小兒藥物的肝臟代謝和肝損害

小兒藥物的肝臟代謝和肝損害1編輯ppt藥物性肝病

〔Druginducedliverdisease,DILD〕藥物性肝病確切的發(fā)病率很難有精確數(shù)字；相當(dāng)一局部臨床無病癥，只有肝生化異常，被忽略；每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～10萬；20世紀(jì)60～70年代，美國、丹麥報(bào)道住院黃疸中2％與藥物有關(guān)；80年代以來國外多處肝病中心報(bào)告：擬診肝炎中藥物性肝病占10％～40％急性肝衰中由藥物引起占15％～40％2編輯ppt兒科醫(yī)院近3年擬診肝病中檢出

病毒性肝炎病例情況肝炎類型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37總計(jì)269/211512.82401/323412.39404/344311.833編輯ppt高度重視小兒藥物性肝損害隨著藥物種類的不斷增多藥物性肝損害不斷增加；病癥性藥物肝損如厭食、乏力、黃疸、肝區(qū)隱痛和肝大等；亞臨床型藥物性肝病發(fā)生率遠(yuǎn)比有病癥和黃疸者高；臨床濫用藥物，尤其抗生素、激素；要高度警惕藥物性肝損4編輯ppt小兒肝臟的代謝和生理特點(diǎn)正常成人肝臟約占體重的1／40～1／50，胎兒新生兒肝臟體積相對較大，達(dá)體重1／20；兒童期肝臟絕對重量和體積不斷增大，但其相對體積和重量卻不斷減少；肝臟是體內(nèi)代謝最主要的器官，有多種多樣代謝功能。5編輯ppt肝臟有雙重血供(肝A、V)接受：氧、營養(yǎng)物和初代謝物；從消化道吸收物質(zhì)→門靜脈→肝臟代謝作用轉(zhuǎn)化解毒肝臟膽道系統(tǒng)小腸溝通〔起消化及排泄作用〕肝臟代謝產(chǎn)物、助消化物質(zhì)隨膽汁分泌排入腸道肝臟的酶類有約數(shù)百種，在各種物質(zhì)代謝中起重要作用使其在糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素、激素類的代謝肝臟的功能：合成、分泌、生物轉(zhuǎn)化、排泄?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)有毒物質(zhì)6編輯ppt十二指腸乳頭胰腺膽囊十二指腸水平部十二指腸頭部膽總管膽囊管十二指腸末端左肝管右肝管左肝右肝肝總管胰腺管7編輯ppt8編輯ppt9編輯ppt兒童期，有些肝臟生物轉(zhuǎn)化酶活力有年齡段差異新生兒肝臟對外來物質(zhì)代謝能力較弱藥物類代謝隨年齡增長而漸轉(zhuǎn)成熟10編輯ppt肝臟對藥物的代謝口服藥必須是脂溶性或具有一定程度親脂性藥物才能通過腸道細(xì)胞膜進(jìn)入體內(nèi)否那么不被吸收以原形腸道排出靜脈、肌注藥物同樣必須具有脂溶性或親脂性才能與血漿蛋白結(jié)合，否那么很快經(jīng)腎臟從尿排出唯獨(dú)肝臟是代謝親脂性藥物的場所11編輯ppt代謝途徑藥物→藥物蛋白結(jié)合物→肝血竇→狄氏間隙→肝細(xì)胞→進(jìn)入肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化→具備藥效作用→入血循環(huán)→到達(dá)血藥濃度→半衰期→再被肝細(xì)胞〔生物轉(zhuǎn)化〕→水溶性代謝物→血循環(huán)〔溶入血漿〕→腎臟→尿排出→肝細(xì)胞→有毒藥物或有毒代謝物→肝臟解毒→血循環(huán)→腎→尿肝臟生物轉(zhuǎn)化→肝細(xì)胞毛細(xì)膽管→膽汁→進(jìn)入腸道→肝細(xì)胞→生物轉(zhuǎn)化→呈肝臟有毒性化合物→發(fā)生藥物性肝病12編輯ppt藥物在肝臟代謝分三個(gè)階段〔相〕第一階段：生物激活〔氧化、復(fù)原、水解〕反響→改變藥物結(jié)構(gòu)→從脂溶性改為水溶性化合物第二階段：使第一階段形成代謝產(chǎn)物與極性配體共價(jià)結(jié)合[如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、谷胱甘肽(GSH)和氨基酸等]→增加藥物或代謝產(chǎn)物的水溶性→體內(nèi)發(fā)揮藥效→經(jīng)半衰期→分子量≤300D→腎臟排出第三階段：分子量＞400D代謝物→肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制代謝→膽汁排出13編輯ppt藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制病因亂用藥物中藥、西藥、草藥和補(bǔ)藥都是藥，吃得不當(dāng)都可吃出問題，尤其草藥及補(bǔ)藥缺乏警覺性，“補(bǔ)肝〞拼命吃藥成DILD95～97年一項(xiàng)調(diào)查中草藥占藥肝的20～30％尋求偏方慢性病求偏方盼治愈，可能會(huì)傷害肝臟至少600種藥物可引起藥肝，在成人爆發(fā)性肝衰中占10～20％，成人慢肝中的1/4～2/3屬藥肝〔尤其老年〕個(gè)體的遺傳因素14編輯pptADR發(fā)生因素

藥物因素：藥理作用、藥物雜質(zhì)、藥物生物利用度改變；機(jī)體因素：種族、性別、年齡、病理情況、遺傳因素；給藥方案：途徑、用藥間隔、給藥劑量、連續(xù)用藥時(shí)間、速度；藥物相互作用：配伍、吸收過程、競爭血漿蛋白、代謝和排泄過程的相互作用15編輯ppt機(jī)制：非免疫學(xué)機(jī)制：藥物及代謝產(chǎn)物直接對肝細(xì)胞作用肝細(xì)胞內(nèi)：光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一組混合功能氧化酶(P450)系肝細(xì)胞質(zhì)：豐富的谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶系〔GSTs〕藥物代謝物＋結(jié)合解毒排泄復(fù)原型谷胱甘肽〔GSH〕壞死解毒、排泄機(jī)制低下或缺陷→活性代謝物>閾值→肝細(xì)胞凋亡免疫學(xué)機(jī)制：藥物及代謝產(chǎn)物“過敏〞或啟動(dòng)T細(xì)胞抗原識(shí)別反響16編輯ppt危害DILD按輕重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化，最嚴(yán)重為爆發(fā)性肝炎；〔起病1～2周內(nèi)死亡〕肝臟既是藥物代謝場所，也是藥物毒性反響的靶器官某類藥：時(shí)間過長、劑量過大、個(gè)體特異病人導(dǎo)致肝損；原有肝功能不全：藥損加重肝損機(jī)率更大、產(chǎn)生危害更大。17編輯ppt臨床表現(xiàn)DILD1～數(shù)周潛伏，大都沒有病癥，繼續(xù)服用中拖成大病；早期可有發(fā)熱，隨后消化道病癥、黃疸、皮膚騷癢、皮疹等，ALT、AST及AKP升高為特征。四種臨床常見型肝炎型：惡心、嘔吐、乏力、輕微或無黃疸、肝腫大、轉(zhuǎn)氨酶高；脂肪肝型：病癥同上，病理肝細(xì)胞內(nèi)大量脂肪沉積；肝內(nèi)膽汁淤積型：黃疸，無發(fā)熱、皮疹，轉(zhuǎn)氨酶不高；膽汁淤積伴炎癥型：發(fā)熱、惡心、嘔吐、乏力、黃疸等，轉(zhuǎn)氨酶中度；ADR潛伏期5’～30’，21%;30’～≤24h34%;>24h～7d39%；7～14d,6%；18編輯ppt常見藥物引起的藥物性肝損注意點(diǎn)某藥物在正常劑量時(shí)不會(huì)引起肝損，超劑量時(shí)發(fā)生；某藥單用正常量不發(fā)生，兩種或兩種以上合用即發(fā)生，甚至后果嚴(yán)重；一般認(rèn)為中草藥比較平安，近年中草藥或中成藥引起不少，甚至造成死亡。19編輯ppt兒科幾類藥物引起DILD舉例(一)類別藥名肝損類型抗生素

四環(huán)素脂肪肝青霉素、羧芐西林ALT升高氨芐西林肝細(xì)胞型阿莫西林/克拉維酸淤膽型、肉芽腫苯唑西林、氮唑西林淤膽型氯霉素、頭孢菌素類、磺胺類肝細(xì)胞型紅霉素、林可霉素（潔）、羅紅、甲紅、阿齊混合型(淤膽＋細(xì)胞)20編輯ppt兒科幾類藥物引起DILD舉例(二)類別藥名肝損類型抗真菌藥兩性霉素、酮康唑肝細(xì)胞型灰黃霉素、氟胞嘧啶淤膽型抗病毒藥利巴韋林、阿糖胞苷、更昔洛韋、干擾素、ZDV肝細(xì)胞型退熱、鎮(zhèn)痛,對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、消炎藥阿司匹林、消炎痛、肝細(xì)胞型、慢活肝雙氯芬酸鈉（扶他林）、布洛芬爆發(fā)性肝炎ALT升高21編輯ppt兒科幾類藥物引起DILD舉例(三)類別藥名肝損類型抗癲癇藥苯妥英鈉肝細(xì)胞型丙戊酸鈉(得巴金)、卡馬西平淤膽型、混合型抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉(PASNa)、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇肝細(xì)胞型抗腫瘤藥甲氨喋呤(MTX)、硫鳥嘌呤(6-TG)硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)）

環(huán)胞苷(Cyclo-C)、柔紅霉素、阿

霉素、去甲柔紅霉素、絲裂蒽醌肝細(xì)胞型、淤膽型22編輯ppt中草藥引起肝損藥名川棟子、雷公藤、黃藥子、貫眾、肝細(xì)胞〔或/和〕冬青葉、蒼耳子、細(xì)辛淤膽，嚴(yán)重致重肝23編輯ppt上海市藥品不良反響監(jiān)測報(bào)告－ADR

(Shanghaiadversedrugreactionsmonitoring,SADRM〕2003年7月報(bào)告2002.10.17～3003.7.4共計(jì)1423起奧美拉唑〔洛賽克〕口服2例肝損害環(huán)磷酰胺注射劑靜脈1例肝損害板蘭根沖劑口服1例肝功異常慶大霉素緩釋片口服1例肝功異常24編輯ppt2004年11月報(bào)告2004.1.1～3004.8.24共計(jì)1289起

阿莫西林口服2例肝損害

利福平片口服1例ALT

異煙肼片口服1例ALT

吡嗪酰胺口服1例ALT25編輯ppt2005年5月報(bào)告2004年各類抗生素引起的ADR

合計(jì)3075起青霉素667起其他β-內(nèi)酰胺類〔泰能、美羅培南〕7起頭孢菌素類1053起氨基甙類118起大環(huán)脂類165起林可胺類〔克林、林可〕282起氯霉素類〔氯、甲砜〕3起四環(huán)素類〔米諾環(huán)素〕3起多肽類〔磷、萬古〕69起磺胺類15起喹諾酮類693起26編輯ppt我國抗生素的濫用嚴(yán)重我國門診感冒患者75％用抗生素外科手術(shù)應(yīng)用抗生素高達(dá)95％我國住院患者抗生素應(yīng)用率為79％英國22％，各國平均水平30％2000年某醫(yī)院住院患者抗生素應(yīng)用占80.2%聯(lián)合用2種以上占58％結(jié)果：細(xì)菌耐藥問題突出，藥物不良反響增加上海市藥品不良反響監(jiān)測中心2004〔5〕：7－927編輯ppt2004年度上海市因各種中藥從民族藥

引起ADR共計(jì)451起，其中穿心蓮內(nèi)酯注射液〔蓮必治〕靜滴29起紅花注射液靜滴21起清開靈〔黃芩苷注射液〕靜滴43起丹參注射液靜滴34起黃芪注射液靜滴30起嚴(yán)重者：高熱、皮疹、過敏性休克、喉水腫、急性腎衰和肝功能異常28編輯ppt2004年度肝膽系統(tǒng)藥物引起ADR共計(jì)88起茵梔黃注射液靜滴17例苦黃注射液靜滴4例甘利欣〔甘草酸二鈉〕靜滴6例肝炎靈注射液肌注7例苦參素注射液靜滴4例膽維他片劑口服7例阿拓莫蘭〔注射用谷胱甘肽〕靜滴4例主要病癥：發(fā)熱、皮疹〔蕁麻疹〕、瘙癢、哮喘樣發(fā)作，顏面水腫、心動(dòng)過速、胸悶。29編輯ppt診斷一.ADR8條評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目肯定否定未知時(shí)間相關(guān)性＋1－10臨床用藥經(jīng)驗(yàn)＋100相關(guān)既往史＋100其他因素＋1－20實(shí)驗(yàn)室證據(jù)＋100停藥反應(yīng)＋100激發(fā)試驗(yàn)＋2－10專家意見＋1－10評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：7～10分為肯定；4～6分很可能，1～3分可能，≤0分為可疑30編輯ppt二.DILD診斷依據(jù)ADR判斷根底上有以下三項(xiàng)可確診：1.用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)2.有肝內(nèi)膽汁淤積或/和肝細(xì)胞損害臨床表現(xiàn)或病理3.藥物敏感性試驗(yàn)〔＋〕，或激發(fā)試驗(yàn)〔＋〕〔即：相同藥物再次應(yīng)用又可引起肝損害〕31編輯ppt預(yù)防重點(diǎn)在于預(yù)防，要注意以下情況：1.藥物治療期間〔尤其新藥〕監(jiān)視各種不良反響：定期測定：血象、尿液、肝生化(膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、AKP和膽汁酸)；2.對既往有藥敏史或過敏體質(zhì)，用藥，尤其新藥要特別注意；3.對有肝、腎疾病者，新生兒和營養(yǎng)不良兒，藥物使用和劑量應(yīng)慎