綠葉制藥研發(fā)的國際化探索李又欣課件

綠葉制藥研發(fā)的國際化探索2021年11月28日12美國注冊經(jīng)驗匯報目錄綠葉制藥簡介綠葉制藥研發(fā)國際化探索1.2.創(chuàng)立發(fā)展產(chǎn)品影響力1994年10家下屬公司員工4000人50多個中國前50強綠葉制藥在煙臺、蕪湖、南京、北京、瀘州等地設(shè)有生產(chǎn)基地目前有50多個上市產(chǎn)品，覆蓋全國30個省市區(qū)，4000多家醫(yī)院，并出口十多個國家和地區(qū)。已成為中國健康產(chǎn)業(yè)知名企業(yè)，是中國最具研發(fā)能力的藥企之一,綜合實力居中國醫(yī)藥行業(yè)前50強綠葉制藥概況企業(yè)使命專業(yè)技術(shù)服務(wù)于人類健康核心價值觀誠信合作創(chuàng)新卓越經(jīng)營理念客戶導(dǎo)向、高效運營、成就員工企業(yè)愿景：成為最受尊敬的全球領(lǐng)先制藥企業(yè)戰(zhàn)略目標：2021成為全球100強國際性專業(yè)制藥公司：年銷售>200億￥至少一個自主創(chuàng)新藥物在歐美上市綠葉文化與企業(yè)愿景中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗腫瘤心腦血管糖尿病骨科肝膽及消化系統(tǒng)產(chǎn)品主要治療領(lǐng)域以研發(fā)為根底的專業(yè)制藥公司創(chuàng)新能力研發(fā)領(lǐng)域研發(fā)投入研發(fā)體系擁有300余名專業(yè)研發(fā)人員，建立了與國際接軌的研發(fā)體系承擔(dān)多項國家課題，與國內(nèi)外研發(fā)機構(gòu)及跨國企業(yè)廣泛合作。扎實的研發(fā)能力和持續(xù)的研發(fā)投入為企業(yè)長期發(fā)展提供了驅(qū)動力和保障。每年將銷售收入的8%投入自主研發(fā)，比例位列國內(nèi)制藥企業(yè)前列研發(fā)產(chǎn)品涉及新型制劑、天然藥物和生物制劑等領(lǐng)域。在長效緩控釋微球技術(shù)和脂質(zhì)體技術(shù)等領(lǐng)域達到國際先進水平綠葉制藥研發(fā)概況工程篩選與研發(fā)市場導(dǎo)向重大產(chǎn)品的缺陷未滿足的臨床需求臨床、市場風(fēng)險控制Oncology、CNS、metabolicdiseaseetcTaxolinjectionRisperdal-ConstaCDS

forParkinson’sdiseaseTri-uptakeinhibitorfordepressionHightech—lessmarketcompetitorLowerclinicalrisk—highersuccessrate具有開發(fā)國內(nèi)國際市場潛力NTE獨特的研發(fā)戰(zhàn)略長效和靶向制劑國家重點實驗室國內(nèi)唯一長效與靶向制劑國家重點實驗室主要研究方向主要成就長效制劑研究平臺輔料關(guān)鍵技術(shù)研究平臺中試及產(chǎn)業(yè)化研究平臺新化合物研究平臺靶向制劑研究平臺產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)及工藝過程控制國際注冊與臨床研究抗體藥物研究平臺CodeCMCPre-ClinicalINDPhaseIPhaseIIPhaseIIINDALY03006LY03002LY03001LY03003LY03004LY03005TS1001LY02001TS1002LY04008LY01609LY01610LY01611LY01612LY01007LY01005TS0904LY05006LY05007綠葉制藥局部產(chǎn)品線中樞神經(jīng)系統(tǒng)心腦血管肝膽消化系統(tǒng)抗腫瘤內(nèi)分泌符合公司戰(zhàn)略的治療領(lǐng)域： CNS—快速成長的國內(nèi)外市場研發(fā)戰(zhàn)略 505(b)(2)NDA申報，控制本錢和風(fēng)險，加快國際化進程國際化高水平高質(zhì)量研發(fā)體系： 國際化的人才隊伍—8位國際制藥界資深科學(xué)家,39位博士 高水平的國際科學(xué)參謀委員會,嚴格的質(zhì)量管理體系市場戰(zhàn)略 在中美建設(shè)符合FDA有關(guān)GMP和GLP要求的工廠，確保產(chǎn)品的質(zhì) 量，建立戰(zhàn)略合作伙伴符合公司開展國際開發(fā)戰(zhàn)略12505(b)(1)505(b)(2)505(j)FDA注冊申請分類分類申報途徑定義NDA505(b)(1)anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness含有安全性和有效性全部研究報告的申請505(b)(2)anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectivenessbutwhereatleastsomeoftheinformationrequiredforapprovalcomesfromstudiesnotconductedbyorfortheapplicantandforwhichtheapplicanthasnotobtainedarightofreference含有安全性和有效性全部研究報告的申請，但至少一些NDA獲批所需的資料來自于非申請人開展的研究或申請人未獲權(quán)引用這些信息ANDA505(j)anapplicationthatcontainsinformationtoshowthattheproposedproductisidenticalinactiveingredient,dosageform,strength,routeofadministration,labeling,quality,performancecharacteristics,andintendeduse,amongotherthings,toapreviouslyapprovedproduct含有信息說明擬開發(fā)的品種在活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、說明書、質(zhì)量、性能特性和用途方面與已批準的藥品等同的申請數(shù)據(jù)獨立完成參考已上市產(chǎn)品數(shù)據(jù)13FDA注冊申請分類14信息來源Publishedliterature公開發(fā)表的文獻FDA’sfindingofsafetyandeffectivenessforanapproveddrugFDA已批準的藥品的平安性和有效性發(fā)現(xiàn)適用范圍Newchemicalentity(NCE)/newmolecularentity(NME)新分子實體Changestopreviouslyapproveddrugs改變已批準藥品Dosageform劑型Strength規(guī)格Routeofadministration給藥途徑Substitutionofanactiveingredientinacombinationproduct替換復(fù)方制劑中的某個活性成分Formulation.制劑處方/配方〔與已上市的參照藥相比輔料的種類或用量不同，超出仿制藥申請范圍的藥品〕Dosingregimen.給藥方案的改變Activeingredient.活性成分的改變〔與已批上市的參照藥含有相同的活性實體，但是不同的鹽、酯、復(fù)合物、螯合物、絡(luò)合物、外消旋物、對應(yīng)異構(gòu)體的藥品的申請〕Newmolecularentity

新分子實體Combinationproduct.復(fù)方制劑Indication.新適應(yīng)癥Rx/OTCswitchOTC轉(zhuǎn)化OTCmonographOTC專論Naturallyderivedorrecombinantactiveingredient天然衍生或重組活性成分Bioinequivalence生物不等效改變已批準藥品FDA注冊申請分類-505(b)(2)血脂康LY02405注射用利培酮緩釋微球LY03004注射用羅替戈汀緩釋微球LY03003鹽酸安舒法辛緩釋片LY03005產(chǎn)品I期II期III期新藥申請（NDA）類別臨床試驗植物藥505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)適應(yīng)癥植物藥植物藥植物藥植物藥高脂血癥精神分裂癥抑郁癥帕金森病15另三個工程在IND或IND準備階段4個產(chǎn)品在美國進行臨床研究16臨床GlennJTreisman,MDPhD約翰斯霍普金斯醫(yī)院精神科EugeneMeyer教授JonathanE.Alpert,MD,PhD麻省總醫(yī)院精神科付主任MaurizioFava,MD麻省總醫(yī)院精神科執(zhí)行付主任PeterLeWitt,MD亨利福特醫(yī)療集團神經(jīng)科學(xué)研究所JonathanSeltzer,MD,Lankenau醫(yī)院帕金森病和運動異常科主任LuanaPescoKoplowitzMD,PhDDuckFlats公司首席科學(xué)家產(chǎn)品開發(fā)RobertLanger,PhD

FDA科學(xué)委員會成員，美國科學(xué)院、工程院和醫(yī)

學(xué)院院士注冊ThomasLaughren,MD，麻省總醫(yī)院注冊中心主任，前FDA

CDER精神病

學(xué)部主任PKJogaGobburu,PhD馬里蘭大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心教授，前FDA定量藥理

學(xué)部主任GCPSteveGilbrate,PhDSGResearchInternationalCMCZiQianGu,PhD前FDA

CDER

CMC審評員兼檢查員GMPMikeHudson,PhD美國南方研究所高級工程師

27年制藥GMP建設(shè)與生產(chǎn)經(jīng)驗國際工程參謀團隊17工程特點和優(yōu)勢IND審評期間的溝通和共識臨床試驗階段的動態(tài)溝通美國注冊經(jīng)驗1801Addyourtextshere01特點和優(yōu)勢02Pre-IND溝通交流03IND審評期間的溝通和共識04臨床試驗階段的動態(tài)溝通

精神分裂癥患病率：約7‰的成年人患病，全球約有2400萬人諾貝爾獎獲得者約翰·納什國際工程介紹-LY0300419+兩周肌肉注射一次前三周需同時口服利培酮片兩周肌肉注射一次不用同時服用片劑LY03004的特點和優(yōu)勢Risperdal?Consta?注射用利培酮微球綠葉提交

Pre-IND會議申請FDA回復(fù)同意召開會議FDA對綠葉問題初步回復(fù)2021年7月30日2021年8月13日2021年9月12日2021年10月11日2021年10月15日2021年10月25日FDA發(fā)出書面會議紀要20LY03004案例

Pre-IND溝通交流會前30天提交會議資料包Pre-INDMeeting會議綠葉提交的臨床方案隨機、開放、交叉、單次/屢次給予25mgLY03004/Risperdal?Consta?相對生物利用度試驗〔BA〕2021年10月11日2021年10月15日2021年10月25日FDA發(fā)出書面會議紀要FDA基于已提交資料，不認為二者生物等效，否認BA方案；認為需要設(shè)計隨機、雙盲、撫慰劑對照的維持治療試驗。21LY03004案例Pre-IND溝通交流FDA對綠葉問題初步回復(fù)Pre-INDMeeting會議BasedonthereleasepropertiesandexpectedclinicalPKprofileofLY03004comparedtoRisperdalConsta,itappearsthatyouwouldnotbeabletodemonstratebioequivalencewithRisperdalConsta.Thus,youwillberequiredtoconductaplacebo-controlledefficacyandsafetystudy.Thismustbeaplacebo-controlledmaintenancestudy,becausetheproductwouldbeusedforthemaintenancetreatmentofschizophrenia.圖2第5次給藥后達穩(wěn)態(tài)后總活性物質(zhì)的血藥濃度曲線(n=6)LY03004和Risperdal?

Consta?比格犬BA試驗結(jié)果圖1屢次給藥血藥濃度曲線(n=6)該數(shù)據(jù)在

Pre-INDMeeting上現(xiàn)場提交22LY03004案例

Pre-IND溝通交流達成共識23FDA同意綠葉進行LY03004和Risperdal?Consta?的25mg屢次給藥BA臨床試驗〔MD〕。假設(shè)PK結(jié)果顯示二者在達穩(wěn)態(tài)后生物等效，那么可不必進行隨機、雙盲、撫慰劑對照的維持治療試驗。DependingontheresultsfromthePKstudies,thesponsormayormaynotberequiredtoconductaplacebo-controlledefficacyandsafetystudy.2021年10月15日2021年10月25日FDA發(fā)出書面會議紀要Pre-INDMeeting面對面會議圖1MD臨床試驗PK圖圖2MD臨床試驗穩(wěn)態(tài)PK圖24LY03004案例

臨床試驗階段的動態(tài)溝通統(tǒng)計分析的結(jié)果說明，90%置信區(qū)間的Css-max幾何平均比例是89.07%-117.57%，總活性物質(zhì)AUCss-tau是81.88%-108.10%。兩種治療藥以Css-min和FI%來看是可比的。25LY03004案例

臨床試驗階段的動態(tài)溝通參數(shù)治療藥例數(shù)幾何平均數(shù)(CV%)幾何平均數(shù)比例(試驗藥:對照藥)90%置信區(qū)間(%)(試驗藥：對照藥)最低最高Css-max(ng/mL)試驗藥5124.71(5.79)102.3389.07117.57對照藥4724.15(6.03)AUCss-tau

(天*ng/mL)試驗藥51230.19(5.80)94.0881.88108.1026PKsimulationofactivemoietyplasmaconcentration-timeprofilesswitchingpatientsfromoralRISPERDAL?

at2

mgtoLY03004(B)oralRISPERDAL?

at2

mgsupplement

duringthefirst21daysafterthe1stinjectionofRISPERDAL?CONSTA?at25mgTypeC會議：2021年9月10日召開FDA認為當前已完成的由108名病人參與的關(guān)鍵性臨床實驗足以支持該新藥的申請,不需要再進行任何臨床試驗。至少節(jié)省4千萬美元的費用、2年時間！27TheAgencyindicatedthatBEstudycanbeusedtosupporta505b(2)submissionwithoutadditionalclinicaltrials.28商業(yè)價值(各投資銀行預(yù)測年銷售〕：MerrillLynch: US$300~500mn UBS: US$250~400mnCreditSuisse: US$270~520mn Citi(只含美國市場): US$140~280mnFirstmonthSecondmonthThirdmonthFourthmonth1234123412341234LY03004RisperdalConstaInvegaSustennaInvegaTrinzaAbilifyMaintenaAristadaZeprexacombineoraltabletsforfirst3weeksInitiationdosingwithonedoseonday1andanotherdoseoneweeklater,anddifferencebetweeninitiationdoseandmaintenancedoseNeedtotakeSustennawithcomplicateddosageadjustmentsfor4monthscombineoraltabletsforfirst2weekscombineoraltabletsforfirst3weeksDifficult-to-treatmetabolicdisorders,continuousobservationatleast3hoursafterdosing,differencebetweeninitiationdoseandmaintenancedoseLY03004istheonlylong-actinganti-schizophreniadrugwithoutdosageadjustments

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究中國首個在興旺國家開展臨床研究的注射用微球制劑首個有可能實現(xiàn)持續(xù)多巴胺能刺激〔CDS〕治療帕金森病的新制劑，解決臨床治療帕金森病懸而未決的問題。

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究1998年Chase首次提出持續(xù)性多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)的理念CDS是針對帕金森病患者的運動失調(diào)等并發(fā)癥非常理想的治療策略，能有效減少或推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生大量臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)支持持續(xù)性多巴胺能刺激的PD治療概念有效維持并/或恢復(fù)持續(xù)性多巴胺能刺激，是當前開發(fā)研制治療PD的藥物研發(fā)方向研究開發(fā)背景—持續(xù)性多巴胺能刺激〔CDS〕臨床研究顯示藥物在體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放達1周以上。屢次給藥研究顯示非常平穩(wěn)的藥時曲線

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究良好的線性劑量關(guān)系

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究美國臨床：已完成PK臨床試驗;方案12月與FDA召開會議討論Pivotal臨床方案；2021年開始Pivotal臨床試驗；預(yù)計2021年完成全部臨床研究，年底提交NDA。國內(nèi)臨床：2021年3月30日獲臨床批件；已完成一期臨床試驗；開始二期研究方案

注射用羅替戈汀緩釋微球臨床研究1.1類抗抑郁藥全新機制多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素三重再攝取抑制劑改善雙攝取抑制劑缺陷性功能障礙、快感缺乏、