藥代動力學(xué)監(jiān)測個體化藥效學(xué)GCP四期試驗

臨床藥理學(xué)《總論，藥物代謝動力學(xué)，治療藥物監(jiān)測，藥物個體化，GCP，臨床試驗四期》一、發(fā)展歷史一、國際臨床藥理學(xué)發(fā)展1747年:第一個臨床研究（英國海軍醫(yī)官詹姆斯·林德）

12個嚴(yán)重的壞血病海員，大家都吃完全相同的食物，不同的藥物是當(dāng)時傳說可以治療壞血病的藥方。

A、每天吃2個橘子+1個檸檬B、每天兩人喝蘋果汁C、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。

6天之后，只有吃柑橘水果的兩人好轉(zhuǎn)，其它人病情依然。Lind繼續(xù)研究，1753年出版了《壞血病大全》（ATreatiseonScurvy）一書。一、發(fā)展歷史20世紀(jì)30年代：提出臨床藥理學(xué)概念1947年：美國的Gold教授于Cornell大學(xué)舉辦臨床藥理學(xué)講座（1947年，首個美國臨床藥理院士）1948年：第一個隨機(jī)臨床試驗，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效，臨床藥理學(xué)中藥物臨床試驗的里程碑1954年：JohnHopkins大學(xué)建立第一個臨床藥理研究室1967年：意大利第一個成立了全國臨床藥理學(xué)會1971年：美國成立了臨床藥理學(xué)會；IUPHAR建立了臨床藥理專業(yè)組1972年：瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修1980年：在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議1983年：在美國華盛頓召開了第二屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議1986年：在瑞典斯德哥爾摩召開了第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議，以后大約3-4年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議2008年：在加拿大魁北克（QuebecCity）召開了第九屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會議二、中國臨床藥理學(xué)發(fā)展“神農(nóng)嘗百草”的傳說和“君有病飲藥，臣先嘗之”1979年：在北京召開“全國臨床藥理專題討論會”；1979年：部分醫(yī)學(xué)院校開始為本科生開設(shè)臨床藥理學(xué)課程，隨后開始招收研究生1980年：北京醫(yī)學(xué)院設(shè)立了臨床藥理研究所；1982年：衛(wèi)生部科教司在湖南醫(yī)學(xué)院成立了國家臨床藥理培訓(xùn)中心；隨后由藥政局先后在北京、上海、中山、湖南四所醫(yī)科大學(xué)設(shè)立培訓(xùn)中心；1982年：在北京成立了中國藥理學(xué)會臨床藥理專業(yè)委員會1983年：首批14個新藥臨床藥理基地建立1985年：第一屆藥品審評委員會成立1985年：《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊1999年：國家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)》2003年：國家藥品監(jiān)督管理局修訂頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》二、學(xué)科定位研究對象四、臨床藥理學(xué)內(nèi)涵與外延

12個嚴(yán)重的壞血病海員，大家都吃完全相同的食物，不同的藥物是當(dāng)時傳說可以治療壞血病的藥方。

A、每天吃2個橘子+1個檸檬B、每天兩人喝蘋果汁C、其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水等。

研究對象：健康人+病人研究者：受過臨床藥理學(xué)專業(yè)訓(xùn)練的合格醫(yī)生臨床醫(yī)學(xué)研究內(nèi)容：藥物與人體相互作用規(guī)律綜合學(xué)科藥代動力學(xué)：CPK+BA/BE（相互作用）BA:生物利用度實(shí)驗：藥物活性成分釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度與速度。BE:生物等效性實(shí)驗

：藥效動力學(xué)：安全性（耐受性）、療效（相互作用）藥物臨床試驗I期臨床試驗II期臨床試驗IV期臨床試驗III期臨床試驗呋塞米：

F=65%；T1/2=1h；PB=97%；FNR=35%

氫氯噻嗪：F=70%;T1/2=10h;PB=40%；FNR=5%F:生物利用度T1/2：半減期PB：FNR:研究對象：面對患者，醫(yī)生必須回答的問題面對藥物，患者必須回答的問題研究者：面對參數(shù)，你必須思考的問題藥代動力學(xué)五、臨床藥理學(xué)與臨床

XX：45歲，因呼吸系統(tǒng)感染住院,住院時各項檢查正常，雙氯西林和頭孢尼西治療一周后,出現(xiàn)肝功能異常,進(jìn)一步檢查可初步排除病毒性肝炎的可能性。診斷：1、呼吸系統(tǒng)感染；2、肝功能異常案例1

某女：26歲，結(jié)婚2年，藥物避孕2年。3月前因肺結(jié)核而服用利福平。因停經(jīng)2個月看醫(yī)生。尿檢HCG（+），其余檢查未見異常。診斷：1、早期妊娠；2、肺結(jié)核案例2合成篩選CandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)I期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計申請證書上市六、在藥物開發(fā)和個體化用藥中的地位不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬（OTC）需要劑量個體化：個體差異大、治療窗窄（抗高血壓藥物、地高辛等）

四、在個體化用藥中的地位實(shí)現(xiàn)藥物劑量個體化的途徑——A、臨床評估：藥物治療時，可找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：抗高血壓藥降血糖藥

血壓血糖B、血藥濃度監(jiān)測：不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,但量效關(guān)系明顯：如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染血藥濃度給藥方案TDM組織器官C、基因?qū)颍翰荒芨鶕?jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,量效關(guān)系不明顯？？？

藥效基因檢測（I）有效者無效者

改用其它治療產(chǎn)生毒性的可能性低毒性基因檢測(II)易發(fā)生毒性

降低劑量或改用它藥

以人為對象的生物醫(yī)學(xué)試驗中，侵犯人權(quán)的事件歷史上屢有發(fā)生：Radiationexperimentsperformedonhousandsofcivilians，1940-50，USExperimentsinelderly，prisoners，mentallydisabled&children，1950-70，US五、臨床藥理學(xué)研究的倫理道德美國醫(yī)學(xué)研究史最為聲名狼藉的案例Tuskegee梅毒研究：1931-1972對399名黑人晚期梅毒男子進(jìn)行了實(shí)驗，停止有效治療，研究疾病的未經(jīng)治療的過程。1972年媒體：“將病人視為實(shí)驗動物”Alabama

Tuskegee退伍軍人醫(yī)院德國高海拔試驗室

Dachau集中營，建于1933年，為將犯人置于空軍的減壓倉，將空氣抽調(diào)模擬高海拔度，觀察受試者如何缺氧死亡，并進(jìn)行尸體解剖。共試驗了約1500人。

觀察吉普賽人只喝海水，不給其它食物和淡水能活多長時間。德國飲用海水試驗德國降溫試驗

觀察一個人所能忍受或者凍死的低溫極限，尋找瀕臨凍死者的復(fù)蘇法－有300人被用來進(jìn)行冷凍試驗，直接凍死80－90人。德國雙胞胎研究"Youarewithoutrights,dishonorableanddefenseless.You'reapileofshitandthatishowyou'regoingtobetreated."Dr.JosefMengele紐倫堡軍事法庭審判案

被告和辯護(hù)律師(1946年12月9日-1947年8月20日)國際社會對法西斯醫(yī)學(xué)研究罪行反思,1947年制定《紐倫堡公約》；《紐倫堡公約》是關(guān)于臨床試驗行為準(zhǔn)則的第一個國際性公約；《紐倫堡公約》絕對需要受試者的自愿同意；研究必須是為了社會利益；受試者可以在任何時候隨意退出研究；研究應(yīng)建立在動物試驗和之前知識的基礎(chǔ)上；研究過程必須避免不必要的心理和身體傷害，并包括為避免傷害和死亡風(fēng)險而作的相應(yīng)規(guī)定；風(fēng)險不能夠超過要解決問題的重要性；要有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和合格的研究者；在存在傷害、致殘和死亡風(fēng)險的情況下，研究者必須做好停止研究的準(zhǔn)備?！都~倫堡公約》關(guān)于臨床試驗的規(guī)定1964年在芬蘭首都赫爾辛基的第18屆國際醫(yī)學(xué)大會通過《赫爾辛基宣言》；國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》——倫理學(xué)基礎(chǔ)；1967年，F(xiàn)DA要求受試者書面知情同意書；1978年，F(xiàn)DA頒布GCPGuidelines；1976年，F(xiàn)DA要求成立學(xué)術(shù)審查委員會。80年代，GCP藥物臨床實(shí)驗質(zhì)量規(guī)范（GoodClinicalPractice）成為發(fā)達(dá)國家和地區(qū)醫(yī)藥界和藥政管理部門的共識，相繼制定和頒布各自GCP。1991-1995年WHO制定并頒布GCP1997年InternationalConferenceonHarmonization（ICH）Step5：GuidelineforGoodClinicalPractice1992-1998年：中國GCP的準(zhǔn)備、起草1998年：《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）2003年：修訂并頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管量規(guī)范》倫理委員會（EthicCommittee）為獨(dú)立機(jī)構(gòu)。確保人類受試者的權(quán)益受到保護(hù)所有涉及人體的臨床試驗都必須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)在倫理委員會批準(zhǔn)并書面通知前，不得開始進(jìn)行試驗倫理委員會六、受試者的權(quán)益保護(hù)湘雅醫(yī)院院人類研究保護(hù)委員會CommitteeforHumanResearchProtections,XiangYaSchoolofMedicineUSDHHSOHRPIRB#00002065IRB:InstitutionalReviewBoard

OfficeforHumanResearchProtectionsUSDepartmentofHealthandHumanSe