多發(fā)性骨髓瘤診治規(guī)范

多發(fā)性骨髓瘤診治1精選課件

多發(fā)性骨髓瘤(MultipleMyeloma，MM)又稱(chēng)漿細(xì)胞骨髓瘤，是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細(xì)胞惡性腫瘤。MM占所有惡性腫瘤的1％，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10％，在歐美國(guó)家已成為僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤。中老年人多發(fā)，至今尚不能完全治愈。2精選課件診斷評(píng)估：多發(fā)性骨髓瘤的診斷需要綜合實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)，即需要漿細(xì)胞克隆性增生的證據(jù)及由此造成的相應(yīng)器官受損的表現(xiàn)。3精選課件1．檢測(cè)單克隆蛋白：檢測(cè)單克隆蛋白常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法包括血清蛋白電泳、24小時(shí)尿蛋白電泳、免疫固定電泳和血漿免疫球蛋白定量。免疫固定電泳除了檢測(cè)單克隆蛋白，還可以用于治療反響監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估。通過(guò)電泳檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MM中IgG型占70％，IgA型占20％，IgM型不到1％。另外有5％一10％患者僅有單克隆輕鏈，小于1％的患者為非分泌型骨髓瘤。大多數(shù)患者在診斷時(shí)有非受累的免疫球蛋白的抑制(如IgA骨髓瘤時(shí)gM和IgG明顯降低)。IgA骨髓瘤患者盡管有較高的初始反響率，但整體生存較差；目前針對(duì)不同類(lèi)型骨髓瘤治療方法沒(méi)有區(qū)別。雙克隆或三克隆骨髓瘤發(fā)生率極低。4精選課件2.骨髓檢查：骨髓中的克隆性漿細(xì)胞是診斷多發(fā)性骨髓瘤第二重要的檢查。骨髓中漿細(xì)胞的比例有助于區(qū)分意義未明的單克隆球蛋白增多癥(MGUS)、冒煙性骨髓瘤(SMM)和MM。除了漿細(xì)胞的數(shù)量，最重要的是通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化染色確定胞漿中的輕鏈類(lèi)型。如果漿細(xì)胞滿(mǎn)足以下免疫表型，那么被認(rèn)為是正常漿細(xì)胞：CD38，CD56一，CD45，CD20一，CD28一，CD33一，CD117一。這種方法可以區(qū)分反響性和克隆性漿細(xì)胞，也可以發(fā)現(xiàn)治療后殘存的少量克隆性漿細(xì)胞。應(yīng)該牢記骨髓瘤細(xì)胞的免疫表型在同一個(gè)患者的不同時(shí)間或不同患者之間會(huì)有變異。在最近的一個(gè)研究中，聯(lián)合CD38／CD56／CD19／CD45可以在90％的患者中將殘留的骨髓瘤細(xì)胞從正常漿細(xì)胞中區(qū)分出來(lái)。5精選課件3血漿游離輕鏈血漿游離輕鏈分析(SFLC)包括測(cè)量血漿中游離的輕鏈以及兩者比值。在一些良性疾病，如免疫異常和腎功能不全狀態(tài)下可有血漿游離輕鏈水平異常，但只有在單克隆性漿細(xì)胞疾病時(shí)才有SFLC比值異常。SFLC提供了一種新的檢測(cè)骨髓瘤負(fù)荷的方法，尤其對(duì)于淀粉樣變性、寡分泌或不分泌型骨髓瘤、由于腎功能受損無(wú)法獲得尿本周氏蛋白的骨髓瘤以及輕鏈型疾病。SFLC亦可用于檢測(cè)治療反響及有無(wú)疾病進(jìn)展。6精選課件4.骨骼破壞90％以上的MM患者有骨骼破壞。60％的患者可以出現(xiàn)病理性骨折。骨髓瘤骨病的特征是成骨細(xì)胞活性明顯受抑制或缺失。骨髓瘤所致骨骼破壞可以出現(xiàn)在任何部位，最常見(jiàn)的依次為脊柱(49％)、顱骨(35％)、骨盆(34％)、肋骨(33％)、肱骨(22％)、股骨(13％)和下頜骨(10％)。影像學(xué)表現(xiàn)最常見(jiàn)為溶骨性破壞、骨質(zhì)疏松或壓縮性骨折。80％的患者有骨痛。15％的患者有高鈣血癥。影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)80％患者骨骼受累的證據(jù)。但X線(xiàn)平片敏感性較低，只有當(dāng)骨小梁?jiǎn)适С^(guò)30％以上時(shí)才能被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)也不能很好地評(píng)估治療反響。對(duì)高度疑心骨骼病變而平片沒(méi)有發(fā)現(xiàn)者，可以使用CT平掃、MRI或PET檢查。MRI發(fā)現(xiàn)無(wú)病癥骨骼病變不僅比x線(xiàn)平片更敏感，還具有一定的預(yù)后作用，MRI檢查發(fā)現(xiàn)7個(gè)以上局部病灶時(shí)提示預(yù)后不良。7精選課件5終末器官損害高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨骼損害(詞首字母縮寫(xiě)為CRAB)被稱(chēng)為終末器官損害，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)高鈣血癥(Hypercalcemia，C)，血鈣水平超過(guò)正常高限0．25mmol／L或血鈣水平高于2．75mmol／L；(2)腎功能不全(Renalinsuficiency，R)，血肌酐>173molZL；(3)貧血(Anemia，A)，血紅蛋白低于正常低限20L或血紅蛋白低于100L；(4)骨骼損害(Bonelesions，B)；(5)其他，如有病癥的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)的細(xì)菌感染(1年內(nèi)超過(guò)2次感染)。8精選課件

綜合上述特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出新的相關(guān)漿細(xì)胞疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn):MGUS：M蛋白<3OL；骨髓漿細(xì)胞<10％；沒(méi)有其他B細(xì)胞增殖性疾病證據(jù)；沒(méi)有骨髓瘤相關(guān)的器官或組織受損。SMM：M蛋白>30g／L，和／或骨髓克隆性漿細(xì)胞>10％；沒(méi)有骨髓瘤相關(guān)的器官或組織受損。MM：血漿或尿中有M蛋白；骨髓克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤；有相關(guān)器官或組織受損。9精選課件預(yù)后因素及分期多個(gè)因素與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后有關(guān)。與腫瘤負(fù)荷相關(guān)的預(yù)后因素包括p2微球蛋白、超過(guò)3處的溶骨性破壞、血紅蛋白水平、高鈣血癥和骨髓漿細(xì)胞比例。與腫瘤生物學(xué)特性相關(guān)的因素包括細(xì)胞遺傳學(xué)異常、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)、IgA骨髓瘤、C反響蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)水平、可溶性IL一6受體水平。與宿主和微環(huán)境影響有關(guān)的因素包括骨髓微血管密度、金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMPO)和可溶性CD16水平。患者相關(guān)因素包括年齡、白蛋白水平和一般狀態(tài)，都會(huì)最終影響治療效果。10精選課件國(guó)際分期系統(tǒng)ISS分期標(biāo)準(zhǔn)平均生存期(月)I血清B2微球蛋白<3.5mg/L62白蛋白≥35g/LII介于I與III44III血清B2微球蛋白>5.5mg/L2911精選課件ISS分期系統(tǒng)簡(jiǎn)單、實(shí)用，與預(yù)后密切相關(guān)，但缺乏與腫瘤生物學(xué)特性相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)因素。幾乎所有的骨髓瘤患者都有基因重排現(xiàn)象，但由于骨髓瘤細(xì)胞的低增生活性，只有三分之一的患者在診斷時(shí)可以檢測(cè)到異常。幾乎一半的患者有超二倍體，都有較多的染色體數(shù)目(平均54條)。超二倍體患者有較好的整體生存。t(4；14)，t(14；16)，t(14；20)及局部或完全13q缺失的患者通常提示預(yù)后較差。而t(11；14)，t(6；14)通常提示預(yù)后較好。12精選課件治療:1.不適合自體干細(xì)胞移植者的初始治療：化療：由馬法蘭和潑尼松組成的MP方案是老年患者或有移植禁忌者的重要治療方案，可使50~70～55％的患者獲得PR，但只有極少患者(<5％)能到達(dá)CR。隨著反響停應(yīng)用于臨床，用于治療多發(fā)性骨髓瘤以來(lái)，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)抑制新生血管形成、免疫調(diào)節(jié)等作用對(duì)復(fù)發(fā)難治和初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤均有一定療效。已有2個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)MP和MPT方案進(jìn)行比較。MPT方案具有治療優(yōu)勢(shì)。13精選課件由長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松組成的VAD方案或單用地塞米松是常選用的標(biāo)準(zhǔn)方案。VAD可使5％的患者獲得CR，50％到達(dá)PR；單用地塞米松的PR為45％。蛋白酶體抑制劑萬(wàn)珂(Velcade)通過(guò)特異性的作用于蛋白酶體26S亞基，抑制NF—KB的活性，減少I(mǎi)L一6的分泌，促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。在CREST、APEX等大型臨床試驗(yàn)證實(shí)萬(wàn)珂對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效后，一系列研究將此藥與其他藥物(如地塞米松、阿霉素和反響停)聯(lián)合用于ASCT前的初始化療，療效也得到證實(shí)，總體有效率高達(dá)75％～100％，CR率為20％～30％。14精選課件2.適合行自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)移植者的治療。1996年的法國(guó)IFM90試驗(yàn)和2003年的英國(guó)MRC試驗(yàn)均通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照的方式證實(shí)ASCT可以提高多發(fā)性骨髓瘤患者的CR率，延長(zhǎng)EFS。在IFM90試驗(yàn)中，399例年齡小于65歲的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者隨機(jī)接受化療或大劑量化療后行ASCT，化療組和ASCT組的CR率分別是14％和38％；7年EFS分別是8％和25％；OS分別是16％和43％，兩者均有顯著性差異。MRC試驗(yàn)同樣對(duì)401例多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行隨機(jī)研究，化療組和ASCT組的CR率分別是8％和44％，中位生存期42個(gè)月和51個(gè)月。上述多個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)說(shuō)明對(duì)于年齡小于65歲(一些治療中心限定為70歲)的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者都可選擇ASCT。15精選課件3.維持治療。目前的化療尚不能治愈多發(fā)性骨髓瘤，因此在疾病獲得CR或PR后可以通過(guò)低劑量的維持治療延長(zhǎng)疾病緩解時(shí)問(wèn)和總生存期。常選用干擾素、糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑，但目前只有少數(shù)研究比較化療后選擇其中藥物進(jìn)行維持治療的效果。一項(xiàng)研究隨機(jī)比較了MD方案后選擇僅干擾素和地塞米松進(jìn)行維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩種藥物維持緩解的持續(xù)時(shí)間均為10個(gè)月；在另外一個(gè)研究中，MP方案化療后隨機(jī)分為使用于擾素維持組和觀察組，結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)干擾素治療的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)由于干擾素價(jià)格昂貴，需要肌注等原因而不推薦使用。近期正在進(jìn)行的研究比較反響停和萬(wàn)珂在化療后維持治療中的地位和作用。16精選課件4.骨髓瘤骨病的治療主要針對(duì)惡性腫瘤和骨病本身。包括對(duì)骨髓瘤的化療和／或ASCT，局部放療以控制疼痛，處理可能發(fā)生的骨折和孤立性漿細(xì)胞瘤；脊柱椎體骨折后的椎體成