腫瘤遺傳學(xué)在臨床工作中的應(yīng)用

腫瘤遺傳學(xué)在臨床工作中的應(yīng)用

2016-09-29----以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為例目錄NSCLC驅(qū)動(dòng)基因概述目錄民族的驕傲——埃克替尼當(dāng)液態(tài)活檢遇見(jiàn)NGS精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代已經(jīng)到來(lái)克唑替尼:靶向藥物研究的典范面對(duì)一個(gè)NSCLC病人應(yīng)該怎么辦故事的結(jié)尾精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代已經(jīng)到來(lái)當(dāng)液態(tài)活檢遇見(jiàn)NGS基因測(cè)序成本大幅度降低二代測(cè)序運(yùn)用幾種測(cè)序技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)比較優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)第一代精度高、讀長(zhǎng)長(zhǎng)通量較低、成本高第二代精度高、通量高、成本低序列讀長(zhǎng)較短第三代通量高、讀長(zhǎng)長(zhǎng)、成本低準(zhǔn)確性較低第四代通量高、讀長(zhǎng)長(zhǎng)、成本低，小型化準(zhǔn)確性方面有嚴(yán)重缺陷，仍需優(yōu)化多平臺(tái)活檢技術(shù)應(yīng)用于NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)①Saliva②CTC③ctDNA④UrineAlix-PanabièresC,etal.,MolOncol.2016;10(3):443-9.HeitzerE,etal.,ClinChem.2015;61(1):112-23.HeitzerE,etal.,ClinChem.2015;61(1):112-23.Alix-PanabièresC,etal.,MolOncol.2016;10(3):443-9.NSCLC驅(qū)動(dòng)基因概述

ChenW,etal.,2015.CACancerJClin2016;66(2):115-32.傳統(tǒng)藥物在過(guò)去30年使肺癌5年生存期延長(zhǎng)緩慢%靶向藥物以非靶向的方式應(yīng)用的初步結(jié)果不理想ClinicaltrialN研究設(shè)計(jì)對(duì)照組OS

藥物組OSpINTACT-11093CG±gefitinib10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat10.811.5NSBR.18774CG±BMS-2752919.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高，Ⅲ期研究終止

C=順鉑;Cb=卡鉑;G=吉西他濱;P=紫衫醇;V=長(zhǎng)春瑞濱Gefitinib吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=貝沙羅汀;sorafenib=索拉非尼

致EGFR

突變的證據(jù)EGFRTKIs在外顯子19缺失/外顯子21L858R點(diǎn)突變的NSCLC中的ORR較高。在從不吸煙者、女性、東亞患者和腺癌患者中最常見(jiàn)。0481220240.00.20.40.60.8161.00.00.20.40.60.81.004812202416吉非替尼化療吉非替尼化療HR,0.48(95%CI,0.36–0.64)p<0.001HR,2.85(95%CI,2.05–3.98)p<0.001EGFR突變PFS(月)EGFR野生型PFS(月)Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-957Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80不同時(shí)期對(duì)NSCLC的認(rèn)識(shí)腺癌鱗癌大細(xì)胞癌NSCLC的致癌驅(qū)動(dòng)因子Krisetal.,ASCO2011;Abs#7506Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1LungCancerMutationConsortium(腺癌)TheCancerGenomeAtlasproject(鱗癌)FrequencyofamplificationormutationNatureGenetics:公布844個(gè)腫瘤候選藥物突變點(diǎn)NiuB,etal.NatGenet2016;48:827-837.組織目的美國(guó)肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)檢測(cè)1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET變異法國(guó)國(guó)家癌癥研究所(INCa)免費(fèi)進(jìn)行10,000例

肺腺癌EGFR突變檢測(cè)對(duì)接受過(guò)EGFR檢測(cè)的患者進(jìn)一步分析KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK變異晚期肺癌組織合作機(jī)構(gòu)(CASTLE)采集轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（腫瘤、血漿、DNA），將分子和其他化驗(yàn)結(jié)果與人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果整合英國(guó)癌癥研究中心收集9,000例肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤腫瘤標(biāo)本。在肺癌中檢測(cè)EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1基因2011-2016進(jìn)行的肺癌突變鑒定的工作民族的驕傲——?？颂婺崦褡宓尿湴痢？颂婺嵛覈?guó)擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的首個(gè)小分子靶向抗癌藥物;衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺：“民生領(lǐng)域的兩彈一星”;2015年國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng);Ⅲ期臨床研究中，采用與吉非替尼比較的雙盲研究?？诉蛱婺?靶向藥物研究的典范克唑替尼:概述名稱:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化學(xué)式:C21H22Cl2FN5O作用機(jī)制:競(jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑主要靶點(diǎn):ALK、c-Met、ROSPfizer,dataonfile克唑替尼的研發(fā)歷程部分緩解：ALK+NSCLC在ALCL中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK

融合PROFILE1001:

首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合20102011克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(píng)(2011年5月)克唑替尼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)(2011年8月)201320142016克唑替尼被CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市(2013年1月)2016在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK

最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分(NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685NSCLC中發(fā)現(xiàn)的EML4-ALK

融合2007年首次報(bào)道了染色體2p的倒位，造成棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4(EML4)的N-端與ALK的激酶區(qū)融合。EML4EML4–ALK變異體1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSodaetal.,Nature2007;448:561-567ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果流行率EML4-ALK

融合出現(xiàn)在大約3-5%的NSCLC中Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-5223Shawetal.,JClin

Oncol.2009;27:4247-4253Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥在具有以下特征的患者中EML4-ALK

融合的流行程度高：腺癌；從未/少量吸煙者；與ALK陰性非小細(xì)胞肺癌患者相比，年齡較輕。面對(duì)一個(gè)NSCLC病人應(yīng)該怎么辦NSCLC的生物標(biāo)記物晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR

突變檢測(cè)EML4-ALK

檢測(cè)傳統(tǒng)化療生物標(biāo)記物FISH/NGSFISH/NGS鉑類吉西他濱培美曲塞阿帕替尼VEGF-A?VEGFR2?西妥昔單抗IHC/FIS