0(專)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics藥理學(xué)總論1精選課件藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)講授內(nèi)容：藥物作用的根本規(guī)律藥物的量效關(guān)系藥物的作用機(jī)制精選課件前瞻思考？●什么是藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、副作用、毒性反響、后遺效應(yīng)、停藥反響、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反響？●什么是量反響、質(zhì)反響、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應(yīng)強(qiáng)度、治療指數(shù)、平安范圍？精選課件藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,簡(jiǎn)稱藥效學(xué))

-----研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制。精選課件第一節(jié)藥物作用的根本規(guī)律一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用：藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用。藥理效應(yīng)：藥物引起的機(jī)體反響結(jié)果。NE

-R血管收縮心率加快血壓升高

精選課件藥理效應(yīng)機(jī)體器官原有功能水平的改變。興奮〔stimulationorexcitation〕 使機(jī)體器官原有功能水平提高或增強(qiáng)(亢進(jìn))如：興奮藥〔stimulatorsorexcitants〕抑制〔depressionorinhibition〕 使機(jī)體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)如：抑制藥〔depressantsorinhibitors〕精選課件興奮與抑制精選課件藥物作用的性質(zhì)：特異性藥物化學(xué)反響的專一性決定藥物作用的特異性。選擇性藥物的較小劑量使某個(gè)組織器官產(chǎn)生明顯藥理作用時(shí)，其它組織器官無明顯改變的現(xiàn)象。如：阿托品特異性阻斷M受體 選擇性不高，副作用多精選課件選擇性的根底藥物在體內(nèi)分布的差異組織生化功能的差異細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異選擇性是相對(duì)的，與藥量有關(guān)咖啡因

大腦皮層延腦脊髓CNS精選課件二、藥物作用的根本方式：直接作用藥物作用于靶位后所產(chǎn)生的效應(yīng)間接作用〔繼發(fā)作用〕由藥物的某種作用而引發(fā)的另一作用肼屈嗪血管擴(kuò)張/血壓反射性心率直接作用間接作用精選課件局部作用藥物在用藥部位產(chǎn)生的作用全身作用藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生的作用毒扁豆堿滴眼，縮瞳腺體分泌局部作用全身作用精選課件治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療對(duì)癥治療毒性反應(yīng)副反應(yīng)停藥反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)三、藥物作用的兩重性 —治療效果與不良反響精選課件〔一〕治療效果〔therapeuticeffect〕：

藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病機(jī)體恢復(fù)正常?！捕巢涣挤错?adversereaction)：

凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適甚至危害的反響。定義：精選課件“急那么治其標(biāo)，緩那么治其本，標(biāo)本兼治〞治療作用 對(duì)因治療(etiologicaltreatment)亦稱治本 ，用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹 底治愈疾病。 對(duì)癥治療〔symptomatictreatment〕亦 稱治標(biāo)，用藥目的在于改善病癥，或減 輕患者痛苦。補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)或稱替代治療用藥目的在于補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)的缺乏。精選課件藥源性疾病(druginduceddisease)： 由藥物不良反響引起的疾病。不良反應(yīng)精選課件治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用1.副反響(Sidereaction)?可預(yù)知?可與治療作用互相轉(zhuǎn)化?局部副反響可預(yù)防特點(diǎn)：?不可防止〔固有作用〕精選課件口干唾液分泌↓

擴(kuò)瞳 心率↑解痙

抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對(duì) 心臟的抑制 內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥精選課件2.毒性反響〔toxicreaction〕指劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。〔藥理作用的延伸)特點(diǎn)： 用量大； 可預(yù)知； 應(yīng)防止。精選課件毒性反響分類：〔1〕急性毒性〔acutetoxicity〕因使用劑量過大而立即發(fā)

生的毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能。

〔2〕慢性毒性〔chronictoxicity〕長(zhǎng)期用藥因藥物蓄積而逐

漸發(fā)生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。

精選課件(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 稱“三致反響〞，是藥 物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì) 所致的特殊毒性作用 或潛在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)精選課件3.后遺效應(yīng)〔residualeffect〕停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)所殘存的生物效應(yīng)。4.停藥反響〔withdrawalreaction，回躍反響，停藥反跳〕用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重的現(xiàn)象。例：巴比妥類精選課件5.變態(tài)反響〔allergicreaction〕

少數(shù)經(jīng)過應(yīng)用某藥致敏的病人對(duì)該藥發(fā)生的一種特殊反響。

特點(diǎn)：●僅見于過敏體質(zhì)病人；●反響性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無關(guān)；●藥理性拮抗藥無效；●致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)。精選課件6.特異質(zhì)反響〔idiosyncrasy〕特異質(zhì)病人對(duì) 某種藥物反響異常增高，應(yīng)用小劑量即出現(xiàn) 劇烈的藥物反響甚至中毒病癥。特點(diǎn)：?非免疫反應(yīng)?高敏體質(zhì)?與劑量有關(guān)?癥狀與藥物固有作用有關(guān)?藥理性拮抗藥有效遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息。精選課件7.繼發(fā)反響(治療矛盾) 〔Secondaryreaction〕 藥物治療作用引起的不良后果。 如：二重感染〔菌群交替〕葡萄球菌白色念珠菌偽膜性腸炎 腸炎、鵝口瘡精選課件25

藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

精選課件根據(jù)劑量與效應(yīng)的關(guān)系，劑量可分：無效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)極量，最大治療量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)

最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二節(jié)藥物的量效關(guān)系精選課件劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量精選課件?Dose-effectrelationship〔量－效關(guān)系〕：在一定范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律性變化。?Dose-effectcurve〔量－效曲線〕：

以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。

精選課件藥物劑量大小血藥濃度上下藥理效應(yīng)強(qiáng)弱Dose-effectrelationship〔量－效關(guān)系〕精選課件圖3－1藥物作用的量－效關(guān)系曲線量反響(gradedresponse):藥物藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反

應(yīng)的百分率表示。量反響的量效曲線精選課件?效能(efficacy，最大效應(yīng)，maximalefficacy，Emax)------增加藥物劑量而效應(yīng)不增加。反映藥物內(nèi)在活性大小。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy)。?效價(jià)強(qiáng)度(potency)------能引起等效反響〔一般采用50％效應(yīng)量〕的相對(duì)濃度或劑量，其值越小那么強(qiáng)度越大。反映藥物與受體親和力。重要概念：精選課件?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反響強(qiáng)度的藥物劑量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物濃度。

精選課件閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectED5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency精選課件pD2pD2EmaxEmax>精選課件質(zhì)反響(quantalresponseorall–or–noneresponse)藥理效應(yīng)不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反響性質(zhì)的變化，即藥

理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性表示。精選課件頻數(shù)分布曲線累加量效曲線精選課件?半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50) 能引起50％最大效應(yīng)〔量反響〕或50％陽(yáng)性反響〔質(zhì)反響〕 時(shí)的藥量。?半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD50) 能引起50％動(dòng)物死亡的藥量。?治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)評(píng)價(jià)藥物平安性TI=半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50重要概念：精選課件1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距離越大越安全。

TI=2.安全范圍半數(shù)致死量LD50半數(shù)有效量ED50

ED95~LD5之間的距離，或平安范圍較治療指數(shù)更可靠。 平安性評(píng)價(jià)指標(biāo)精選課件100400TherapeuticIndex4001004精選課件概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數(shù)：A=B平安范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11精選課件第三節(jié)藥物的作用機(jī)制InteractionofDrugandReceptor精選課件一、受體的概念 受體(receptor，R)：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能識(shí)別周圍環(huán)境中特異性配體，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反響或藥理效應(yīng)。 配體(legend):體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。

a)內(nèi)源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性精選課件精選課件二.受體的特性①特異性特定受體只與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定效應(yīng)，不被其他生理信號(hào)干擾〔極高的識(shí)別能力〕。②敏感性〔高親和力〕受體只需與很低濃度配體結(jié)合即能產(chǎn)生顯著效應(yīng)。③飽和性每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)，受體數(shù)量一定，配體達(dá)一定濃度時(shí)，最大結(jié)合值不隨配體濃度增加而增加。精選課件⑤多樣性同一類型受體分布在不同細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng)。⑥調(diào)節(jié)性受體的數(shù)量或反響性并不是固定不變的，常受配體的影響。④可逆性配體與受體的結(jié)合是可逆的，結(jié)合后可以解離，得原來的配體。受體與配體的結(jié)合可被其他特異性配體置換。精選課件受體占領(lǐng)學(xué)說由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。三、受體與藥物的相互作用精選課件實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。Ariens(1954年)對(duì)經(jīng)典的受體學(xué)說提出了修正。藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力〔affinity〕，而且還需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。受體占領(lǐng)學(xué)說修正精選課件與受體結(jié)合的能力作用強(qiáng)度KD反映親和力大小，KD與親和力成反比；pD2(親和力指數(shù),=-logKD):產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的沖動(dòng)劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)(EC50的負(fù)對(duì)數(shù))。與親和力成正比親和力(Affinity)精選課件Emax100%≥α≥-100%[DR]RT內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,α)

藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。激活受體的能力

E =α效能精選課件四、作用于受體的藥物分類沖動(dòng)藥(agonist)有較強(qiáng)的親和力又有較強(qiáng)的內(nèi)在活

性的藥物，它們能與受體結(jié)合并沖動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全沖動(dòng)藥〔α＝1〕局部沖動(dòng)藥〔partialagonist〕：有較強(qiáng)的親和力但內(nèi)在活性較弱(α＜1)的藥物。例如： 鎮(zhèn)痛新既有沖動(dòng)嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮(zhèn)痛作用較弱但成癮性較小。精選課件局部沖動(dòng)藥

(partialagonist)

【特點(diǎn)】KD值不小，0<<100%，具有沖動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性。

精選課件+高濃度局部沖動(dòng)藥沖動(dòng)藥+低濃度局部沖動(dòng)藥ElogC精選課件拮抗藥antagonist〔α＝0〕有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物。?競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥competitiveantagonists?非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥noncompetitiveantagonists精選課件?降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性〔Emax不變〕；?增加沖動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移；競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與沖動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度通常用拮抗參數(shù)pA2表示。精選課件?pA2值的大小反映競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)相應(yīng)沖動(dòng)藥的拮抗程度。 在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中參加拮抗藥后，假設(shè)2倍濃度的沖動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未參加拮抗藥時(shí)沖動(dòng)藥引起的效應(yīng)，那么所參加拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負(fù)對(duì)數(shù)稱為pA2值。精選課件ElogC沖動(dòng)藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥精選課件非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)?非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥多指拮抗藥與受體結(jié)合是相對(duì)不可逆的，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾沖動(dòng)藥與受體的正常結(jié)合，而沖動(dòng)藥不能競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗這種干擾。?pD2'是非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑的親和力參數(shù)。精選課件沖動(dòng)藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC精選課件總結(jié)：競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥左圖競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)沖動(dòng)藥量效曲線影響右圖非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)沖動(dòng)藥量效曲線影響箭頭表示當(dāng)拮抗藥濃度增加時(shí)，沖動(dòng)藥量效曲線的移動(dòng)方向精選課件或沖動(dòng)藥水平降低長(zhǎng)期用拮抗藥 受體與配體作用過程中，其有關(guān)的受體數(shù)目、親和力 和效應(yīng)力的變化。?受體脫敏(receptordesensitization)： 長(zhǎng)期用沖動(dòng)藥→受體數(shù)目、親和力、內(nèi)在活性↓→敏感性、反響性↓ 如：異丙腎上腺素治療哮喘?受體增敏(receptorhypersensitization)如：普萘洛爾 下調(diào)和上調(diào)〔受體密度改變〕五、受體的調(diào)節(jié)精選課件六、受體類型1.G蛋白耦聯(lián)受體2.配體門控離子通道型受體3.具有酪氨酸激酶活性受體4.細(xì)胞內(nèi)受體〔甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A〕5.其他酶類受體精選課件精選課件?肽鏈，7個(gè)α-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜?氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性?細(xì)胞內(nèi)局部有GP結(jié)合區(qū)1、G蛋白耦聯(lián)受體精選課件G蛋白分類?興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活A(yù)C使cAMP↑?抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓?磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特異的PLC?轉(zhuǎn)導(dǎo)素(transducin,Gt)及Go?Go參與Ca2+及K+通道的調(diào)節(jié)精選課件離子通道按生理功能分類，可分為配體門控離子通道及電壓門控離子通道。2、配體門控離子通道型受體精選課件4-5個(gè)亞單位〔肽鏈〕組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化離子通道開放