彌漫性潮紅伴腫脹，皮膚皺襞處常有糜爛、滲液、結(jié)痂，繼之出現(xiàn)大片葉狀鱗屑，似表皮剝脫，滲液有臭味，黏膜也可充血、水腫、糜爛等，常伴有畏寒、發(fā)熱等全身病癥，局部患者可有肝、腎、腦等受損而發(fā)生黃疸、肝腫大、譫妄、昏迷、蛋白尿等，甚至死亡。皮疹消退時(shí)伴有脫屑，四肢常呈典型的套式脫皮，病程可長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月以上。五，大皰性表皮壞死松解型藥疹常由磺胺類、青霉素、解熱鎮(zhèn)痛類藥物引起。特點(diǎn)是發(fā)病急，患者用藥后不久體溫即可迅速上升，常可超過(guò)40℃。皮疹初起于面、頸、雙腋下、腹股溝部，開(kāi)始為紅斑，迅速擴(kuò)大增多，由淡紅色變成褐紅色或略帶鐵銹色，1～2d后在紅斑的根底上發(fā)生松弛狀的大皰，大皰形態(tài)不規(guī)那么，皰壁薄，易破潰，露出大片紅色糜爛性創(chuàng)面，很像燙傷，黏膜部位也可形成大片糜爛及表皮剝脫。全身中毒病癥明顯，伴有高熱和內(nèi)臟損害，可發(fā)生黃疸、肺炎、腎功能下降、血尿等，如搶救及時(shí)，經(jīng)過(guò)2周左右病情可逐漸好轉(zhuǎn)，皮疹逐漸消退而痊愈。

六，多形性紅斑型常由青霉素、解熱鎮(zhèn)痛類、別嘌呤醇、抗癲癇藥等引起。以多形性為主，包括紅斑、丘疹、水皰、風(fēng)團(tuán)等，典型皮疹為黃豆至蠶豆大小，圓形至橢圓形水腫性紅斑或丘疹，中央常會(huì)起皰，外觀如虹膜狀或靶形，可開(kāi)展至水皰或大皰，皰壁一般松弛，破潰后形成糜爛或滲出性創(chuàng)面?；颊叱０橛腥聿“Y，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、腹痛、白細(xì)胞升高、腎功能下降等。病情嚴(yán)重時(shí)，皮疹涉及全身，尤以腔口部為甚，發(fā)生大片紅斑、水皰、大皰、瘀斑，繼之糜爛壞死，出現(xiàn)嚴(yán)重的毒血病癥，可危及生命，此時(shí)稱為重癥多形紅斑〔也稱Stevens-Johnson綜合征〕。由別嘌呤醇引起的該型皮疹的患者近年來(lái)明顯增多。紫癜型藥疹引發(fā)藥物多為磺胺類，保泰松，消炎痛，苯妥英鈉，巴比妥等。輕者雙小腿出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑，散在或密集，重者四肢、軀干均可累及，甚至伴有粘膜出血，貧血等?？赏ㄟ^(guò)Ⅱ型變態(tài)反響引起血小板減少性紫癜，或Ⅲ型變態(tài)反響出現(xiàn)血管炎而產(chǎn)生紫癜。Ⅲ型反響引起者為血管炎的表現(xiàn)，皮損形態(tài)可自風(fēng)團(tuán)、丘疹、結(jié)節(jié)，水皰至壞死潰瘍等多種成分，但均有可觸及紫癜性損害出現(xiàn)。重者可有腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)受累，并伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等全身病癥。二．特殊類型藥疹與重型藥疹

1．急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病

服藥后一、二天內(nèi)發(fā)生，伴高熱、燒灼感，瘙癢性紅斑在數(shù)小時(shí)內(nèi)泛發(fā)全身，繼之脫屑手、面部水腫，紫癜及虹膜樣多形紅斑損害白細(xì)胞增多低血鈣、低白蛋白血癥、腎功能不全膿皰細(xì)菌培養(yǎng)陰性角層下或表皮內(nèi)海綿狀嗜中性膿皰，乳頭層水腫，血管周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，KC局灶性壞死13%由汞單獨(dú)引起44%由β-內(nèi)酰胺類藥物引起17%由大環(huán)內(nèi)酯類藥物引起無(wú)報(bào)道由磺胺藥引起引起AGEP的藥物2．大皰性類天皰瘡〔BP〕類似于經(jīng)典BP,但：發(fā)病年輕皮損較局限，以下肢為主，或呈多形紅斑樣損害，粘膜損害發(fā)生率高組織學(xué)相似抗基底膜抗體陰性停服藥物后皮疹完全消退3．天皰瘡以落葉型天皰瘡〔PF〕多見(jiàn)服藥后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生紅斑、結(jié)痂、脫屑，水皰不多見(jiàn)PF的亞型紅斑型天皰瘡，面部有蝶形紅斑或皮脂豐富區(qū)域紅斑其它類型：皰疹樣天皰瘡，蕁麻疹樣天皰瘡，尋常型天皰瘡〔PV〕，水皰和糜爛很輕天皰瘡抗體陽(yáng)性它們均具有真性天皰瘡及類天皰瘡的一些臨床和病理〔包括免疫病理〕特征。引起的藥物主要有巰基類藥物如青霉胺、卡托普利、吡硫醇〔腦復(fù)新〕、甲巰咪唑〔他巴唑〕，抗生素如青霉素、利福平，頭孢氨芐，吡唑酮類如氨基比林、保泰松還有其他藥物如普萘洛爾〔心得安〕、左旋多巴、磺胺類、巴比妥類等4．結(jié)節(jié)性紅斑位于脛前或其他部位的皮下痛性紅斑結(jié)節(jié)。組織病理為間隔性脂膜炎結(jié)節(jié)性紅斑可由感染或藥物引起。常見(jiàn)引起結(jié)節(jié)性紅斑樣藥疹的藥物有:磺胺類、青霉素、水楊酸類、安替比林、避孕藥、溴劑及碘劑等。臨床主要表現(xiàn)為紅色結(jié)節(jié)和斑塊。雙脛前對(duì)稱發(fā)生疼痛性結(jié)節(jié),外表皮膚逐漸發(fā)生紅色隆起,直徑約lmm大小,有壓痛。結(jié)節(jié)數(shù)從數(shù)個(gè)至數(shù)十個(gè)不等,少數(shù)可發(fā)生于大腿及上臂。不發(fā)生潰瘍,消退后不留瘢痕和萎縮。可伴有發(fā)熱、肌痛和關(guān)節(jié)酸痛。5．皮膚卟啉病遲發(fā)性皮膚卟啉癥〔PCT〕的特征為在光暴露部位的水皰、大皰和潰瘍，皮膚脆性增加，色素沉著過(guò)度及硬皮病樣斑塊，手和指部的粟丘疹，多毛，甲別離。尿液酸化后顯示桔紅色熒光；尿卟啉增加，糞中糞卟啉和原卟啉都增加。萘普生為最常見(jiàn)的致敏藥物，其他如呋塞米，萘啶酸，氨苯砜，萘普酮，維生素B6等都可誘發(fā)此類反響。6．光感性藥疹

服藥＋曝光光毒性藥疹

紅斑水腫，隨后色素沉著及脫屑；組織病理可見(jiàn)壞死的KC，少量LC浸潤(rùn)，UV-A、UV-B和可見(jiàn)光都會(huì)引起，但以UV-A為主光變應(yīng)性藥疹急性期類似蕁麻疹、皮炎或苔蘚樣丘疹；慢性期脫屑及苔蘚化伴瘙癢。組織病理表皮棘細(xì)胞層水腫，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。即使不再服用光敏藥物，再次曝露陽(yáng)光仍可發(fā)生易引起光敏的藥物NSAIDs磺胺類噻嗪類與磺酰脲利尿劑奎寧和奎尼丁四環(huán)素乙胺碘呋酮

7．血管炎累及小血管。特點(diǎn)為：可觸及的紫癜風(fēng)團(tuán)〔?24h)紫癜樣斑塊結(jié)節(jié)出血性水皰潰瘍壞死可累及關(guān)節(jié)、胃腸、腎臟、CNS、心及肝臟病理為血管壁多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)伴白細(xì)胞破碎，紅細(xì)胞外滲，血管壁纖維蛋白樣壞死。8．注射維生素K引起的藥疹注射后1－2周，在注射部位出現(xiàn)大多有肝臟疾病瘙癢的紅色斑塊，損害位置深在，累及真皮和皮下組織，可有水皰形成皮損最常累及上臂、髖和臀部髖臀部斑塊漸向腰、大腿開(kāi)展，形成“槍套樣〞嚴(yán)重病例濕疹樣小丘疹可出現(xiàn)在其它部位持續(xù)1－3周或更長(zhǎng)，可自行復(fù)發(fā)對(duì)純維生素K皮內(nèi)試驗(yàn)陽(yáng)性9．藥物引起的皮膚色素沉著發(fā)生部位：四肢〔脛前〕、面〔額部〕、口腔粘膜及光暴露部位發(fā)生機(jī)理：少數(shù)是炎癥后色素沉著，多數(shù)與致病藥物在皮膚內(nèi)沉積有關(guān)引起藥物：氯喹、羥氯喹、米諾環(huán)素、乙胺碘呋酮、氯苯酚嗪、氯丙嗪10．Stevens-Johnson綜合癥〔SJS〕

和中毒性表皮松解壞死〔TEN〕SJS表皮剝離?10％初期為多形紅斑軀干和面部多病因，50％藥物有關(guān)TEN表皮剝離?30％初起彌漫性或麻疹樣紅斑全身泛發(fā)?80％與用藥顯著相關(guān)SJS與TEN的共同點(diǎn)服藥后1－3周起病，再次服藥可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)病首發(fā)病癥為發(fā)熱、不適，3天內(nèi)皮膚疼痛，燒灼，伴結(jié)膜燒灼和瘙癢，口腔和尿道不適松弛性大皰，局部靶樣紅斑中央紫癜皮損相互融合，數(shù)小時(shí)或數(shù)天散布全身90％口腔及口周糜爛，25％有結(jié)膜炎尼氏征陽(yáng)性貧血和淋巴細(xì)胞減少，全身病癥重11.高敏綜合征(HSS)或伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)病癥的藥物性發(fā)疹〔DRESS〕嚴(yán)重的發(fā)疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、肝炎、血液學(xué)異常，并可累及其它器官面、軀干上部和上肢首先累及，此后下肢斑丘疹開(kāi)展為浸潤(rùn)、質(zhì)硬、毛囊凸現(xiàn)的水腫紅皮病和剝脫性皮炎也可發(fā)生面部浮腫，眶周水腫具代表性少量緊張性水皰，以毛囊為中心的無(wú)菌性膿庖肺炎、間質(zhì)性腎炎、心肌炎和甲狀腺炎嗜酸性細(xì)胞增多，?1500/mm3,單核細(xì)胞增多典型的DRESS常在首次服藥后2-6周出現(xiàn)抗癲癇藥〔苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥〕、磺胺、別嘌呤醇、金制劑、氨苯砜和美滿霉素可以完全康復(fù)，但病癥常持續(xù)幾周以上，尤其是肝炎、發(fā)疹和嗜酸性細(xì)胞增多即使不再服用致敏藥物仍可能復(fù)發(fā)糖皮質(zhì)激素可顯著改善臨床病癥，尤其是間質(zhì)性肺炎。但可提高對(duì)人類皰疹病毒6〔HHV6〕反響的危險(xiǎn)性12.紅斑狼瘡樣綜合征

多出現(xiàn)于長(zhǎng)期、大量服用肼苯達(dá)嗪的高血壓患者;普魯卡因酰胺、苯妥英鈉、異煙肼、甲基多巴、撲癇酮及灰黃霉素也可引起。皮損主要見(jiàn)于面部,其臨床、病理及血液學(xué)表現(xiàn)類似紅斑狼瘡;但與紅斑狼瘡不同的是:發(fā)病年齡較大,腎損害較少;貧血、白細(xì)胞減少程度較輕;停藥后臨床化驗(yàn)非正常結(jié)果可消失;再次用藥可再發(fā)病。13.玫瑰糠疹樣藥疹常由巴比妥類、β-受體阻滯劑、卡托普利、灰黃霉素、可樂(lè)定、甲硝唑、青霉素等藥物引起。皮損類似玫瑰糠疹,但無(wú)前驅(qū)母斑,也無(wú)玫瑰糠疹典型病程。14.痤瘡樣藥疹常由雄激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類固醇激素、巴比妥類、溴劑、碘劑、口服避孕藥、異煙肼、利福平、乙胺丁醇等藥物引起。皮損類似尋常痤瘡,但皮疹單一,以炎性丘疹或小膿皰為主,無(wú)粉刺;皮疹可見(jiàn)于頭面、胸背上部、四肢遠(yuǎn)端;皮疹與年齡不相稱;有用藥史。15雙硫侖樣反響(disulfiram-like)雙硫侖樣反響(disulfiram-like)(又稱戒酒硫樣反響或雙硫醒樣反響)是指雙硫侖被人體微量吸收后出現(xiàn)的面部潮紅、心悸、呼吸困難等病癥，尤其在飲酒后上述病癥更加嚴(yán)重。有些藥物能抑制肝臟線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶,使乙醇在體內(nèi)氧化為乙醛后不能再繼續(xù)氧化分解,導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)的蓄積,引起乙醛中毒反響。多種藥物與乙醇相互作用可以出現(xiàn)雙硫侖樣反響(disulfiram-like)，尤以頭孢類多見(jiàn)。目前臨床使用的抗生素硝基咪唑類、呋喃唑酮等也可引起雙硫侖樣反響,這些藥物都能抑制肝臟線粒體的乙醛脫氫酶。16抗凝劑誘發(fā)的皮膚壞死香豆素和肝素可誘發(fā)機(jī)制不同17硬皮病樣反響許多藥物可誘發(fā)皮肌炎，如青霉胺，博來(lái)霉素，VK18皮肌炎反響青霉胺，非甾體來(lái)抗炎藥，卡馬西平和卡介苗19紅人綜合征萬(wàn)古霉素一．藥疹的診斷原那么

明確的用藥史潛伏期〔1-3周或更長(zhǎng)；數(shù)日或數(shù)小時(shí)〕發(fā)病突然，進(jìn)展較快，伴有瘙癢或疼痛發(fā)熱和全身病癥，少數(shù)伴臟器損害皮疹呈多形性，多對(duì)稱分布停用致敏藥物后皮疹逐漸消退同一藥物在不同個(gè)體可發(fā)生不同類型的藥疹，同一類型的藥疹又可由不同藥物引起四．與非藥物性發(fā)熱發(fā)疹的鑒別1．與病毒細(xì)菌感染鑒別根據(jù)病原體根據(jù)病史和受累臟器分析根據(jù)免疫應(yīng)答的類型：T細(xì)胞早期活化標(biāo)記物CD69＋記憶T細(xì)胞〔CD3+CD45Ro+〕原始T細(xì)胞〔CD3+CD45Ra+〕Th1型反響，感染為Th0型(1)腸道病毒感染(柯薩奇病毒、?？刹《?:皮膚表現(xiàn)有丘疹、斑丘疹或麻疹樣、風(fēng)疹樣、猩紅熱樣損害。多數(shù)伴發(fā)咽峽炎、腹瀉、腦膜炎等。(2)傳染性單核細(xì)胞增多癥:由EB(Epstein-Barr)病毒感染。約10%～15%出現(xiàn)皮疹,應(yīng)用抗生素后80%有皮疹。除頭面部、軀干上部出現(xiàn)紅斑、斑丘疹或風(fēng)團(tuán)樣損害外,常伴有中等度不規(guī)那么發(fā)熱,持續(xù)1～3周;扁桃腺炎、咽峽炎;全身淋巴結(jié)腫大,壓痛;肝脾腫大,肝功能異常;外周血異型淋巴細(xì)胞10%～30%,血清嗜異抗體(IgM)陽(yáng)性。(3)麻疹:(measles)由副粘液病毒(paramyxovirus)感染引起。好發(fā)于8個(gè)月~7歲的兒童,近年來(lái)成人麻疹發(fā)病率明顯增加。潛伏期為7~14d,傳播期為出疹前2~4d至出疹后2~5d?；颊哂懈邿帷⑸虾粑栏腥?上感)、流涕、咳嗽、結(jié)膜炎。皮疹先發(fā)于耳、周、面部、頸部,然后播散到軀干和四肢。皮疹為散在,紅色斑疹,也可以互相融合。嚴(yán)重者可有瘀斑。淺表淋巴結(jié)腫大,皮疹于出現(xiàn)上感病癥后3~5d出疹,持續(xù)4~7d退疹,具有特征性的體征為Koplik斑,它有確診意義。實(shí)驗(yàn)室檢查:中性粒細(xì)胞減少,從血或咽拭子分泌物中可以別離出病毒。一般多發(fā)于春季。(4)幼兒急疹(exanthemasubitum)本病又名假性風(fēng)疹(pseudorubella)。它是由人類皰疹病毒6型(HHV-6)感染引起,潛伏期為5~15d,主要侵犯嬰兒和學(xué)齡前(6個(gè)月~3歲)兒童。發(fā)病時(shí)有高熱(39~40.5℃),可伴有抽搐,持續(xù)3~5d,白細(xì)胞減少,淋巴細(xì)胞相對(duì)增高。頸部、耳后淋巴結(jié)腫大,體溫降至正常,突發(fā)全身皮疹,為彌漫性斑疹,好發(fā)于胸部和腹部,皮疹密集,而面部和四肢皮疹較稀疏。皮疹持續(xù)1~2d,即消退。局部幼兒急疹亦可由HHV-7引起。本病的最大特點(diǎn)是先發(fā)熱,退熱后出皮疹,退疹后,患者自愈。(5)猩紅熱:具有草莓舌、口周蒼白圈等特征。(6)丹毒:發(fā)熱,局部紅、腫、熱、痛,白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增高。另外,系統(tǒng)性疾病如血液病、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病等引起的皮膚表現(xiàn)也應(yīng)和藥疹鑒別。藥物熱的特點(diǎn)典型的藥物熱出現(xiàn)于用藥后第7～10天，假設(shè)以前接觸過(guò)這次所用的藥物，那么可在用后數(shù)小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)發(fā)熱，個(gè)別病例可短至1小時(shí)或長(zhǎng)達(dá)25天。藥物熱的體溫曲線無(wú)一定規(guī)律，任何熱型均可出現(xiàn)，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱，而無(wú)其他病癥，一般情況良好，甚至亦不伴有體溫升高所致的心率加快。少數(shù)患者病癥較重，伴有頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、寒戰(zhàn)等，局部病人可伴有其他過(guò)敏病癥。臨床醫(yī)師對(duì)任何接受藥物治療的發(fā)熱患者，均應(yīng)考慮到這一病因。假設(shè)除發(fā)熱外，還出現(xiàn)了皮疹、哮喘等過(guò)敏病癥，尤其原發(fā)病已有好轉(zhuǎn)，而體溫仍高或體溫一度下降后再度升高，臨床上又找不到引起發(fā)熱或發(fā)熱加重確實(shí)切病因者，均因想到藥物熱的可能。假設(shè)停藥后體溫在24～48小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常，那么強(qiáng)烈提示藥物熱；假設(shè)再次用藥后又出現(xiàn)發(fā)熱那么確診無(wú)疑。再次用藥后?？捎跀?shù)小時(shí)內(nèi)引發(fā)高熱，甚至遠(yuǎn)超原有熱度。倘不將致病藥物立即停用，那么可能引起嚴(yán)重的后果。藥物觸發(fā)試驗(yàn)可能給患者帶來(lái)痛苦或其他意外，不可輕率實(shí)施。對(duì)接受多種藥物治療出現(xiàn)發(fā)熱者，最好是先停用全部藥物，待患者體溫正常后，再依據(jù)治療需要逐種添加，一一甄別觸發(fā)情況，以明確哪種藥物是致熱禍?zhǔn)住?．與系統(tǒng)性血管炎鑒別紫癜是其共同特征程度不同的潰瘍與壞死抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體〔ANCA〕系統(tǒng)性血管炎是一組原因不明的、以非感染性炎癥和壞死性血管炎為根本病理改變的結(jié)締組織疾病,在臨床上常表現(xiàn)為乏力、皮膚損害、關(guān)節(jié)炎、多系統(tǒng)侵犯和多臟器功能衰竭。系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病并不少見(jiàn),在西方其發(fā)病率高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡,與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相近,在我國(guó)發(fā)病率也不低,特別是中老年男性者易患,但具體的流行病學(xué)資料還沒(méi)有。系統(tǒng)性血管炎確切病因還不清楚,在疾病早期可非特異地表現(xiàn)為發(fā)熱、疲勞、體重減輕、肌痛、關(guān)節(jié)痛、貧血、血沉增快等,多系統(tǒng)侵犯者常表現(xiàn)為鼻塞、咳嗽、肺部多個(gè)結(jié)節(jié)性病灶或彌漫性滲出性病灶、尿檢異常、皮疹、頭痛、頭暈、周圍神經(jīng)炎等。系統(tǒng)性血管炎與繼發(fā)性血管炎臨床表現(xiàn)和組織學(xué)上存在著相互交叉,與感染性疾病或腫瘤表現(xiàn)有時(shí)也相混淆。一旦臟器受累明顯時(shí),病變往往進(jìn)展很快,失去治療時(shí)機(jī)。系統(tǒng)性血管炎分為原發(fā)性血管炎和繼發(fā)性血管炎。不少自身免疫性風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎Π皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥等以血管炎為根本病理改變,歸屬于繼發(fā)性血管炎。ANCA陽(yáng)性且發(fā)病與之密切相關(guān)的WG、CSS、MPA這三種疾病那么被統(tǒng)一稱之為ANCA相關(guān)性血管炎。藥物引起的ANCA相關(guān)小血管炎

幾乎每類藥物均有引起藥物性血管炎的報(bào)道。Holder等人總結(jié)了1965年至1999年12月MEDLINE上報(bào)道的藥物及其相關(guān)的血管炎反響，10種報(bào)道最多的導(dǎo)致血管炎的藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU),肼苯噠嗪、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、頭孢克洛、美滿霉素(米諾環(huán)素)、青霉胺D、苯妥英、異維A酸和甲氨蝶吟。因存在未報(bào)道、未發(fā)表和/或未診斷的病例，所以以上10種藥物可能未必是臨床實(shí)踐中引起血管炎發(fā)生率最高的藥物。

藥物引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎的臨床表現(xiàn)與ANCA陽(yáng)性的原發(fā)性小血管炎并無(wú)明顯區(qū)別，既可以表現(xiàn)為單個(gè)臟器受累，也可以表現(xiàn)為多臟器受累。肺、腎受累多進(jìn)展迅速，嚴(yán)重者可危及患者生命。從服藥開(kāi)始到發(fā)生血管炎的間隔從數(shù)天到數(shù)年不等,停用后病癥會(huì)改善,伴ANCA滴度下降。與非藥物相關(guān)的ANCA陽(yáng)性血管炎相比,皮膚損害、關(guān)節(jié)炎、漿膜腔炎癥發(fā)生率較高,但腎臟累及相對(duì)要少。3．與腫瘤鑒別實(shí)體瘤淋巴源性腫瘤骨髓源性〔白血病〕Sweet綜合征在Sweet綜合征中約有10-15%的患者有惡性腫瘤,其中近半數(shù)為急性髓細(xì)胞性白血病,也有慢性髓細(xì)胞性白血病,其他髓細(xì)胞增生性疾病、和T和B細(xì)胞瘤及實(shí)體瘤最多為泌尿生殖道腫瘤等,以女性為多,多數(shù)發(fā)生于中年,伴腫瘤的Sweet綜合征患者可出現(xiàn)分化差的未成熟細(xì)胞、貧血和血小板異常等癥,也可出現(xiàn)一些較嚴(yán)重的皮膚病癥如粘膜損害、水皰大皰和潰病性損害大局部并有皮膚外受累,特別是肌肉骨骼系統(tǒng)。蕁麻疹伴發(fā)惡性腫瘤少見(jiàn),但有過(guò)伴發(fā)水泡狀胎塊,何杰金病、胃癌、肺癌、卵巢癌,直腸癌或?qū)m頸癌的報(bào)告。腫瘤切除后病癥可緩解。多形紅班本病伴發(fā)惡性腫瘤的性質(zhì)和來(lái)源不一,可為各種器官癌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)惡性腫瘤及白血病,與伴發(fā)瘤的過(guò)程不完全相平行,

一，與腫瘤同時(shí)出現(xiàn),有認(rèn)為出現(xiàn)多形紅斑意味著腫瘤惡化或轉(zhuǎn)移二，在腫瘤經(jīng)深層線照射一天后發(fā)病。全身疹癢癥少數(shù)病人與惡性腫瘤的存在有關(guān)、經(jīng)排除由藥物、環(huán)境,精神因素及腫瘤以外的內(nèi)在疾患等原因的廣泛而長(zhǎng)期頑固不愈的全身瘙癢癥,應(yīng)考慮伴發(fā)內(nèi)部惡性腫瘤。何杰金病、白血病、覃樣肉芽腫和胃、食道、支氣管和前列腺癌腫都可能伴全身瘙癢。在何杰金病,瘙癢常持續(xù)并有灼熱感常始于下肢下段以后涉及下半身或周身。白血病的瘙癢較何杰金病輕,亦呈持續(xù)性紅皮病和其他腫瘤發(fā)生的瘙癢常始于雙股、以后迅速累及肩胛、上肢和頭皮,常呈間歇性而真性紅細(xì)胞增生癥與多發(fā)性骨髓瘤時(shí)瘙癢較輕而短暫,瘙癢可先于腫瘤多年。引起瘙癢的原因可能是腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞碎屑所引起的免疫反響,腫瘤消除后瘙癢緩解。紅皮病可為蕈樣肉芽腫的表現(xiàn),或與淋巴瘤、白血病有關(guān)，也可與肺、食道、宮頸、乳腺、前列腺、甲狀腺癌或腹部腫瘤并存。大皰性皮膚病有報(bào)道尋常型天皰瘡可見(jiàn)于何杰金病、胸腺瘤、肝癌等。紅斑型天皰瘡可合并支氣管癌。皰疹樣皮炎可合并淋巴瘤。妊娠皰疹可見(jiàn)于葡萄胎及生發(fā)細(xì)胞腫瘤。線狀I(lǐng)gA皮病可合并淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病及膀胱、食道腫瘤等。但是，曾建英等在一組平行對(duì)照病例研究報(bào)告中稱，在1990～2001年間住院的天皰瘡92例中腫瘤發(fā)生率為6.52％，類天皰瘡60例中發(fā)生率為10％，而皮肌炎174例患者中的腫瘤發(fā)生率為12.07％。統(tǒng)計(jì)分析顯示天皰瘡、類天皰瘡與惡性腫瘤的發(fā)生無(wú)肯定的相關(guān)性，而皮肌炎與惡性腫瘤有高度相關(guān)性。因而認(rèn)為腫瘤患者發(fā)生大皰損害時(shí)應(yīng)考慮除外PNP的可能性，而天皰瘡或類天皰瘡患者合并腫瘤可能不具有特異性。皮膚白血病的皮膚損害分為兩種類型：白血病的特異性皮膚損害〔即皮膚白血病〕。這是由于白血病的腫瘤細(xì)胞或其前體細(xì)胞浸潤(rùn)在表皮、真皮或皮下脂肪組織引起的病變。非特異性皮損與白血病相關(guān)聯(lián)，但是這類損害也可見(jiàn)于其他內(nèi)臟疾病。白血病患者發(fā)生皮膚白皙并常常提示預(yù)后較差，在幾種白血病中發(fā)生皮膚白血病的發(fā)生率分別是：急性髓性白血病〔M1～M7〕10％，慢性淋巴細(xì)胞白血病10％，慢性髓性白血病4％，慢性淋巴細(xì)胞白血病2％。皮膚白血病的皮膚損害類型多種多樣，其中最常見(jiàn)的是孤立或泛發(fā)的丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊，皮損早期外表多為膚色，隨著病損的開(kāi)展出現(xiàn)紅色、鮮紅色或褐色，皮損逐漸變大、融合形成較大的斑塊，患者的皮損出現(xiàn)紫癜損害時(shí)提示伴有血小板減少。其他比較少見(jiàn)的皮疹有斑疹、脂膜炎、瘀點(diǎn)和瘀斑，偶見(jiàn)腫物、牙齦萎縮等。皮膚白血病在組織學(xué)上以及腫瘤細(xì)胞的免疫分型上與其骨髓標(biāo)本的表型相一致，但是白血病分型應(yīng)依據(jù)于骨髓和外周血檢查