抗肥胖藥物報(bào)告-司美格魯肽作用機(jī)制及研發(fā)現(xiàn)狀分析

肥胖是一種多因素慢性疾病，與許多身心健康并發(fā)癥有關(guān)，包括心血管疾病的危險(xiǎn)因素（例如血脂、血壓、血糖、炎癥）、冠心病、心力衰竭、高血壓和心房顫動(dòng)。據(jù)世界肥胖聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2020年全球肥胖或超重的人數(shù)為26億人，到2035年，全球肥胖或超重人數(shù)預(yù)計(jì)超過(guò)40億人，占全球人口的51%，經(jīng)濟(jì)影響或達(dá)4萬(wàn)億。中國(guó)是全球超重和肥胖人數(shù)最多的國(guó)家，肥胖已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。學(xué)術(shù)期刊Diabetes，ObesityandMetabolism上發(fā)表的《PrevalenceofobesityandassociatedcomplicationsinChina:Across-sectiona》的研究報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)總體超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。至2030年，中國(guó)歸因于超重/肥胖的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)4180億元人民幣。參考2022年發(fā)布的《中國(guó)居民肥胖防治專家共識(shí)》。超重/肥胖的主要篩查指標(biāo)篩查方法主要和診斷標(biāo)準(zhǔn)主要通過(guò)體質(zhì)指數(shù)（BodyMassIndex，BMI）、腰圍（WaistCircumference，WC）、皮褶厚度（Skinfoldthickness）、雙能X線吸收法（DualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）、生物電阻抗分析法（Bio-electricalImpedanceAnalysis，BIA）等方式。圖1：超重/肥胖的篩查方法和診療標(biāo)準(zhǔn)注：資料來(lái)源于《中國(guó)居民肥胖防治專家共識(shí)》，藥融研究院整理近年來(lái)，全球多款抗肥胖藥物上市。美國(guó)則有9款抗肥胖藥物獲批，分別為苯甲曲秦、奧利司他、芬特明/托吡酯、西替司他、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽、塞美拉肽、司美格魯肽及替西帕肽。其中，具有長(zhǎng)效藥物作用的司美格魯肽成為首個(gè)年銷售額破百億的GLP-1類藥物。圖2：FDA批準(zhǔn)上市抗肥胖藥物品種注：資料來(lái)源于藥品說(shuō)明書及藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)，藥融研究院整理中國(guó)市場(chǎng)已獲批的肥胖癥適應(yīng)癥藥物為奧利司他、貝那魯肽及利拉魯肽類似藥。其中，奧利司他作用機(jī)制是與脂肪酶活性位點(diǎn)的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合使其失活，從而阻止脂肪酶對(duì)甘油三酯的水解，讓游離脂肪酸不被吸收，進(jìn)而達(dá)到減重目的。 貝那魯肽及利拉魯肽類似藥為GLP-1R激動(dòng)劑。腸道釋放激素信使的觀點(diǎn)最早發(fā)現(xiàn)于1906年，但幾十年來(lái)，腸道激素在調(diào)節(jié)胰島素釋放中的作用一直存在爭(zhēng)議。20世紀(jì)60年代，口服葡萄糖引發(fā)的胰島素反應(yīng)比靜脈注射類似葡萄糖引發(fā)的胰島素反應(yīng)更強(qiáng)，因此產(chǎn)生了"增量素效應(yīng)"這一術(shù)語(yǔ)，它歸因于食物攝入后腸道釋放的激素。第一個(gè)被確認(rèn)的增量素是GIP；1983年，GLP-1本身被確認(rèn)為原胰高血糖素基因中的一個(gè)附加序列。這項(xiàng)研究之后，很快又有一系列研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在體外、動(dòng)物模型和人體體內(nèi)都能觸發(fā)胰島素釋放。1993年，Nauck小組的一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究表明，GLP-1可通過(guò)刺激2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素的釋放來(lái)降低血糖。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)治療2型糖尿病的GLP1受體激動(dòng)劑（GLP1-RAs）或GLP-1失活抑制劑（DPP4抑制劑）奠定了基礎(chǔ)。3）圖3：GLP-1發(fā)現(xiàn)和臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間表注：圖片來(lái)源于《MetabolicMessengers:glucagon-likepeptide1》）GLP-1R廣泛分布在胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當(dāng)它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激動(dòng)劑激活后，便能發(fā)揮多種不同的生理功能。在胰島細(xì)胞中，GLP-1R的主要作用是促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。在胃腸道等組織中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃腸道的蠕動(dòng)，延遲胃的排空，增加飽食感，減少食物攝取。司美格魯肽是更為長(zhǎng)效的GLP-1R藥物，其是諾和諾德藥物化學(xué)團(tuán)隊(duì)在對(duì)GLP-1類似物的篩選中發(fā)現(xiàn)的。團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行GLP-1多肽氨基酸側(cè)鏈修飾時(shí)發(fā)現(xiàn)化合物217，其具有31個(gè)氨基酸的肽結(jié)構(gòu)，與天然GLP-1有94%同源性，可避免免疫原性。同時(shí)該藥物8位點(diǎn)和34位點(diǎn)氨基酸殘基被替換，并在26位點(diǎn)給賴氨酸側(cè)鏈上加C-18脂肪二酸，可以保護(hù)藥物免遭DPP-4的酶促降解，增強(qiáng)白蛋白結(jié)合和降低腎清除率延長(zhǎng)血藥濃度持續(xù)時(shí)間。相比傳統(tǒng)的GLP-1RA，司美格魯肽具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。目前，司美格魯肽以O(shè)zempic、Rybelsus及Wegovy三個(gè)品牌名進(jìn)行銷售。注射液Ozempic、口服版Rybelsus為2型糖尿病適應(yīng)癥，分別于2017年及2019年獲得FDA上市批準(zhǔn)。Wegovy注射液則以減重適應(yīng)癥在2021年由FDA獲批上市。2021年，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)了諾和諾德研發(fā)生產(chǎn)的諾和泰（司美格魯肽注射液）在中國(guó)的上市申請(qǐng)，成為中國(guó)首個(gè)且目前唯一具有心血管適應(yīng)癥的GLP-1周制劑降糖藥物，并被納入國(guó)家醫(yī)保目錄乙類藥物。司美格魯肽的耐受性良好，但它表現(xiàn)出劑量依賴性、輕度至中度嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，還有低血糖、鼻咽炎、頭痛、尿路、上呼吸道感染以及胰酶（淀粉酶和脂肪酶）水平升高等其它常見(jiàn)副作用。2022年，司美格魯肽注射液減重適應(yīng)癥已在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，或?qū)⒃趪?guó)內(nèi)抗肥胖市場(chǎng)中再掀波瀾。圖4：中國(guó)抗肥胖藥物注：資料來(lái)源于藥品說(shuō)明書及藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)，藥融研究院整理圖5：司美格魯肽適應(yīng)癥研發(fā)格局注：圖片來(lái)源于藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)圖6：司美格魯肽醫(yī)藥專利注：圖片來(lái)源于藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)圖7：司美格魯肽全球研發(fā)狀態(tài)注：圖片來(lái)源于藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)說(shuō)明：文章部分圖片數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)咨詢服務(wù)機(jī)構(gòu)-藥融研究院。更多適應(yīng)癥或藥物立項(xiàng)、研發(fā)管線、市場(chǎng)洞察、行業(yè)研究數(shù)據(jù)及分析請(qǐng)自行訪問(wèn)藥融研究院。藥融研究院是藥融圈旗