大輸液基本知識(shí)(2010年)

輸液車間培訓(xùn)資料——藥品根底知識(shí)及大容量注射液〔大輸液〕生產(chǎn)工藝藥品的定義：它是用于預(yù)防〔疫苗〕、治療〔對(duì)癥下藥〕、診斷人體疾病〔診斷試劑輔助疾病的診斷〕，有目的地調(diào)節(jié)人體機(jī)能〔平時(shí)補(bǔ)充的微量元素〕并規(guī)定有適應(yīng)癥〔對(duì)癥下藥〕、用法和用量的物質(zhì)〔舉例說(shuō)明：鎮(zhèn)痛藥物杜冷丁，嗎啡〕。它是一種特殊商品，正因?yàn)樗奶厥庑?，所以它的生產(chǎn)、銷售、使用都有特殊的要求。cGMPGoodManufacturingPractice〔藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〕就是藥品行業(yè)的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。輸液生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝流程：公用系統(tǒng)〔司爐崗位，空壓系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)，水處理系統(tǒng)〕-配制崗位〔產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的核心所在〕-灌封崗位〔產(chǎn)品外觀質(zhì)量的核心，同時(shí)也會(huì)影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量-灌裝局部的暴露〕-裝車崗位〔復(fù)核產(chǎn)品外觀質(zhì)量〕-滅菌崗位〔最終滅菌藥品，保險(xiǎn)措施-藥品在配制和灌裝過(guò)程中的污染〕-包裝崗位〔產(chǎn)品外觀質(zhì)量和內(nèi)在質(zhì)量〕-翻箱崗位〔最后一個(gè)崗位〕一、概述注射劑：通過(guò)，肌肉注射，靜脈滴注或靜脈推注直接直接進(jìn)入人體血液系統(tǒng)，不經(jīng)過(guò)肝臟的代謝，分為大容量注射劑〔大于50ml〕和小容量注射劑(小于50ml)。大容量注射劑〔大輸液〕的定義是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，是注射劑的一個(gè)分支。輸液種類電解質(zhì)輸液補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)、糾正體內(nèi)酸堿平衡〔N.S，COM-NS,乳酸鈉林格注射液〕營(yíng)養(yǎng)輸液糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液〔GS〕膠體輸液膠體輸液有多糖、明膠類、高分子聚合物等〔右旋20或右旋40〕治療性輸液：抗生素，抗病毒〔乳酸左氧氟沙星，替硝唑注射液，甲硝唑注射液和利巴韋林注射液等〕輸液的質(zhì)量要求由于輸液是經(jīng)靜脈直接輸入人體內(nèi)部，因此必須確保輸液質(zhì)量，其質(zhì)量要求有：1．平安性：不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反響，必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用平安。2．穩(wěn)定性；輸液系水溶液，從制造到使用要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，故要求具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)平安有效。3．無(wú)菌：輸液成品中不應(yīng)含有任何活的微生物，必須到達(dá)藥典無(wú)菌檢查的要求。染菌輸液引起膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素中毒甚至死亡。4．無(wú)熱原：無(wú)熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，須進(jìn)行熱原檢查。熱原是微生物的代謝產(chǎn)物，致熱能力強(qiáng)，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生霉菌甚至病毒，也能產(chǎn)生熱原。含熱原的輸液注入人體，使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反響，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至生命危險(xiǎn)。熱原組成：熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素由磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。其中脂多糖是內(nèi)毒素主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性。熱原檢查的方法：家兔法〔家兔對(duì)熱原的反響和人對(duì)熱原反響相同〕，費(fèi)時(shí)長(zhǎng)，操作繁瑣，鱟試驗(yàn)法：〔體外熱原試驗(yàn)〕鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間的膠凝反響。鱟試驗(yàn)法比家兔法靈敏十倍。操作簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)費(fèi)用少，結(jié)果迅速可得。熱原性質(zhì)：①耐熱性，60℃，1小時(shí)不受影響，100℃不會(huì)發(fā)生熱解，180℃3－4小時(shí)，250℃30－45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。因此，輸液滅菌條件缺乏以使熱原破壞；②濾過(guò)性，熱原體積小1－5nm，一般濾器能通過(guò)，活性炭可吸附熱原；③污染熱原途徑：①?gòu)娜軇┲袔耄眯迈r注射用水；②從原料中帶入；③沉著器、用具、管道和裝置帶入；④制備過(guò)程中的污染。熱原的除去方法：①高溫法；②酸堿法；③吸附法；④離子交換法；⑤凝膠濾過(guò)法；⑥用反滲透法：通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原。5．澄明度：在規(guī)定的條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。危害：較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，微粒過(guò)多造成局部堵塞和供血缺乏，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎，異物侵入組織，有巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起的肉牙腫。微粒產(chǎn)生原因：①工藝操作中，車間空氣潔凈度差，藥品內(nèi)包裝質(zhì)量〔接口和密封蓋〕，濾器選擇不當(dāng)，濾過(guò)方法不好。灌封操作不合要求，工序安排不合理。②膠塞與輸液容器質(zhì)量不好。③原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響，原輔料的質(zhì)量必須嚴(yán)格控制。6．滲透壓：輸液要有一定的滲透壓〔280-320mmolS〕，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或相近〔高滲透液-細(xì)胞萎縮和低滲透液—溶血現(xiàn)象，紅細(xì)胞破裂〕。7．PH：輸液的PH要求與血液的相等或相近，血液7.4〔弱酸性或弱堿性〕。8．降壓物質(zhì)：有些注射液，象復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥平安。二、輸液的生產(chǎn)工藝第二章工藝流程及區(qū)域劃分烘干、檢漏組合蓋口管復(fù)合膜原輔料燈檢滅菌封口*灌裝*熱合口管*熱合制袋*印刷*過(guò)濾稀配過(guò)濾濃配稱量過(guò)濾注射用水烘干、檢漏組合蓋口管復(fù)合膜原輔料燈檢滅菌封口*灌裝*熱合口管*熱合制袋*印刷*過(guò)濾稀配過(guò)濾濃配稱量過(guò)濾注射用水裝噴碼裝箱庫(kù)裝噴碼裝箱庫(kù)加外袋合格證紙箱說(shuō)明書合格證紙箱說(shuō)明書外袋外袋圖例100000級(jí)區(qū)10000級(jí)區(qū)*局部100級(jí)輸液車間的一般要求〔重點(diǎn)〕根據(jù)我國(guó)GMP規(guī)定，輸液生產(chǎn)必須有合格的廠房或車間，并有必要的設(shè)備和經(jīng)過(guò)訓(xùn)練合格的人員，才能進(jìn)行生產(chǎn)。輸液容器及其它包裝材料的質(zhì)量要求及處理方法與藥品直接接觸的內(nèi)包材〔接口和密封蓋不得與藥液發(fā)生化學(xué)反響，不得影響藥液的澄明度，現(xiàn)在包裝質(zhì)量成為影響產(chǎn)品外觀質(zhì)量的瓶頸，設(shè)備的穩(wěn)定性也是影響的因素〕。1．膜的質(zhì)量要求和清潔處理【外觀】在自然光線明亮處正視目測(cè)，應(yīng)透明、光潔、無(wú)肉眼可見的異物。4.2【透明度】應(yīng)能與4級(jí)號(hào)級(jí)的濁度標(biāo)準(zhǔn)液區(qū)分。4.3【不溶性微?！俊?、10、25μm粒子數(shù)分別不得過(guò)100、20、2個(gè)/ml4.4其他物理指標(biāo)工程指標(biāo)穿刺力〔N〕金屬穿刺器：≤80或塑料穿刺器：≤100穿刺部位不滲透性加20kpa內(nèi)壓。歷時(shí)15s，穿刺部位不得有流體泄漏注藥點(diǎn)密封性加20kpa內(nèi)壓。歷時(shí)15s，注藥點(diǎn)不得有流體泄漏懸掛力≤250ml，7N＞250ml.，15N，60分鐘，不斷裂拉伸強(qiáng)度〔膜〕速度100mm/min±10mm/min縱、橫向平均值不得低于20MPa熱合強(qiáng)度〔袋〕300±30mm/min的速度下，不得低于20N/15mm透光率450nm處，不得低于75%4.6化學(xué)指標(biāo)4.7生物指標(biāo)工程指標(biāo)細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml細(xì)胞毒性相對(duì)增殖度不得過(guò)2級(jí)致敏試驗(yàn)不產(chǎn)生致敏反響皮內(nèi)刺激試驗(yàn)無(wú)刺激作用急性全身毒性試驗(yàn)無(wú)急性全身毒性溶血試驗(yàn)溶血率不得過(guò)5%輸液的配制〔產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的核心〕：配制操作過(guò)程精濾，除菌過(guò)濾合格藥液粗濾稀配原輔料稱量精濾，除菌過(guò)濾合格藥液粗濾稀配原輔料稱量注射用水注射用水1.注射液配制工藝包括：〔１〕配制前準(zhǔn)備工作；〔２〕配制主要設(shè)備的處理；〔３〕配制方法；〔4〕pH值的調(diào)整，含量調(diào)整等程序。配制前準(zhǔn)備工作配制前準(zhǔn)備工作主要有原料與附加劑的檢驗(yàn)，投料計(jì)算以及稱量等?！惨弧撤补┳⑸湟荷a(chǎn)配制用的原料，配制用水以及附加劑等均須按藥典或有關(guān)規(guī)定進(jìn)行全面檢驗(yàn)合格前方可投料?！捕撑渲魄皯?yīng)按處方規(guī)定和原輔料化驗(yàn)測(cè)定的含量、相對(duì)密度等結(jié)果，計(jì)算出每種原輔料的每批投料量，然后分別準(zhǔn)確稱料或量取，并核對(duì)，作好計(jì)算與配制稱量記錄，以防止過(guò)失。原料理論用量×相當(dāng)標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)原料實(shí)際含量原料理論用量×相當(dāng)標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)原料實(shí)際含量原料理論用量=原料理論用量=實(shí)際配液量×標(biāo)示量實(shí)際配液數(shù)=灌注數(shù)+實(shí)際灌注時(shí)損耗量供注射用的原料藥，必須符合藥典所規(guī)定的各項(xiàng)雜檢查與含量限度，選用優(yōu)質(zhì)注射用原料。通常參加0.01－0.5％的針用活性炭，以吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用。2．配制主要設(shè)備的處理配制所用設(shè)備，如配液罐、容器、用具以及輸送管道使用前后，根據(jù)配制系統(tǒng)和灌裝系統(tǒng)清洗規(guī)程和在線滅菌滾成在線清洗，在線滅菌3．配制方法注射液的配制法根本上有兩種：稀配法與濃配法。系根據(jù)工藝要求而選用?！惨弧诚∨浞ㄏ∨浞ㄏ祵⑷吭纤幬镏苯訁⒓铀璧娜軇┲校⑻砑舆m宜的附加劑，一次配成所需的濃度〔包括含量〕，謂之稀配法。〔二〕濃配法濃配法系將原料藥物參加局部溶劑中，再加熱煮沸溶解濾過(guò)或經(jīng)冷卻等步驟，再濾過(guò)后，加水稀釋至所需濃度〔包括含量〕，那么為濃配法。濃配法有利于除去雜質(zhì)。當(dāng)藥液配好后，應(yīng)進(jìn)行半成品測(cè)定。通常要測(cè)pH值、含量、色澤等，符合規(guī)定后，方可進(jìn)行濾過(guò)灌裝。輸液的濾過(guò)1．濾過(guò)的機(jī)理有兩種：一種是機(jī)械的過(guò)篩作用，即大于濾器孔隙的微粒全部被截留在濾過(guò)介質(zhì)的外表；其二是微粒被截留在濾器的深層。深層濾器所截留的顆粒往往小于過(guò)濾介質(zhì)空隙的平均大小。深層濾器過(guò)篩作用外，在過(guò)濾介質(zhì)固體外表存在范德華力，并在濾器上有靜電吸引或吸附作用。這些濾器具有不規(guī)那么的多孔結(jié)構(gòu)，孔隙錯(cuò)綜迂回，同時(shí)，由于深層濾器孔徑不可能完全一致，較大的濾孔還能容許局部細(xì)小固體通過(guò)，因此，初濾液常不合要求，過(guò)濾開始時(shí)，要將濾液回流至配液罐。2．影響濾過(guò)因素：①濾過(guò)初期，濾過(guò)速度與濾器的面積成正比；②壓力愈大，流速愈快；③濾液粘度愈大，流速愈慢；④濾速與毛細(xì)管半徑成正比；⑤濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比。3．濾器的種類與選擇：選用SDA鈦芯過(guò)濾器和PDA高分子微孔濾膜折疊過(guò)濾器。4．濾過(guò)裝置：采用加壓濾過(guò)裝置，需離心泵和壓濾器等耐壓設(shè)備，有利于防止污染。為保證注射液的質(zhì)量通常采用多級(jí)濾過(guò)，即先粗濾、后精濾，系用適宜的濾棒粗濾后與微孔濾芯連接組合，最后經(jīng)微孔濾芯濾器進(jìn)行精濾，其濾過(guò)裝置通常采用加壓過(guò)濾。系利用離心泵壓送藥液，使通過(guò)濾器而進(jìn)行濾過(guò)。此法壓力穩(wěn)定，濾速較快，效果好。適用于配制濾過(guò)灌裝等工序在同一平面的使用，有利于防止污染，無(wú)菌濾過(guò)宜采用此法。多采取封閉式液體配制循環(huán)機(jī)組，機(jī)組主要由配液罐、輸送泵、過(guò)濾器及各種管道、閥門等組成，形成一個(gè)封閉式的循環(huán)流路，可進(jìn)行連續(xù)配制濾過(guò)。*濾過(guò)除菌法在注射液制備中，對(duì)不耐熱藥液的除菌或須用無(wú)菌操作法生產(chǎn)的品種，那么需用濾過(guò)除菌法，即利用細(xì)菌不能通過(guò)微孔濾器的性質(zhì)，可用加壓或減壓的方法，使藥液通過(guò)微孔濾器以除去細(xì)菌的一種方法。此法可將活與死菌一并除去，是其優(yōu)點(diǎn)，濾過(guò)除菌法一般繁殖型微生物大小約1μm，芽孢約為0.5μm。一般濾材孔徑在0.2μm以下，才可有效地阻擋微生物及芽孢的通過(guò)。濾過(guò)除菌法適于不耐熱的藥物溶液，尤其是一些生化制劑。在除菌過(guò)程中，同時(shí)除去一些微粒雜質(zhì)。本法必須配合無(wú)菌操作技術(shù)，成品必須經(jīng)無(wú)菌檢查合格前方可出廠。4、pH值的控制，含量的調(diào)整〔1〕pH值的控制在注射液的制備過(guò)程中，調(diào)整好注射液pH值的最正確控制范圍，并掌握其滅菌前后pH值的變化情況，這對(duì)注射液的穩(wěn)定性是很重要的關(guān)鍵：關(guān)于pH值的調(diào)節(jié)應(yīng)視注射液的性質(zhì)與工藝要求來(lái)決定，盡量做到一次調(diào)準(zhǔn)，切忌反復(fù)調(diào)節(jié)，對(duì)配制不利。通?？刹扇“幢壤齺?lái)調(diào)節(jié)或估算調(diào)節(jié)。按比例法系從配液中取出100ml的藥液，用電位法測(cè)定其pH值，在此根底上，計(jì)算需添加多少酸堿，方可到達(dá)欲控制的pH值。注射液常用的pH值調(diào)節(jié)劑有：鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，需用何種酸堿應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)而定?！?〕含量的調(diào)整1、注射液藥液實(shí)際含量高于標(biāo)示量的%含量時(shí)，應(yīng)按下式計(jì)算補(bǔ)水量：補(bǔ)水量〔ml〕=〔實(shí)測(cè)標(biāo)示量的%數(shù)-擬補(bǔ)到標(biāo)示量的%數(shù)〕×配制藥液的ml數(shù)。2、藥液實(shí)際含量低于標(biāo)示量的%含量時(shí)，應(yīng)按下式計(jì)算補(bǔ)料量：補(bǔ)料量〔g〕=〔擬補(bǔ)到標(biāo)示量的%-實(shí)際測(cè)標(biāo)示量的%數(shù)〕×配制藥液的ml數(shù)×藥液的%含量。對(duì)于某些中藥注射液僅有相對(duì)密度而又無(wú)含量的品種，應(yīng)進(jìn)行測(cè)算，以到達(dá)規(guī)定的相對(duì)密度為準(zhǔn)。，質(zhì)量控制點(diǎn)1．每批配制前，所用物料，注射用水檢驗(yàn)合格前方可使用?！膊缓细竦奈锪喜煌懂a(chǎn)，不合格的半成品不流入下工序，不合格的產(chǎn)品不出廠〕2．中間產(chǎn)品質(zhì)量檢查結(jié)果應(yīng)符合《****注射液中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定。輸液的灌封注射液的灌裝系將濾過(guò)經(jīng)檢查合格的藥液，定量灌裝到容器，并加以溶封的過(guò)程，通常在1萬(wàn)級(jí)下的局部100級(jí)凈化條件下進(jìn)行。灌裝容量不得少于標(biāo)示量，裝量過(guò)多造成不必要的浪費(fèi)，增加本錢。輸液灌封由制袋、印刷、藥液灌裝和封蓋四步組成。灌封是輸液制備的重要環(huán)節(jié)，必須按照操作規(guī)程，四步連續(xù)完成。同時(shí)要嚴(yán)格控制室內(nèi)的潔凈度，防止細(xì)菌粉塵的污染。采用一體機(jī)完成整個(gè)灌封過(guò)程。灌封完成后，應(yīng)進(jìn)行外觀、裝量檢查、耐壓檢查，對(duì)于外觀有缺陷的輸液，應(yīng)剔出處理，以免滅菌時(shí)漏袋或貯存時(shí)變質(zhì)。制袋、印刷，灌裝、封口1準(zhǔn)備1.1開電源、壓縮空氣〔0.4~0.6MPa〕、冷卻水。1.2對(duì)直接接觸藥品的局部進(jìn)行擦洗、消毒。.1.3將已脫去外包裝的膜用小推車推至100級(jí)層流罩下上膜處，脫去內(nèi)包裝袋后將膜裝上；將接口及塑料蓋連同內(nèi)袋一起置相應(yīng)的不銹鋼桶內(nèi)，分次加進(jìn)各自振蕩器。2.印字制袋2.1.檢查自動(dòng)送膜機(jī)上膜是否到位，未到位需及時(shí)加膜。2.2安裝印字模板，檢查印字模板的品名、規(guī)格、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期是否與《生產(chǎn)指令》一致。2.3調(diào)整印字工位溫度在165℃~1802.4根據(jù)膜印字的位置，調(diào)節(jié)色帶的位置，使印字處于膜的中央。2.5將制袋成型機(jī)模具加熱溫度至160℃~200℃；將袋口預(yù)熱溫度調(diào)整至90℃~130℃；頸熱合溫度調(diào)整至2.6檢查袋成型、頸熱合、切邊外觀質(zhì)量是否符合要求。3灌裝封口3.1調(diào)節(jié)裝量，使裝量到達(dá)規(guī)定量。3.2從4個(gè)灌裝口分別接藥液100ml~500ml，檢查澄明度無(wú)異物，方可灌裝。3.3蓋焊合加熱局部的加熱溫度，調(diào)節(jié)熔封電壓至6.5~7.0V即可到達(dá)4清場(chǎng)4.1清空生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志牌上所有內(nèi)容，并注明清場(chǎng)。4.2將所有廢棄物及與下批生產(chǎn)無(wú)關(guān)的材料撤離生產(chǎn)區(qū)。4.3清潔地面、墻壁、設(shè)備等。4.4每天生產(chǎn)結(jié)束后，拆下過(guò)濾器，移至清洗間，清洗濾器及濾芯至凈。將濾器、濾芯與管道連接好，并掛上衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志牌。4.5將機(jī)器上的非PVC膜用內(nèi)包裝袋套上并扎緊；將振蕩送料器中剩余的接口及塑料蓋用鑷子取出放至相應(yīng)的內(nèi)包材貯存桶內(nèi)，送暫存間密封保存。4.6清潔地漏并灌注消毒劑。5工藝條件5.1整個(gè)操作在10000級(jí)局部100級(jí)層流罩下操作。5.2膜、管口、復(fù)合蓋送操作間前必須經(jīng)清潔處理，并檢查管口、蓋的澄明度，合格者方可使用。5.3振蕩器、分割器每次開工前必須經(jīng)清潔劑〔注射用水〕和消毒劑〔75%酒精〕清洗消毒處理。5.4開車前必須先檢查印字模板的品名、規(guī)格是否與生產(chǎn)指令一致。開車后核對(duì)印字前三袋的批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期是否正確。5.5檢查熱合牢固，印字居中、清晰，外觀美觀。5.6灌裝規(guī)格為100ml，裝量應(yīng)為100~102ml；5.7藥液從稀配至灌裝結(jié)束，不得超過(guò)4小時(shí)。5.8從灌裝結(jié)束至滅菌的存放時(shí)間不得超過(guò)2小時(shí)。6質(zhì)量控制要點(diǎn)：6.1制袋平整，邊緣光滑，熱封嚴(yán)密。管口居中，印字清晰、正確、位置適中。6.2灌裝藥液澄明度合格率≥96%，并不得有異物，檢查頻次2~3次/班。6.3每個(gè)灌裝頭裝量要均一準(zhǔn)確，檢查方法見本規(guī)程第六章。6.4封口嚴(yán)密，采取擠壓式無(wú)液體滲漏。輸液的滅菌滅菌法是指殺死或除去所有微生物及其芽孢的方法。一般可分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法。注射液的滅菌方法有多種，主要根據(jù)藥液中的原輔料的性質(zhì)與工藝要求來(lái)選用，滅菌方法與滅菌條件的選擇，既要考慮保證藥效又要保證滅菌完全，必要時(shí)可采取幾種方法聯(lián)合使用。一、F與F0值在滅菌中的意義與應(yīng)用〔一〕D值與Z值K2.303K2.303lgNt=-t+lgN0〔2-1〕2.303K式中，N0—開始時(shí)的微生物數(shù)量；Nt—t時(shí)殘存的微生物數(shù)量；t—時(shí)間；K—速度常靈敏。上式可轉(zhuǎn)換為：2.303Kt=〔lgN0-lgNt〕〔2-2〕D的含義是：在一定溫度下殺死被滅菌物品中微生物的90%所需的時(shí)間。將Nt=10%N0代入“式2-2”中，得D=/K。因此，可將D看作是被滅菌物品中降卑微生物一個(gè)數(shù)量級(jí)所需的時(shí)間。T1-T2LgD2-lgD1T1-T2LgD2-lgD1〔二〕F值與F0值T-T0T-T0ZF=△t∑10〔2-3〕式中△t—測(cè)量被滅菌物品溫度時(shí)間間隔，一般為0.5～1.0min或更?。籘—各時(shí)刻測(cè)得的溫度值；T0—參比溫度。假設(shè)設(shè)定滅菌后被滅菌物品中內(nèi)微生物殘存數(shù)Nto10-6即到達(dá)可靠的滅菌效果，且D=/K，代入“式2-2”，就可將在一定溫度〔T〕下殺死全部微生物所需的時(shí)間〔t〕稱為F值，即：Fr=Dr〔lgN0–lg10-6〕〔2-4〕〔2〕F0值根據(jù)F值的數(shù)學(xué)表達(dá)式，對(duì)于濕熱滅菌的參比溫度規(guī)定為121℃，并假設(shè)特別耐濕熱微生物指示劑〔嗜熱脂肪芽孢桿菌〕的Z值為10T-121ZF0=△t∑10〔2-5〕T-121Z此式說(shuō)明，F(xiàn)0表示Z值為10℃時(shí)，一定滅菌溫度〔T〕產(chǎn)生的滅菌效果與12℃產(chǎn)生的滅菌效力相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間〔min〕。即將被滅菌物品各不同受熱溫度均折算到與濕熱滅菌例如，被滅菌物品于100℃時(shí)放入滅菌器開始繼續(xù)升溫滅菌，每隔0.5min測(cè)定一次實(shí)際溫度,分別為100、102、104、…115℃，到達(dá)115℃時(shí)保持3min，將數(shù)據(jù)代入“式2-5”在熱壓滅菌過(guò)程中，由于滅菌器預(yù)熱時(shí)間，升溫速度、物料體積、物料含菌量等因素的不同往往影響滅菌效果。F0值的計(jì)算，是在很短時(shí)間間隔測(cè)定實(shí)際滅菌溫度，對(duì)于驗(yàn)證滅菌效果有重要意義，如美國(guó)藥典規(guī)定輸液劑滅菌F0≥8。為確保滅菌效果，實(shí)際操作應(yīng)將計(jì)算的F0增加50%。如規(guī)定F0=8，那么應(yīng)控制在F0≥12。為減少微生物污染繁殖的時(shí)機(jī)，輸液從配制到滅菌，以不超過(guò)4小時(shí)為宜。輸液滅菌采用過(guò)熱水三面噴淋水浴滅菌法。輸液滅菌開始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱20－30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆炸，待到達(dá)滅菌溫度121℃影響濕熱滅菌的因素影響濕熱滅菌的因素較多，但主要因素有如下幾個(gè)方面：1.蒸汽性質(zhì)的影響〔飽和蒸汽和沸水的區(qū)別〕，由于蒸汽的性質(zhì)不同，即蒸汽的溫度與水的沸點(diǎn)相當(dāng)，當(dāng)蒸汽的壓力到達(dá)平衡時(shí)，此時(shí)蒸汽中含有微細(xì)的水滴，飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力亦較大，因之滅菌效果亦好。2.滅菌的溫度與時(shí)間：通常滅菌的溫度與時(shí)間成反比，即溫度愈高所需時(shí)間愈短，但注射液在滅菌時(shí)，首先考慮的應(yīng)是藥物受熱的穩(wěn)定性的問(wèn)題，某些藥物超過(guò)100℃3.介質(zhì)的性質(zhì)：如注射液中含有糖類、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，那么對(duì)細(xì)菌可能有一種保護(hù)作用，能增加細(xì)菌的抗熱性，又如藥液的PH值對(duì)細(xì)菌活性也有影響，通常藥液的PH值高于7.0或低于7.0時(shí)均能減低細(xì)菌的耐熱性，即能到達(dá)滅菌的目的。4.細(xì)菌的性質(zhì)與數(shù)量：各種細(xì)菌對(duì)熱的抵抗力有個(gè)體間的差異，微生物的老幼對(duì)熱的抵抗力的不同、生長(zhǎng)時(shí)期的細(xì)菌對(duì)高溫的抵抗力要經(jīng)衰老時(shí)期抵抗力大得多。細(xì)菌和芽孢的數(shù)量愈多，那么所需的滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)，因其數(shù)量較多時(shí)，其中對(duì)抗熱較大的個(gè)體細(xì)胞存在的時(shí)機(jī)也愈多，因之對(duì)熱具有更大的耐熱力，故在注射液制備過(guò)程中，應(yīng)盡可能減少微生物的污染，并注意及時(shí)滅菌。滅菌過(guò)程滅菌后品滅菌后品品冷卻滅菌升溫進(jìn)柜冷卻滅菌升溫進(jìn)柜2工藝條件2.1滅菌前后的藥品均應(yīng)掛標(biāo)識(shí)牌，標(biāo)明品名、批號(hào)、滅菌狀態(tài)等。2.2滅菌柜的壓力表、溫度計(jì)、自動(dòng)記錄儀等計(jì)量器具的校驗(yàn)及標(biāo)志應(yīng)符合計(jì)量管理規(guī)定。2.3應(yīng)按規(guī)定做滅菌柜驗(yàn)證。2.4滅菌時(shí)每袋必須平放在滅菌內(nèi)車的不銹鋼盤內(nèi)，袋與袋之間不得重疊。2.5滅菌溫度為115℃±1.0℃。時(shí)間為30分鐘，F(xiàn)0值應(yīng)3．質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)3.1滅菌前后標(biāo)志明顯準(zhǔn)確，隨時(shí)檢查。3.2滅菌技術(shù)參數(shù)準(zhǔn)確，并及時(shí)記錄。每柜檢查一次。3.3檢查滅菌柜的循環(huán)水的清潔度?！灿绊懏a(chǎn)品的外觀質(zhì)量〕4烘干、檢漏4.1滅菌后半成品，假設(shè)藥袋上有未枯燥的水滴、濕斑，應(yīng)進(jìn)行烘干處理，去除藥袋外表水份。4.2烘干機(jī)預(yù)先升溫到70℃～804.3枯燥的藥袋逐袋進(jìn)滾輪式擠壓檢漏機(jī)檢漏，剔除漏夜的藥袋，漏液的藥袋送不合格品庫(kù)待銷毀；合格者存送到燈檢崗位。5工藝條件5.1烘干不能使袋變形。5.2檢漏壓力不超過(guò)0.02MPa5.3本區(qū)域?yàn)橐话闵a(chǎn)區(qū)域。質(zhì)量控制要點(diǎn)：有漏液的藥袋必須全部檢出?！擦碂魴z崗位和包裝崗位不良品庫(kù)不良品待檢品燈檢合格品燈檢操作過(guò)程：不良品庫(kù)不良品待檢品燈檢合格品燈檢1本區(qū)域?yàn)橐话闵a(chǎn)區(qū)1.1燈檢員應(yīng)無(wú)色盲，視力應(yīng)在0.9以上，每年檢查一次。1.2檢查方法：按《注射劑澄明度檢查法》逐袋燈檢。1.3燈檢出的不良品種分類記錄，集中存放于周轉(zhuǎn)筐內(nèi)，并標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，放在指定區(qū)域，待進(jìn)一步處理。2.質(zhì)量控制要點(diǎn)2.1質(zhì)檢員對(duì)每批燈檢成品、不良品進(jìn)行一次抽檢，其漏檢率應(yīng)≤1%，并且對(duì)每個(gè)燈檢點(diǎn)不得有顯著不良品，否那么應(yīng)查明原因。2.2燈檢合格品必須有燈檢人員的代號(hào)或標(biāo)記。3.包裝操作過(guò)程合格證合格證說(shuō)明書合格證合格證說(shuō)明書不合格品庫(kù)合格品入庫(kù)待檢印字打包裝箱合格品入庫(kù)待檢印字打包裝箱封保護(hù)膜燈檢合格品封保護(hù)膜燈檢合格品紙箱不合格品紙箱不合格品品3.工藝條件本區(qū)域?yàn)橐话闵a(chǎn)區(qū)3.1包裝材料的領(lǐng)取發(fā)放、使用、銷毀、退回應(yīng)符合以下規(guī)定：《包裝材料入庫(kù)、儲(chǔ)存發(fā)放管理程序》《包裝材料退庫(kù)、報(bào)廢管理程序》質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)：3.2生產(chǎn)前核對(duì)印字的藥袋、大箱、說(shuō)明書的品名、規(guī)格、批號(hào)等與待包裝品一致，每批檢查一次。3.3裝箱數(shù)量準(zhǔn)確，封箱牢固、合箱按有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。3.4澄明度合格的產(chǎn)品，需裝入噴有品名、規(guī)格、批號(hào)的紙箱，以免發(fā)生過(guò)失。裝時(shí)注意裝嚴(yán)裝緊，便于運(yùn)輸。每箱應(yīng)放輸液?jiǎn)渭昂细瘛财摺齿斠旱馁|(zhì)量檢查〔質(zhì)量部QC檢驗(yàn)〕1．含量及酸堿度測(cè)定：輸液在配制好后，半成品需進(jìn)行含量和酸堿度測(cè)定，合格后，方可進(jìn)行灌封。其測(cè)定方法根據(jù)具體品種要求而定。輸液成品的含量和酸堿度測(cè)定方法同半成品。2．可見異物檢查與不溶性微粒檢查輸液可見異物〔澄明度〕檢查按藥典規(guī)定的方法，用目檢視，應(yīng)符合可見異物檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。因?yàn)槿庋壑荒軝z出50um以上的粒子，為了提高輸液產(chǎn)品質(zhì)量，藥典規(guī)定了注射液中不溶性微粒檢查法，在澄明度符合規(guī)定后，用以檢查100ml以上靜脈滴注用注射液。檢查方法：①藥物溶液用微孔濾膜濾過(guò)，然后在顯微鏡下測(cè)定微粒大小及數(shù)目。②采用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器〔CoulterCounter〕，需將藥液袋翻開，只能用于抽檢，不能用于常規(guī)檢查。注射液的燈檢是制備過(guò)程中不可缺少的一道工序，澄明度是注射液質(zhì)量與穩(wěn)定性的綜合反映，為確保用藥平安，注射液亦應(yīng)照注射劑澄明度等檢查，采用傘棚或裝裝置兩面或單面用，其光源采用日光燈。無(wú)色的注射液于光照度1000Lx~1500Lx的位置，透明塑料容器或有色溶液于光照度約2000Lx~3000Lx的位置用目檢視。澄明度檢查裝置的背景用不反光的黑色，在背部右側(cè)和底部為不反光的白色，供檢查有色物質(zhì)用，檢查人員于距離20cm~25cm處進(jìn)行目檢，目檢時(shí)間為10ml的注射液，每次拿取3支，每支檢查時(shí)限為15秒，其判斷標(biāo)準(zhǔn)，按以上裝置及方法檢查，除特殊規(guī)定品種外，未發(fā)現(xiàn)有異物或有少量輕搖易散的沉淀者作合作品，然后經(jīng)質(zhì)量監(jiān)督員進(jìn)行抽查，合格后，方可供包裝用。3.熱原、無(wú)菌檢查等工程的檢查熱原和無(wú)菌檢查對(duì)輸液來(lái)講，都非常重要，必須按規(guī)定方法檢查。輸液存在問(wèn)題及解決方法染菌生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)重污染，滅菌不徹底，焊蓋不嚴(yán)松動(dòng)，漏氣均易導(dǎo)致染菌。因此制備過(guò)程要特別注意防止污染，因有些芽孢菌需經(jīng)120℃，30－40分鐘，而某些放線菌要經(jīng)過(guò)140藥劑可能被微生物污染的途徑1、原料藥材：主要指植物類、動(dòng)物類藥材直接攜帶多種微生物和螨。2、輔助材料：加水、蜂蜜、淀粉與常用輔料均存在一定數(shù)量微生物。3、制藥設(shè)備：如粉碎機(jī)、混合機(jī)及各種盛裝物料的容器具，可能帶入微生物。4、環(huán)境空氣：空氣中有多種微生物存在。5、操作人員：工人的手、皮膚及穿戴的鞋、帽和衣服有帶有微生物。6、包裝材料：如玻璃瓶、塑料帶等可能帶入微生物。熱原反響從溶劑中帶入從原料中帶入熱原污染途徑沉著器、用具、管道、裝置帶入制備過(guò)程中的污染加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程控制澄明度與微粒的問(wèn)題工藝操作中的問(wèn)題1、微粒產(chǎn)生原因膠塞與輸液容器質(zhì)量不好原輔料質(zhì)量加強(qiáng)工藝過(guò)程管理2、解決方法提高輸液容器及膠塞質(zhì)量嚴(yán)格控制原輔料質(zhì)量最終滅菌大容量注射劑的生產(chǎn)過(guò)程及質(zhì)量管理要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境〔狀況〕：主要包括工廠環(huán)境及車間生產(chǎn)環(huán)境要求；一般區(qū)、控制區(qū)指標(biāo)：10萬(wàn)級(jí)區(qū)、1萬(wàn)級(jí)區(qū)、1百級(jí)區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)的衛(wèi)生是否到達(dá)本劑型生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求？復(fù)查上班清場(chǎng)、衛(wèi)生的情況〔查記錄〕，檢查是否按工藝要求完成的以及開工前的清潔處理。潔凈區(qū)是否按規(guī)定監(jiān)測(cè)、驗(yàn)證？每班生產(chǎn)時(shí)的溫度、濕度、塵埃粒子、浮游菌、換氣次數(shù)、壓差等是否到達(dá)規(guī)定指標(biāo)。進(jìn)入潔凈區(qū)的工作服是否按規(guī)定〔不同潔凈級(jí)別〕處理，能否到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)。――――潔凈工作服的穿戴是否符合標(biāo)準(zhǔn)〔鞋、口罩、帽等〕――――生產(chǎn)場(chǎng)所要有狀態(tài)標(biāo)志〔包括品名、規(guī)格、批號(hào)等〕領(lǐng)取原料品名、規(guī)格、廠名、批號(hào)、包裝是否完好〔防止運(yùn)輸、貯存中破損污染〕、檢驗(yàn)報(bào)告；特別應(yīng)注意廠名、批號(hào)、規(guī)格。如果廠名、規(guī)格、批號(hào)有變動(dòng)，應(yīng)做小批量驗(yàn)證試驗(yàn)，確認(rèn)合格。注：生產(chǎn)廠不同，產(chǎn)品純度有差異，合成工藝與產(chǎn)品純度間關(guān)系大。原料進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)前的處理：經(jīng)物流走廊→緩沖室、脫外包材、經(jīng)清潔處理合格→生產(chǎn)崗位取用→稱量室稱量應(yīng)注意稱量的清潔狀況，衡器檢查是否正常〔是否認(rèn)期校檢、貼標(biāo)志否〕、零點(diǎn)、砝碼是否正確[日本常僅放定額〔批〕砝碼在現(xiàn)場(chǎng)用，可減少稱量過(guò)失]，雙人復(fù)核并簽名。剩余物料的處理取用后即對(duì)封口，并在包裝標(biāo)簽上寫明取用量、日期、簽名退庫(kù)暫存〔不能放在現(xiàn)場(chǎng)〕，嚴(yán)防污染。A稱量記錄及原始記算草稿〔總重、皮重、凈重算式等同時(shí)保存?zhèn)洳椤?；B如果取用了不同批號(hào)原料，應(yīng)作好記錄，以便追蹤分析質(zhì)量問(wèn)題。溶配〔大輸液1萬(wàn)級(jí)〕檢查前批清場(chǎng)、清潔情況：應(yīng)特別注意一切直接接觸藥液的設(shè)備、容器、濾器、工具、管道是否按工藝要求處理，是否無(wú)菌，防止異物混入和污染。注射用水注意制取時(shí)間，貯存溫度80℃溶配注射水計(jì)量〔標(biāo)準(zhǔn)的量、含溫度〕、原料投入方法、造成交叉污染和影響勞動(dòng)防護(hù)等、粉塵飛揚(yáng)污染等。粗濾濾器準(zhǔn)備按產(chǎn)品工藝要求選用過(guò)濾器材，處理方法、措施，保證過(guò)濾效果。濾器清洗合格過(guò)濾〔稀釋〕：注意稀釋體積〔總量〕、體積與溫度的關(guān)系及外觀色澤、取樣檢驗(yàn)含量、PH、色澤合格才可轉(zhuǎn)入下工序精濾。精濾〔1萬(wàn)級(jí)區(qū)〕〔輸液100級(jí)區(qū)〕濾膜選用〔微孔大小〕、漂洗、安裝〔注意：定點(diǎn)廠采購(gòu)〕。起泡點(diǎn)/擴(kuò)散流檢測(cè)合格〔驗(yàn)證濾膜有無(wú)破損〕。封閉條件下操作為佳A要求操作者的手不能直接接觸藥液〔污染〕。B精濾液應(yīng)貯存于密閉容器內(nèi)，通大氣的孔應(yīng)加空氣過(guò)濾器以防止塵粒等進(jìn)入藥液。藥液自稀配至滅菌宜在6時(shí)內(nèi)完成，特殊品種另行規(guī)定。膠塞處理堿洗→酸洗→漂洗；判定合格依據(jù)：洗水澄清，不顯氯化物反響；未用完膠塞，隔天重新處理。灌裝〔含制袋、印字、藥液灌注和封蓋〕準(zhǔn)備――――灌裝用管道、灌裝頭等使用前用注射用水洗凈并滅菌。――――如需用惰性氣體或壓縮空氣須經(jīng)凈化處理，到達(dá)無(wú)油無(wú)水，微粒達(dá)到工藝要求，無(wú)菌檢測(cè)合格，惰情氣體純度應(yīng)達(dá)99.9％。隨時(shí)檢查灌裝量及封蓋質(zhì)量滅菌〔關(guān)鍵工序、要害工序、操作上要求高，應(yīng)注意操作人員的質(zhì)量〕滅菌工序中的待滅菌品暫存區(qū)和已滅菌品暫存區(qū)要嚴(yán)格區(qū)分開，嚴(yán)防混藥、混批。半成品應(yīng)有可靠的防混措施，如滅菌狀態(tài)標(biāo)識(shí)等。滅菌前后的產(chǎn)品應(yīng)分門進(jìn)出，分別貯放。滅菌工序：對(duì)注射劑產(chǎn)品質(zhì)量直接影響很大，是應(yīng)加強(qiáng)管理的關(guān)鍵崗位或工序。A滅菌設(shè)備狀態(tài)檢查：――――清場(chǎng)是否合格，有無(wú)前批遺留藥品〔混藥〕；――――儀表、設(shè)備是否完好正?！捕ㄆ谛ｒ?yàn)、合格證、校驗(yàn)記錄〕；――――了解前批生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)中有無(wú)不正常現(xiàn)象出現(xiàn)〔如門嚴(yán)否，升/保/降溫、排氣、排余水、記錄儀表等是否正?！?。――――對(duì)滅菌工藝、設(shè)備、滅菌裝載量或包裝材料等有變動(dòng)時(shí)應(yīng)復(fù)驗(yàn)證，并記錄備查。B正確使用滅菌柜――――裝量、上中下各層排放方式、數(shù)量對(duì)滅菌效果影響大；――――升溫慢，排除柜內(nèi)空氣要盡，預(yù)熱至物體到達(dá)滅菌溫度時(shí)方能記錄〔柜內(nèi)升溫要均勻〕。注意：A必須正確表示菌滅物內(nèi)部最低點(diǎn)溫度，以確保滅菌徹底。在滅菌周期內(nèi)的溫度、壓力、時(shí)間應(yīng)詳細(xì)記錄，自動(dòng)記錄紙應(yīng)與原始記錄一并保存?zhèn)洳椤滅菌記錄應(yīng)包括溫度、壓力、數(shù)量、升溫時(shí)間、恒溫時(shí)間及全過(guò)程時(shí)間/溫度曲線圖，放入原始記錄中，對(duì)于不同品種、規(guī)格產(chǎn)品的滅菌條件，應(yīng)按確認(rèn)能到達(dá)無(wú)菌的方法加以驗(yàn)證。C對(duì)確認(rèn)后的滅菌條件如溫度、時(shí)間、柜內(nèi)放置數(shù)量及堆碼層高等均不得任意更改。D在操作時(shí)每批產(chǎn)品應(yīng)查對(duì)工藝規(guī)程及崗位操作法，弄清該產(chǎn)品的滅菌條件、溫度、時(shí)間及考前須知，嚴(yán)格操作。E滅菌后必須逐柜取樣，按柜編號(hào)對(duì)無(wú)菌試驗(yàn)及熱原檢查。F注意定期對(duì)滅菌柜再驗(yàn)證，校檢溫度計(jì)、壓力表、測(cè)定柜內(nèi)溫度均勻性。G灌裝結(jié)束到滅菌的存放時(shí)間不得超過(guò)2小時(shí)。燈檢按藥典規(guī)定的可見異物檢查標(biāo)準(zhǔn)〔照度〕和方法〔〕逐瓶檢查。檢查人員的視力應(yīng)在0.9以上，每年檢查一次。已燈檢的成品應(yīng)注明檢查人姓名或代號(hào)，專人抽查，不符合標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)即時(shí)返工重檢。每批結(jié)束后應(yīng)做好清場(chǎng)，對(duì)不合格的應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)，置密閉容器中交專人負(fù)責(zé)保管或處理。噴碼、包裝準(zhǔn)備工作操作前應(yīng)核對(duì)半成品的名稱、規(guī)格、批號(hào)及數(shù)量，應(yīng)與所領(lǐng)用的包材、說(shuō)明書、標(biāo)簽全部相符。噴、包工序每批生產(chǎn)結(jié)束后認(rèn)真執(zhí)行清場(chǎng)制度，所有包材、標(biāo)簽、字釘、說(shuō)明書、紙箱使用應(yīng)有專人核對(duì)，檢查簽字。對(duì)包裝生產(chǎn)線要檢查/核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、有效期、標(biāo)簽、合格證、裝箱數(shù)量等應(yīng)與實(shí)物相符，剩余標(biāo)簽等應(yīng)按規(guī)定處理。包裝零頭一般只限二個(gè)批號(hào)為一個(gè)混合箱，并應(yīng)有標(biāo)記，建立合箱記錄，內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、批號(hào)、各批數(shù)量、合箱日期、合箱操作人簽字。包裝后的待檢品管理――――進(jìn)入車間待檢庫(kù)：按品種、規(guī)格、批號(hào)存放待檢庫(kù)。應(yīng)掛上標(biāo)志牌。成品檢驗(yàn)合格后，清點(diǎn)數(shù)量與報(bào)告單相符，憑檢驗(yàn)合格報(bào)告單入成品庫(kù)。――――如車間無(wú)待檢暫存庫(kù)，可采用寄庫(kù)方式，并辦理好寄放手續(xù)，由庫(kù)管員和車間人員根據(jù)交接憑據(jù)〔證〕核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量正確無(wú)誤后，送到倉(cāng)庫(kù)規(guī)定區(qū)域存放，并設(shè)立“待驗(yàn)〞標(biāo)志。在檢驗(yàn)合格后更換成“合格〞標(biāo)志。不合格品的管理不合格品、不合格半成品應(yīng)指定地點(diǎn)存放，掛明顯標(biāo)記，嚴(yán)格管理。返工須嚴(yán)格按返工程序進(jìn)行，應(yīng)有完整記錄。不合格品的回收或報(bào)廢銷毀，均應(yīng)由授權(quán)人批準(zhǔn)，并記錄在案。清場(chǎng)管理更換批號(hào)應(yīng)徹底清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。更換品種或規(guī)格時(shí)，應(yīng)將所有設(shè)備、輸送管道及容器等清洗干凈，并嚴(yán)格檢查確無(wú)前次生產(chǎn)品種的遺留物，填寫清場(chǎng)記錄，由QA檢查人員發(fā)放清場(chǎng)合格證。記錄內(nèi)容：工序〔或崗位〕、清場(chǎng)前的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、清場(chǎng)日期、清場(chǎng)方法、檢查工程、檢查結(jié)果、清場(chǎng)人、復(fù)查人。清場(chǎng)記錄和清場(chǎng)合格證納入批生產(chǎn)記錄。工藝衛(wèi)生管理生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按不同潔凈級(jí)別要求制定其廠房、設(shè)備、容器、工具的清潔規(guī)程，內(nèi)容包括：清潔方法、程序、周期、使用的清潔劑或消毒劑、清潔工具的清洗方法和存放地點(diǎn)〔清潔工具要清潔、消毒、烘干〕。消毒劑應(yīng)有效、無(wú)腐蝕，并交替使用。按不同潔凈級(jí)別制定檢查制度，對(duì)有潔凈度要求的區(qū)域應(yīng)定期監(jiān)測(cè)并有記錄。內(nèi)容包括：時(shí)間、溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、風(fēng)量、塵埃粒子數(shù)、菌落數(shù)，記錄應(yīng)保存。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不得存放一切與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品。潔凈區(qū)工作服〔包括鞋、帽、手套、口罩〕的材質(zhì)、式樣和穿戴方式應(yīng)適合潔凈級(jí)別的要求，并有明顯區(qū)別〔不露頭發(fā)〕，潔凈區(qū)內(nèi)的工作服質(zhì)地應(yīng)防靜電、光滑、不脫纖維和顆粒性物質(zhì)。工作服應(yīng)按潔凈級(jí)別的要求分別清洗，制定清洗周期。潔凈區(qū)的操作人員必須按區(qū)域清潔衛(wèi)生規(guī)定穿戴本區(qū)域的工作服，按一定的潔凈程序進(jìn)入潔