人工合成抗菌藥

Chapter43

人工合成抗菌藥SynthesizedAntibioticsCompletelysynthesizedantibioticsdiscussedinthischapterincludeQuinolonesSulfonamidestrimethoprims(TMP)nitrofuransandnitroimidazole.喹諾酮類抗菌藥QuinolonesQNs基本結(jié)構(gòu)圖椐國際非專用藥名(INN)命名原則該類藥物采用“-oxacin”定名,以示藥理學(xué)方面的相似性與組群關(guān)系該構(gòu)詞成分音譯為“-沙星”.NO1325678COOH44-喹諾酮母核C-6引入氟原子——藥物與作用靶位的親合力提高2~17倍，抗菌活性提高5~100倍，并增加對細(xì)胞的穿透力；NO1325678F原子COOH4意義一：增強(qiáng)抗菌活性

antibacterialactivity構(gòu)效關(guān)系意義二：擴(kuò)大抗菌譜

antibacterialspectrunN-1引入環(huán)丙基——增強(qiáng)對衣原體、支原體的殺滅作用；如環(huán)丙沙星、司氟沙星、莫西沙星；C-7引入哌嗪環(huán)——增強(qiáng)對金葡菌及綠膿桿菌抗菌作用；如：環(huán)丙沙星、依諾沙星NO1325678哌嗪環(huán)環(huán)丙基團(tuán)COOH4F意義三：提高脂溶性C-7引入哌嗪環(huán)——提高口服生物利用度和對細(xì)胞的穿透力；如氧氟沙星、左氧氟沙星C-8引入氟原子——進(jìn)一步增加口服吸收率，提高血藥濃度，使t1/2延長；如洛美沙星、氟羅沙星NO1325678哌嗪環(huán)F或Cl原子COOH4F意義四：光敏反應(yīng)

photosensitivityreactionsC-8引入氟或氯原子——增強(qiáng)藥物的光敏反應(yīng),如司氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星C-8引入氟或氯被甲氧基取代——可降低光敏反應(yīng)；如莫西沙星、加替沙星NO1325678F或Cl原子COOH4第一代分類及特點(diǎn)時間：20世紀(jì)60年代代表藥：萘啶酸特點(diǎn)：僅對G-菌有中等作用如大腸埃希菌藥代動力學(xué)及安全性不理想——基本上屬于淘汰品第二代分類及特點(diǎn)時間：20世紀(jì)70年代代表藥：吡哌酸特點(diǎn)：對G-菌作用強(qiáng)，口服有效治療敏感菌所致的消化道感染和泌尿道感染第三代諾氟沙星Norfloxacin環(huán)丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin

培氟沙星pefloxacinfrovafloxacin依諾沙星enoxacin

enrofloxacin洛美沙星

lomefloxacin托氟沙星

tosufloxacin替馬沙星temafloxacin蘆氟沙星rufloxacin氟羅沙星fleroxacin時間：20世紀(jì)80年代特點(diǎn)：含有F原子，抗菌譜廣，效力強(qiáng)，口服吸收好，AE少基本藥物時間：20世紀(jì)90年代基本藥物：*特點(diǎn)：抗菌活性大大提高；抗菌譜：G+球菌，衣支原體，軍團(tuán)菌，結(jié)核，銅綠假單胞菌，厭氧菌等；有較高安全性；t1/2長；綜合療效≥三代頭孢菌素*第四代

名稱

英文名

開發(fā)單位年份*司帕沙星

Sparfloxacin

大日本制藥1993那氟沙星nadifloxacin

大塚制藥1993左氧氟沙星levofloxacin

第一制藥1994格帕沙星grepafloxacin大塚制藥1997曲伐沙星*trovafloxaclnPflzer1997阿拉沙星*alatrafloxaclnPfizer1997抗菌作用特點(diǎn)喹諾酮類的共性[體內(nèi)過程]口服吸收好，F(xiàn)可達(dá)80%－100%抗菌活性強(qiáng)：體內(nèi)分布廣：前列腺、骨組織、牙髓中濃度高多數(shù)以原型排泄，尿中濃度高氧氟沙星和環(huán)丙沙星在膽汁中濃度高作用機(jī)制主要機(jī)制：作用機(jī)制獨(dú)特：選擇性地抑制細(xì)菌的DNA回旋酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ*其他機(jī)制：誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)錯誤，致細(xì)菌基因突變；抗生素后效應(yīng)

Prot-antibioticeffect，PAE概念：抗生素與細(xì)菌經(jīng)短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降，低于MIC或清除后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。喹諾酮類藥物的PAE：長達(dá)2~6小時。意義：確定給藥劑量、間隔時間和給藥次數(shù)提高療效、降低不良反應(yīng)、減少細(xì)菌耐藥性、減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DNA回旋酶的結(jié)構(gòu)DNA回旋酶功能*臨床應(yīng)用首選治療泌尿生殖系統(tǒng)感染：環(huán)丙沙星、氧氟沙星與內(nèi)酰胺類環(huán)內(nèi)沙星：銅綠假單胞菌性尿道炎的首選藥腸道感染與傷寒：首選治療志賀菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢、傷寒、副傷寒呼吸道金葡菌感染嚴(yán)重免疫缺陷、粒細(xì)胞低下者可能感染性手術(shù)后預(yù)防用藥軟體下疳淋病后尿道炎衣原體肺炎敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎五官科細(xì)菌感染結(jié)核、布魯氏桿菌病軍團(tuán)菌肺炎氧氟沙星、環(huán)丙沙星等首選青霉素、林可霉素備注備選藥物首選紅霉素對傳統(tǒng)耐藥者合用大環(huán)內(nèi)酯等其他抗生素備選應(yīng)用目前不宜應(yīng)用者螺旋體感染真菌感染病毒感染耐藥菌株感染不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)：最常見，惡心、腹部不適、味覺異常等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：有腦外傷史或癲癇病史者慎用。肌肉骨骼系統(tǒng)反應(yīng)：極少見，關(guān)節(jié)腫痛、僵硬和肌腱炎。另可影響軟骨發(fā)育，孕婦、乳母和<14歲的兒童慎用。皮膚損害：洛美沙星、氟羅沙星以皮疹、皮膚瘙癢最常見。司帕沙星、加替沙星出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室速。藥物相互作用含鈣、鎂、鋁等金屬離子及制酸藥可減少本類藥的吸收，應(yīng)避免合用?？梢种撇鑹A類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中的代謝，易引起不良反應(yīng)。合用非甾體類抗炎藥、茶堿類可增加對中樞的毒性反應(yīng)?？股卮竽c埃希氏菌腸桿菌屬98年99年00年01年02年98年99年00年01年02年氨芐西林82867883923598100100100頭孢唑林4541628892791009489100環(huán)丙沙星66688587782130254440慶大霉素66675768692830252841亞胺培南0000000000SMZ/TMP78766767843030332234頭孢西丁1081429423690879798阿米卡星192481233362162225某醫(yī)院常見腸桿菌科細(xì)菌

耐藥的變化情況資料來源：《中國抗生素雜志》p719諾氟沙星

norfloxacin，氟哌酸（第一個氟……）常用藥物的特點(diǎn)口服血藥濃度低，尿、腸道、膽汁中濃度高；厭氧菌無效臨床治療泌尿道、腸道及膽道感染、婦科、外科及五官科疾病環(huán)丙沙星

ciprofloxcin，環(huán)丙氟哌酸對G-菌的體外抗菌活性是本類中最強(qiáng)者；對厭氧菌不敏感，對氨基糖苷類或第三代頭孢耐藥菌株仍敏感可誘發(fā)跟踺炎和跟踺斷裂，老年人和運(yùn)動員慎用用于治療呼吸道、泌尿生殖道、胃腸膽道感染，骨髓炎及敗血癥等嚴(yán)重感染。氧氟沙星

ofloxacin，氟嗪酸抗菌作用強(qiáng)，環(huán)丙＞氧氟＞諾氟；抗菌譜廣；對結(jié)核桿菌包括耐藥者有效；膽汁、尿濃度高，腦脊液濃度最高；用于泌尿道、膽道、腸道、下呼吸道感染及結(jié)核病的治療。

氟羅沙星

fleroxacin，多氟沙星

口服吸收好，生物利用度高（100%），t1/2為10－12小時；廣譜，高效，長效艾滋病患者的細(xì)菌感染對杜克雷嗜血桿菌所致的軟下疳優(yōu)于青霉素和復(fù)方新諾明CNS反應(yīng)和光感性皮炎

司帕沙星

sparfioxacin長效制劑，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、支原體、衣原體、分枝桿菌是已知喹諾酮中最強(qiáng)的抗結(jié)核B活性優(yōu)于氧氟沙星和左氧氟沙星可發(fā)生嚴(yán)重光敏反應(yīng)，應(yīng)慎用萘啶酸吡哌酸諾氟沙星（氟哌酸）依諾沙星（氟啶酸）培氟沙星（甲氟哌酸）環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）NNHNNOC2H5COOHF第二節(jié)磺胺類抗菌藥Sulfonamides抗菌譜為廣譜抑菌劑：對革蘭陽性和革蘭陰性菌均有良好抗菌活性較敏感的菌株有：化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、奴卡菌屬、沙眼衣原體、性病性淋巴肉芽腫衣原體、放線菌、肺囊蟲、瘧原蟲等。對立克次體、支原體、螺旋體無效

共性作用機(jī)制抑制二氫葉酸合成酶dihydropteroatesynthase葉酸不能透過細(xì)菌細(xì)胞膜，細(xì)菌不能利用現(xiàn)成的葉酸sulfonamides藥物與PABA的結(jié)構(gòu)相似PABA競爭二氫葉酸合成酶抑制細(xì)菌的生長繁殖sulfonamides藥物不影響人體的葉酸代謝共性蝶啶對氨基苯甲酸PABA二氫蝶啶谷氨酸鹽四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸分類根據(jù)口服吸收難易和應(yīng)用部位分為：用于全身性感染的磺胺類藥(磺胺嘧啶SD和磺胺甲僫唑SMZ用于腸道感染的磺胺類藥局部外用磺胺類藥用于全身性感染的磺胺類藥體內(nèi)過程共性吸收：大多數(shù)藥物口服易吸收，吸收率通常在90%以上分布：可廣泛滲入全身組織及各種細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液。能進(jìn)入腦脊液。代謝：主要在肝臟經(jīng)乙?；x失活。排泄：原形藥及乙酰化代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球?yàn)V過而排泄。有利于治療泌尿道感染磺胺藥的乙?；锶芙舛容^低，在中性或本性尿液中容易形成結(jié)晶，損傷腎臟全身性感染的磺胺類藥臨床應(yīng)用敏感菌所致泌尿道、呼吸道、消化道感染防治流行性腦脊髓膜炎常選用SD泌尿道感染、傷寒選用SMZ與甲氧芐啶的復(fù)方制劑SD與鏈霉素合用治療鼠疫不良反應(yīng)結(jié)晶尿（酸性尿液中析出），以SD和SMZ多見。防治措施：多喝水，同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液定期檢查尿常規(guī)失水、休克、老年人、肝腎功能不全者禁用不良反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)：粒細(xì)胞減少、血小板減少、再障，G－P6缺乏者可致溶貧，定期檢查血常規(guī)。過敏反應(yīng)：皮疹，發(fā)熱等，有交叉過敏核黃疸中樞反應(yīng)：服藥期間不易高空作業(yè)和駕駛二、用于腸道感染的磺胺類藥

機(jī)制：柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）可被腸道菌叢分解成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水楊酸鹽，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治療炎癥性腸道疾病柳氮磺吡啶臨床應(yīng)用主要治療潰瘍性和局限性結(jié)腸炎栓劑用于強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)關(guān)三、局部外用磺胺類藥磺胺米?。⊿ML）又名甲磺滅膿適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染，其抗菌作用不受膿液和壞死組織影響G+、G-、銅綠假單胞菌有效甲氧芐啶Trimethoprim其他合成抗菌藥物甲氧芐啶TMPTMP是一個強(qiáng)大的細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制劑，導(dǎo)致四氫葉酸生成減少，因而阻止細(xì)菌核酸合成。

Trimethoprim與磺胺藥合用可雙重阻斷四氫葉酸合成。單用易產(chǎn)生耐藥性甲氧芐啶TMP通常與sulfamethoxazole合用，使磺胺藥的抗菌作用增加數(shù)10倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。常與SD或SMZ組成復(fù)方制劑，分別稱為雙嘧啶片、復(fù)方新諾明。后者主要用于治療呼吸道、泌尿道及胃腸道感染，對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林