2023基因行業(yè)藍皮書-基因慧

我國腫瘤患者的五年生存率逐年提升，但是相對世界先進水平還有差距，這對于腫瘤新藥，尤其是靶向藥的研發(fā)是重大的挑戰(zhàn)和機遇。在應(yīng)對未來可能的重大傳染性疾病方面，需要原創(chuàng)的技術(shù)、專利、設(shè)備，需要科學家、醫(yī)學家、企業(yè)家通過學科交叉、前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化將將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成臨床醫(yī)療、公共衛(wèi)生需要的產(chǎn)品、方案和成果?；蚣夹g(shù)作為前沿的生物技術(shù)（BT通過PCR、測序等將核酸序列數(shù)字化，并基于生物信息解析生命奧秘，結(jié)合云平臺、深度學習、生物計算等信息技術(shù)（IT）及數(shù)字技術(shù)（DT已經(jīng)形成了成熟的臨床及公衛(wèi)篩查的產(chǎn)品，部分細分領(lǐng)域躋身全球先進水平，在解決但是，我們需要認識到基因行業(yè)還在初期發(fā)展階段，基因科技仍需要醫(yī)學、數(shù)學、遺傳學、大數(shù)據(jù)等學科的進一步交叉融合，需要產(chǎn)學研用的進一步協(xié)作從而推進前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化。同時，也需要學術(shù)界和工業(yè)界進一步推廣和科普。基因慧連續(xù)多年公開發(fā)布行業(yè)藍皮書，為健康傳播、科技推廣和交叉學科連接發(fā)揮了很好的紐帶作用，值得鼓勵和贊賞。希望更多的學術(shù)界及產(chǎn)業(yè)界機構(gòu)投身學科交叉和前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化的工作，培養(yǎng)復(fù)合型、高端、創(chuàng)新的醫(yī)學人才，為我國的健康中 展望未來，空間組學、蛋白質(zhì)組學、生物育種、合成生物、DNA存儲等，帶動新一輪的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展曲線；同時，在不確定性的宏觀環(huán)境下，除了技術(shù)迭代慣性，需要更多著眼終端老百姓、社會以及行業(yè)的需求，優(yōu)化甚至重構(gòu)新的組織形式、產(chǎn)品市場戰(zhàn)略和投融資布局等。其中，最重要的轉(zhuǎn)變，是從工業(yè)經(jīng)濟向知識經(jīng)濟的理念轉(zhuǎn)變，即從自上而下鏈條式?jīng)Q策到主動網(wǎng)絡(luò)式創(chuàng)新，從“管理-研發(fā)-產(chǎn)品-市場營銷”的傳統(tǒng)信息路線到“端對端”的交叉反饋，從寡頭壟斷到內(nèi)觀奮斗者，習慣的力量是巨大的，一代人篳路藍縷建立基業(yè)，新一代人在傳承同時需要創(chuàng)新。寫下這些似乎新穎而“陳舊”的詞一個產(chǎn)業(yè)周期，對每一個從業(yè)者和決策者而言，既是耐心和功力的挑在知識經(jīng)濟浪潮來臨之際，無論環(huán)境是否確定，做有價值的事，急事緩做，足以踏浪而行。在萬物生長的季節(jié)，回向懷揣使命的人，最后，落入俗套且真誠地，感謝促成這本藍皮書面世的人，他們是基因慧的投資人、創(chuàng)始團隊、所有參與歷史藍皮書的小伙伴、支持本藍皮書的相關(guān)部門、專家、合作方、供應(yīng)商及讀者朋友們。由于時間倉促及能力有限，難免有不足和錯漏，歡迎不吝補充和指正，您的 第-部分在全球產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)和布局調(diào)整過程中，基因科技作為生物技術(shù)前沿方向，是科技創(chuàng)新、高質(zhì)量發(fā)展是我國當前的首要任務(wù)，落腳點是價值、安全和公平，基因科技及產(chǎn)業(yè)從三個方面長期賦能，基于生命健康數(shù)字化和生物智能，預(yù)計十年后的市場規(guī)模將超越當下基因科技及產(chǎn)業(yè)是我國躋身全球先進水平的領(lǐng)域之一，是區(qū)域協(xié)調(diào)發(fā)展的重要方向，正加速轉(zhuǎn)化科研成果到醫(yī)院、藥廠、農(nóng)田和工廠，正在加速誕生普惠級的產(chǎn)品并且越來越廣泛且深入地為生物及生態(tài)提供精準、數(shù)字化和智能化工具。同時，基因行業(yè)還在初級階◆生命健康數(shù)字化◆高端醫(yī)療器械◆糧食安全（生物育種）◆公共衛(wèi)生安全（傳感染防控）◆智能健康管理◆生態(tài)安全（生物多樣性）◆新興產(chǎn)業(yè)集群◆原創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)及出海◆區(qū)域協(xié)調(diào)發(fā)展◆數(shù)據(jù)庫、樣本庫和基因庫◆中小企業(yè)及就業(yè)◆科技創(chuàng)新以基因為代表的生物技術(shù)，是生物經(jīng)濟的重要工具，特別是在生育支療、傳感染防控、高端醫(yī)療器械、生物藥、生物農(nóng)業(yè)、生物多樣性等關(guān)鍵發(fā)展領(lǐng)域和民生技基礎(chǔ)研究、技術(shù)轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。二十余個一線、新一線和二三線城市建立十億級的母基金對基因在內(nèi)的生物產(chǎn)業(yè)進行招商，建立區(qū)域發(fā)展中心。同時，據(jù)基因慧調(diào)研，國內(nèi)近10家基因企業(yè)籌備上市，以估值近百億元的規(guī)模有望帶動地區(qū)千億級的基因產(chǎn)業(yè)。近年多地出臺基因產(chǎn)業(yè)文件，建立基因產(chǎn)業(yè)園，培育基因產(chǎn)業(yè)集群，特別是《深圳經(jīng)濟特區(qū)細（2）經(jīng)濟方面在產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)和布局調(diào)整中，以基因科技為核心的生物經(jīng)濟是重大機遇，賦能精準醫(yī)療、數(shù)），對基因科技的需求尚未滿足，基因領(lǐng)域人才供不應(yīng)求；同時，基因行業(yè)研發(fā)普遍面臨資金短缺，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)化及上市的關(guān)鍵階段，受限于全球經(jīng)濟環(huán)境的投資收縮，二級市場提高營收期望，一級市場的資金集中到產(chǎn)業(yè)基金和戰(zhàn)略基金，基因企業(yè)在研發(fā)投入及“造血”之 ◆生命科技◆未來產(chǎn)業(yè)◆高端醫(yī)療器械大市場◆新一代合成生物◆生物經(jīng)濟PEST分析◆現(xiàn)代農(nóng)業(yè)◆老齡化及腫瘤防控◆原創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)及出?！羯С帧魯?shù)據(jù)庫、樣本庫、基因庫◆糧食安全◆科技創(chuàng)新（3）社會方面全球尤其是我國正面臨糧食安全、能源危機以及老齡化等挑戰(zhàn)。截至2021年底，我國65歲及以上人口占比突破14%，進入深度老齡化社會；截止2022年底，我國人口61），基因科技作為新興生命健康基礎(chǔ)設(shè)施，承擔重要的技術(shù)支撐。以生育支持相關(guān)的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）為例，已服務(wù)我已將該項目覆蓋全省所有孕婦，單次篩查費用的采購成本降至400元以下；在提高老年人健康預(yù)防方面，基于液體活檢的腫瘤早篩（早檢或早診）降低醫(yī)療支出成本，以結(jié)直腸癌 CostCostperHumanGenomeMoore'sLaw（4）技術(shù)方面近年來基因領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究快速發(fā)展，亟待技術(shù)轉(zhuǎn)化。例如，完整的T2T基因組填補了人類基因組計劃留下的8%空缺；時空組學技術(shù)實現(xiàn)500nm的亞細胞分辨率尺度；單分子單細胞測序技術(shù)被開發(fā)；外周血cfDNA甲基化腫瘤早篩展現(xiàn)出特異性98.9%、敏感性脊髓性肌萎縮癥等多個疾病基因治療產(chǎn)品通過新藥臨床試驗申請（IND）；CRISPR快速診斷獲批；SLEEK基因編輯實現(xiàn)特定位置接近100%的功能性基因敲入；我國高通量基因 技術(shù)（DT）技術(shù)（DT）技術(shù)（IT）生物計算數(shù)據(jù)平臺技術(shù)（BT）生物芯片分子酶PCR2.基因行業(yè)范疇2.基因行業(yè)范疇基因行業(yè)的范疇在不斷動態(tài)變化，沒有標準的、確切的定義。本報告中基因慧討論的基因行業(yè)的本質(zhì)是通過對基因信息的解讀、有序改造及合成，從分子水平研究生物的發(fā)生、發(fā)育和發(fā)展，積累大規(guī)模數(shù)據(jù)、樣本和知識后，為醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和工業(yè)等提供分子生物層面的數(shù)字化信息和精準工具，并結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等融合成生命組學；同時，基基因行業(yè)目前集中在基因檢測，核心技術(shù)不僅包括測序（Sanger測序、NGS測序及單分子測序），還包括PCR（qPCR、dPCR等）、基因芯片、核酸質(zhì)譜、光學圖譜等技術(shù)，適用不同的場景或互補。此外，基因治療正在加速產(chǎn)品上市和應(yīng)用；基因合成正在快速的基因行業(yè)目前整體處于早中期發(fā)展階段，主要面向科研院校、醫(yī)院、藥廠等機構(gòu)提供服務(wù)，除了極少數(shù)產(chǎn)品（例如NIPT、核酸檢測以及部分面向消費者基因檢測等），大部分基因產(chǎn)品還未普及到大眾（C端）且主要面向醫(yī)療服務(wù)市場，因此具備極強的技術(shù)屬性需要引起重視的是，因為技術(shù)及應(yīng)用的不同，基因行業(yè)可以分為14個細分領(lǐng)域（或PGTPGT），由于基因領(lǐng)域的科技及未來產(chǎn)業(yè)屬性，隨著港股“18A”新規(guī)以及全面實行股票發(fā)行），基于銷售規(guī)模、市場滲透率的預(yù)估方法，基因慧預(yù)測2023年基因行業(yè)的市場規(guī)模為2425億元，其中基因檢測市場TAM為1460億元，基因治療市場TAM規(guī)模為790億元， 全球經(jīng)濟危機、產(chǎn)業(yè)布局及結(jié)構(gòu)調(diào)整的重大挑戰(zhàn)，核心突破是技術(shù)創(chuàng)新及其產(chǎn)品化，市場監(jiān)管層面亟需在政策、行業(yè)規(guī)范及產(chǎn)業(yè)基金上進一步引導。以下分別從全球及國內(nèi)分析市從全球基因市場來看，供應(yīng)商的議價總體較大。尤其是高通量基因測序設(shè)備仍是寡頭領(lǐng)域，占據(jù)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的30%以上營收；傳統(tǒng)熒光定量PCR快速發(fā)展，數(shù)字PCR剛進入市場；基因治療的載體處于開始量產(chǎn)階段，基因編輯技術(shù)專利具有絕對的主導優(yōu)勢；高通量從購買者議價能力上，基因技術(shù)服務(wù)及產(chǎn)品目前絕大多數(shù)情況作為輔助手段，科技服務(wù)市場的前沿領(lǐng)域（例如單細胞、空間組學等NIPT等在一線城市逐步常態(tài)化情況下，NIPTPlus及攜帶者篩查等正快速成熟并等待監(jiān)管準入和市場教育；伴隨診斷作為新藥的“助攻”，聚焦在熱點病種；腫瘤早篩以及易感基因檢測等在健康體檢領(lǐng)域獲得快速增長，同時在臨床“院內(nèi)”尚未構(gòu)成剛需且銷售費用較高；基因治療通常作為傳統(tǒng)治療無效的選擇，具有較高的利潤，但目前因為高昂價格仍在對于替代品的威脅，基因檢測作為基礎(chǔ)研究具有較深的護城河，特別是隨著2022年核酸檢測的普及以及2023年百美元全基因組時代到來；基因作為分子生物標志物，核心挑戰(zhàn)是隨著蛋白質(zhì)組發(fā)展而催生的蛋白質(zhì)標志物，但二者互補并不完全替代；基因治療和市熱潮；基因治療的競爭目前國內(nèi)集中在載體生產(chǎn)，未來將偏向基因編輯原創(chuàng)技術(shù)——因為具有較高研發(fā)門檻和專利保護，進入者相對較少；高通量基因合成方面目前處于藍海階段。對于新進入者，核心威脅也是潛在合作機會，包括重資產(chǎn)投入者和跨界產(chǎn)業(yè)機構(gòu)。前者在基因檢測市場特別是區(qū)域發(fā)展方面較易打開市場，在基因治療和基因合成領(lǐng)域仍需長期的戰(zhàn)略投入和高端人才隊伍建設(shè)；后者主要體現(xiàn)在亞馬遜云、華為云等作為平臺機構(gòu)下場研發(fā)的速度會快于傳統(tǒng)基因機構(gòu)，但二者也具有較強的耦合關(guān)系，隨著未來的研發(fā)和產(chǎn)基于全球宏觀環(huán)境和產(chǎn)業(yè)格局，我國的基因產(chǎn)業(yè)整體利好，處于新一輪的繁榮期，包括新興技術(shù)的正向刺激轉(zhuǎn)化應(yīng)用，臨床產(chǎn)品的準入以及二級市場的熱潮，疊加國產(chǎn)化替代及醫(yī)療、公衛(wèi)、農(nóng)業(yè)、縣域等利好政策帶來短期的繁榮；但隨著部分市場（例如新冠核酸轉(zhuǎn)化及產(chǎn)學研協(xié)作將受到較大挑戰(zhàn)。目前，頭部機構(gòu)的重點方向是戰(zhàn)略投資并購、上市及出海，儲備充足現(xiàn)金流，退守細分領(lǐng)域壟斷地位并加大研發(fā)投入，獲得產(chǎn)業(yè)基金的青睞。 廣義的生育健康包括育齡人群健康管理、生殖健康和新生兒篩查及照護等；基于基因檢測的狹義生育健康篩查包括（孕前）攜帶者篩查、無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前生育健康篩查是世界衛(wèi)生組織提出的出生缺陷三級預(yù)防策略的重要組成部分，是完善和落實我國關(guān)于積極生育支持措施的核心方法[1]。根據(jù)原國家衛(wèi)生計生委2012年發(fā)布的這對于生育支持提出更加迫切和更高的要求。在基因科技領(lǐng)域，需要進一步普及無創(chuàng)同時對于多基因和環(huán)境等因素，進一步研究出生缺陷發(fā)生機制，研發(fā)識別和防止新發(fā)有害防止出生缺陷的發(fā)生。一級預(yù)防是在孕前及孕早期階段的綜合干預(yù)來預(yù)減少出生缺陷兒的出生。二級預(yù)防是指采取醫(yī)學手段，對適齡婦女孕期進行產(chǎn)前超聲檢查、產(chǎn)前篩查和診斷，以及時發(fā)現(xiàn)胎兒是否存在出生缺對新生兒的相關(guān)疾病篩查。三級預(yù)防是指對出生后的新生兒進行的相關(guān)疾病的篩查。篩查苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能減低癥、聽力異常，及早發(fā)現(xiàn)和治療出生缺陷兒，最大限度地減輕出生缺陷的危害，提高患 基因病超過6000余種（根據(jù)OMIM數(shù)據(jù)庫），大多數(shù)致死、致畸或致殘，目前僅有不到5%的單基因病有效藥物且大多數(shù)價格昂貴，絕大多數(shù)單基因病特別是隱性遺傳的（超過即在孕前或早孕期，通過基因檢測對夫婦雙方進行遺傳致病位點篩查，發(fā)現(xiàn)致病變異攜帶者篩查，針對特定種族（高危人群）的特定疾●2008年，美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會（ACMG）向德系猶太人推薦9種遺傳●2011年，隨著高通量測序技術(shù)的成熟及成本下降，美國基因組資源中心團隊首次報道了采用NGSPanel進行遺傳病攜帶等系列指南，提出應(yīng)給每位備孕及孕婦提供攜帶者篩查咨詢，特別是就囊性纖維化、脊髓●2020年，《中華婦產(chǎn)科雜志》刊發(fā)共識《單基因隱性遺傳病擴展性攜帶者篩查的在更新的《常染色體隱性和X連鎖疾病攜帶者篩查指南》中提出，所有懷孕和備孕者都應(yīng)接受階梯式篩查，第三梯隊篩查即攜帶者篩查，篩查人群頻率超過1/200或更高的相關(guān)擴展性攜帶者篩查在美國等發(fā)達國家已成為常規(guī)篩查手段，主要面向孕前及早孕期的目前擴展性攜帶者篩查以NGS技術(shù)為主，2020年一項針對10585對來自我國南部的夫婦進行SMA攜帶者篩查的研究[1]，證實NGS對于SMA攜帶者篩查的可行性和準確性；PCR、三代測序等多技術(shù)平臺正逐步應(yīng)用于攜帶者篩查。例如，鄭州大學第一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心孔祥東教授團隊，通過數(shù)字PCR（dPCR）技術(shù)從男性精液中檢測出常規(guī)手段難以檢測的SMA“2+0”型攜帶者。2021年貝瑞基因等將三代測序（長讀長測序）線上下單，25%的訂單由家庭醫(yī)生進行居家檢測，2023年Q3預(yù)計上市FirstGeneTM，將由于生育年齡推遲以及環(huán)境壓力等因素，輔助生殖的需求趨高，從而協(xié)助解決“不能生”的問題。1978年，世界上第一個試管嬰兒在英國誕生（如今43歲且育有兩子）。2018年，根據(jù)國際輔助生殖技術(shù)監(jiān)測委員會（ICMART）預(yù)估，全世界有超過800萬試管輔助生殖技術(shù)應(yīng)生育健康市場需求而生，是指通過醫(yī)療輔助手段，對卵子、精子、受精卵或胚胎進行人工操作，使得不孕不育的夫婦成功妊娠的技術(shù)，包括人工授精、體外受精（IVF，俗稱“試管嬰兒”）及其衍生技術(shù)。輔助生殖技術(shù)最早可追溯到1790年 PGTWESPGTWESJohnHunter的人工授精方法，一直到1959年前后華人科學家張明覺成功實現(xiàn)兔子的體外實現(xiàn)首個人IVF-ET奠定了基礎(chǔ)。我國輔助生殖有30多年發(fā)展歷史，目前可以實施世界先進水平的輔助生殖技術(shù)及衍生技術(shù)，目前獲批可以實施輔助生殖技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)有539 通過系統(tǒng)的技術(shù)方案去幫助生育一個健康孩子。根據(jù)2017年ICMART的定義，PGT分為PGT-A（非整倍體篩查）、PGT-M（單基因疾病篩查）和PGT-SR（染色體結(jié)構(gòu)變異篩查）。其中，PGT-A與原來的PGS對應(yīng)，PGT-M和PGT-SR與原來的PGD對應(yīng)。市面上以應(yīng)用IVF-ET技術(shù)的試管嬰兒為第一代，以母細胞胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）技術(shù)為第二代，以PGT技術(shù)的試管嬰兒為第三代。廣義的輔助生殖基因檢測包括胚胎植入前基因檢測（PGT）、產(chǎn)前基因檢測（發(fā)現(xiàn)與遺傳病相關(guān)的變異）和產(chǎn)后篩查（通過WES或WGS來篩查遺傳?。＿@里我們著重討論PGT。供檢測服務(wù)。終端市場由公立醫(yī)院主導，龍頭機構(gòu)包括中信湘雅以及錦欣生殖醫(yī)療集團，第三方基因檢測公司通過直銷或經(jīng)銷商的方式向終端提供PGT等試劑盒。我國每年約30萬名試管嬰兒誕生。就每人平均三個治療周期而言，育齡女性成功活產(chǎn)一次的費用約為10~12萬元人民幣。2022年，北京市醫(yī)保局將16項輔助生殖技術(shù)納入醫(yī)保門診報銷，覆蓋了約23%（即8000~10000元）的治療費用（不包括三代技術(shù)國務(wù)收入1.05億美元。2022年錦欣生殖輔助生殖業(yè)務(wù)收入10.54億元（同比-9%）、貝康提高行業(yè)規(guī)范和滲透率；另一方面除了拓展傳統(tǒng)新產(chǎn)品（比如液氮罐、超低溫存儲儀、單細胞測序等），還需打通產(chǎn)業(yè)鏈上下游核心環(huán)節(jié)，例如取樣、體外受精、藥物等。墨卓生物正推動單細胞測序成為子宮內(nèi)膜容受性檢測的最佳技術(shù)，提升移植成功率。此外，生產(chǎn)自動化值得關(guān)注。根據(jù)貝康醫(yī)療的招股說明書，產(chǎn)能40000人份/年的GMP廠房通過自由于高齡生育以及遺傳因素、環(huán)境壓力、病毒感染、自全球出生缺陷率增加。出生缺陷是導致死胎、胚胎流產(chǎn)、嬰幼兒先天畸形和死亡的主要原率要達到80%及以上。常規(guī)產(chǎn)前篩查的假陽性高且增加因羊穿帶來的流產(chǎn)風險，無創(chuàng)產(chǎn)率降低40%~76%[2]。 分析胎兒染色體非整倍體疾病的無創(chuàng)DNA檢測技術(shù)。常規(guī)NIPT檢測范圍包括發(fā)病率較高的21-三體綜合征（唐氏綜合征）、18-三體綜合征（愛德華氏綜合征）以及13-三體綜NIPT是篩查技術(shù)，不能作為診斷，目前靈敏度和特異性均大于99%[1]，但以當前我國累積（NT）11~13+6-5-10%假陽性率70-80%檢出率體非整倍體，神11~20+660-80%檢出率染色體數(shù)目與結(jié)10~13+62-4同>99%檢出率16~22+621~22+612~22+6>99%檢出率信息來源/公開資料，基因慧制圖NIPT目前由醫(yī)生在醫(yī)療機構(gòu)開單，醫(yī)療保險或個人支付。2021年，具備平均風險的孕婦的NIPT被納入美國聯(lián)合健康保險（UHC）；2013年，深圳率先在我國將NIPT納入當下階段，育齡婦女規(guī)模的縮水將導致出生人口大幅下滑，NIPT企業(yè)需擴大產(chǎn)品適用范圍和提高市場滲透率。近三年，NIPT逐漸擴展至其他染色體數(shù)目異常以及染色體微大多數(shù)患有先天性遺傳病的嬰兒一般要到發(fā)病3~6個月后才出現(xiàn)疾病固有的臨床癥狀，并日趨加重。如果錯過最佳治療時機，會導致嬰兒的體給家庭和社會帶來很大經(jīng)濟壓力和精神壓力。因此，所有的新生兒都應(yīng)做疾病篩查，基因到2002年基本成熟，在全美以及我國廣泛使用，可以篩查50種新生兒篩查是疾病三級預(yù)防的有效措施，是指醫(yī)療保健機構(gòu)通過快速、簡便、敏感的檢驗方法，對新生兒篩查危及生命、危害生長發(fā)育、導致智能障礙的一些先天性、遺傳性疾病進行篩查，對受檢者在臨床尚未出現(xiàn)疾病表現(xiàn)但其體內(nèi)代謝或基因已有異常變化時早主要包括高苯丙氨酸血癥（HPA）、先天性甲狀腺功能減退癥（CH）、葡萄糖-6-磷酸 脫氫酶缺乏癥（G-6-PD）、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、新生兒聽力障礙、新生傳統(tǒng)的新生兒篩查以代謝物（氨基酸、有機酸、脂肪酸等）來作為標志物，通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，可以在幾分鐘內(nèi)對一個樣本篩查20種以上遺傳代謝病；近年NGS逐步深入應(yīng)用，擴大篩查病種范圍，降低假陽性，特別對于尚無可靠生化標志物的病種等方面有明顯優(yōu)勢[2]。對于部分疾病，快速WGS可以降低至3-7天（傳統(tǒng)診斷4-6周時間），為每位患者節(jié)省住院治療成本近3000美元（Rady兒童基因組醫(yī)學研究所實驗室主任ShimulChowdhury，ACMG2017）。2014年，美國國立人類基因組研究所（NHGRI）發(fā)起基于NGS的新生兒疾病篩查項目BabySeq[3]，結(jié)果顯示（159個樣本）9.4%新生兒有兒童期發(fā)病風險，88%是兒童期發(fā)病的的基因變異攜帶者，5%存在藥物基因組學變異。2022年3月，趙正言、周文浩等新目料外的單基因疾GeneDx（Sema4）,記的1000名新生起始覆蓋SMA、/基因組測序與串聯(lián)質(zhì)譜、PCR等技術(shù)一起，正成為新生兒篩查的核心技術(shù)，且應(yīng)用比 新生兒基因篩查與攜帶者篩查在技術(shù)、第三方檢測機構(gòu)、醫(yī)療服務(wù)模式等方面基本重短期發(fā)展上，重點是降低篩查成本，緩解當下的公共衛(wèi)生支出；其次是加速基因功能注釋數(shù)據(jù)庫及遺傳咨詢發(fā)展，建立新生兒篩查數(shù)據(jù)中心，為政策及醫(yī)療決策者提供支撐，給醫(yī)療機構(gòu)和受檢者提供更快捷、更便宜、更高靈敏度和準確率的產(chǎn)品菜單，強化生育支持價值；除了輔助早診早治，基于群體隊列和大樣本，新生兒篩查可進一步與CRO及藥美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將批準至少60種細胞和基因療法，目前有超過1000種 總數(shù)男性女性總數(shù)男性女性5.老齡化與腫瘤精準防控5.老齡化與腫瘤精準防控全球60歲以上人口占比將達到22%，這個數(shù)字是2015年的近2倍（12%），且80%的老齡人口生活在低收入和中等收入國家。老齡化帶來公共衛(wèi)生健康支出挑戰(zhàn)，2022年我此外，隨著急性傳染病得到有效的控制和人類平均壽命的延長，癌癥已成為嚴重危害人類健康的重大疾病之一，老齡化加速腫瘤尤其是癌癥（近似于惡性腫瘤）的高發(fā)及治療（萬例）0總數(shù)男性女性總數(shù)男性女性（萬例）0我國惡性患者的平均五年生存率是西方發(fā)達國家的近50%，同時隨著我國醫(yī)療質(zhì)量和診療能力的提升，特別是近年“健康中國”的戰(zhàn)略實施，預(yù)防端口遷移，五年生存率從十年前的30.9%提升到目前的40.5%[2]。但由于大部分腫瘤在早期沒有明顯的臨床表征異 “微小病灶”“微小殘留病灶”耐藥/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移“微小殘留病灶”耐藥/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移腫瘤細胞和組織“早期”“微小病灶”“微小殘留病灶”耐藥/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移“微小殘留病灶”耐藥/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移腫瘤細胞和組織“早期”常，傳統(tǒng)的篩查及檢測手段無法及早發(fā)現(xiàn)，基因檢測以高通量、分子分型、數(shù)字化等優(yōu)勢正成為腫瘤早篩、用藥指導、預(yù)后監(jiān)測等新興手段（注：基因治療在后文展開，此處不詳述）。腫瘤發(fā)展腫瘤診斷一線治療階段本行研報告主要從腫瘤早篩、伴隨診斷及MRD來分析基因科技應(yīng)對老齡化及腫瘤防腫瘤（基因）早篩是2022年國內(nèi)基因檢測領(lǐng)域最熱門的賽道之一，也是經(jīng)歷高預(yù)期回歸理性的賽道之一（截止成稿日）?；蚧壅J為，2023年是腫瘤（基因）早篩賽道產(chǎn)業(yè)化的階段性分水嶺，接下來伴隨著優(yōu)秀機構(gòu)上市、頭部機構(gòu)整合和腰部及以下企業(yè)的腫瘤早篩的核心需求和價值，是醫(yī)保基金壓力和健康預(yù)防的意識提升，通過腫瘤早篩減少癌癥發(fā)生、提高癌癥患者五年生存率。例的人群進行腸鏡篩查（到2023年適齡人群腸鏡篩查率達到72%），間接導致過去十余年群比例增長，此數(shù)據(jù)2010~2019年降至1%）；以卵巢癌為例，早發(fā)現(xiàn)可將患者的整體生和醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）納入聯(lián)邦醫(yī)療保險；2021年10月，北京市醫(yī)療保障局簽發(fā)的《關(guān)于規(guī)范、調(diào)整物理治療類等醫(yī)療服務(wù)價格項目的通知》，將基因甲基化檢測作為癌在市場需求層面，從5~10年的長期看，腫瘤早篩的價值不變且將持續(xù)提升，特別是周期性的傳感染疾病疫情刺激社會及個人的生命健康投資和消費，廣泛的受眾帶來相對高的市場價值和預(yù)期估值；同時，未來3~5年，全球性的經(jīng)濟衰退帶來一級市場投資在技術(shù)層面，腫瘤早篩包括醫(yī)學影像學（例如X光篩查乳腺癌、低劑量螺旋CT篩查肺癌）、內(nèi)窺鏡（例如腸鏡篩查結(jié)直腸癌）、細胞學（宮頸刮片篩查宮頸癌）、腫瘤標志用戶依從性好等以及相對高的特異性。主要技術(shù)手段是液體活檢。液體活檢是相對組織活外泌體（Exosome）、細胞外RNA（exRNA）等。相比其他液體活檢方法，ctDNA以取樣相對容易，檢測手段相對成熟，并且在檢測腫瘤驅(qū)動基因突變以及甲基化方面具有高信號根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（CMDE）2021年發(fā)布的《結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品國內(nèi)外現(xiàn)狀及臨床評價要求》，疾病篩查類產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計應(yīng)針對預(yù)期的篩 和NPV（陰性預(yù)測值）等指標，特別是靈敏度和NPV必須達到較高的水平方能作為篩查因此，從技術(shù)上，多種標志物（未來進一步擴展為多組學）聯(lián)合檢測是解決路徑之一，例如包括點突變、甲基化、片段化特征、拷貝數(shù)變異、蛋白檢測等維度，其中最為典型的是“基因點突變+甲基化+蛋白檢測”。以2014年FDA批準的全球第一個結(jié)直腸癌基因篩查（聯(lián)合糞便隱血檢測）的產(chǎn)品Cologuard為例，采用“NDRG4和BMP3基因的甲基化+KRAS基因的點突變+大便隱血中的血紅蛋白檢測”，實現(xiàn)結(jié)直腸癌篩查92.3%的靈敏度；2020年我國首個獲批的腫瘤早篩產(chǎn)品“常衛(wèi)清”采用類似的技術(shù)路徑，即基于“體外糞便樣本中的KRAS基因突變+BMP3和NDRG4基因甲基化+血紅蛋白檢測”，實現(xiàn)4245例入組前瞻性臨床試驗的結(jié)直腸癌高風險人群篩查靈敏度95.5%，陰性預(yù)測值除了多靶點多維度檢測之外，超深度靶向測序ctDNA突變?nèi)允墙鉀Q低豐度富集的基）；從應(yīng)用層面，根據(jù)美國臨床腫瘤學會（ASCO）官網(wǎng)推薦的重點需早篩的癌種包括：乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、前列腺癌等（注：更多內(nèi)容可參考《2021腫瘤基因及分子檢測藍皮書》主要針對較高遺傳風險和環(huán)境風險的人群進行患病評估和高危腫瘤早篩的應(yīng)用場景覆蓋醫(yī)療機構(gòu)院內(nèi)檢測，第三方醫(yī)學檢驗所收樣檢測，院外體檢中心等以及直接面向消費者的居家便捷檢測。根據(jù)上市機構(gòu)的商業(yè)模式和業(yè)績表現(xiàn)，腫瘤早篩產(chǎn)品現(xiàn)階段尚處于商業(yè)化早期，仍以面向院內(nèi)患者和院外的高危人群為主，定價相對望為更多有需求的人群提供支付支撐，這有助于進一步擴大市場空間。至2022年累計1000萬份（2022年全年預(yù)計300萬份）。根據(jù)該公司的公開報告，2022產(chǎn)品（針對乳腺癌、前列腺癌、腸癌等檢測同年使得檢測的前列腺風險評分）以1億美元出售給MDxHealth公司。物的常易舒（檢測SFRP2和SDC2基因甲基化）、艾米森的艾長康（檢測SDC2和TFPI2基因甲基化）以及早期獲批的康立明生物的長安心（檢測SDC2基因甲基化）等。 華大基因布局腫瘤早篩領(lǐng)域，以華甘寧、華?？怠⑷A消全分別對應(yīng)肝癌、結(jié)直腸癌和泛癌種。燃石醫(yī)學、鹍遠生物、世和基因、和瑞基因等優(yōu)秀機構(gòu)紛紛布局萬人計、億元級），腫瘤早篩與伴隨診斷的模式不同，國內(nèi)外企業(yè)均在早期商業(yè)化階段。2020-2021年對本的理性回歸，2023年繼而由于高額的銷售費用、大規(guī)模隊列項目成本壓力帶來又一輪數(shù)字對于國內(nèi)上市企業(yè)是非常大的挑戰(zhàn)。短期控制銷售費用的效果，遠不及提高收入/銷售費用占比，即突破收入增長瓶頸。針對這點，以諾輝健康為例，據(jù)公開資料，一方面選擇與阿斯利康合作，共同在中國大陸地區(qū)公立醫(yī)院、藥店和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院推廣常衛(wèi)清，通過與京東健康、平安健康醫(yī)療、云鵲醫(yī)及中國郵政等合作，提升早篩產(chǎn)品在臨床、消費者及保險市場的滲透率；另一方面與Prenetics合作將常衛(wèi)清銷往港澳臺以及“出?！睎|南亞國家或地區(qū)，在中國合作渠道包括快驗保、港怡醫(yī)院、香港體檢及尚至醫(yī)療等超過50家機構(gòu)；2023年，鹍遠生物與馬來西亞醫(yī)療器械公司Va結(jié)直腸癌出發(fā)共同拓展馬來西亞的腫瘤早檢市場，推動鹍遠生物的腸癌多基因甲基化檢測技術(shù)ColonAiQ?落地馬來西亞；同年，鹍遠生物聯(lián)合美國突破基因組學（BreakthroughGenomics）公司在加利福尼亞州啟動癌癥早期篩查和檢測服務(wù)，運用鹍遠生物自主研發(fā)的胰腺癌液體活檢技術(shù)PDACatchTM服務(wù)廣大患者。在大規(guī)模前瞻性隊列的研究充分性和資金必要性的難點上，一方面可以參考鹍遠生物與揚州市邗江區(qū)，世和基因與南京江北新區(qū)合作的案例，政企合力聚集高端技術(shù)、高端人才和生產(chǎn)制造基地，成為生物健康產(chǎn)業(yè)聚集地的同時造就當?shù)孛裆こ?；另一方面，通過引進國有資本、跨界頭部機構(gòu)戰(zhàn)略資本是解決各大企業(yè)當下“輸血”大關(guān)的重點。除此之外，技術(shù)上的不足，隨著檢測技術(shù)、算法和大規(guī)模人群隊列的成果轉(zhuǎn)化，長期上不構(gòu)成阻力；技術(shù)迭代帶來臨床應(yīng)用場景的可及性以及進而市場準入的加速，其中的關(guān)鍵是延長生 PDACatchTM是一種新型的基于DNA甲基化、用于檢測高風險人群中胰腺癌和癌前病變的液體活檢檢測技術(shù)。這體現(xiàn)出我國在癌癥早篩領(lǐng)域的技術(shù)先進性以及在胰腺癌等未來更多根據(jù)FDA的定義[2]，伴隨診斷用于確定哪些患者最可能受益于特定的治療產(chǎn)品、可能因治療而發(fā)生嚴重的副作用以及監(jiān)測治療反應(yīng)。歸納而言，是將治病理念從傳統(tǒng)形態(tài)學分型 伴隨診斷的技術(shù)基礎(chǔ)是分子分型。由于腫瘤通常是多基因多種變異位點（包括DNA突變、擴增、RNA融合、TMB、MSI和PD-L1分析等）驅(qū)動，在不同的發(fā)病階段具有迥異的轉(zhuǎn)錄和翻譯特征，在遺傳學、組織病理學及分子生物學上都具有高度異質(zhì)性，組織分而分子分型主要依據(jù)NGS測序手段。腫瘤分子分型通過對腫瘤驅(qū)動基因變異的檢測和特征譜的解析，而單細胞測序平臺高通量，高分辨率的優(yōu)勢能夠更加有效地解析細胞間的異伴隨診斷始于1998年，主要用于指導用藥；2014年后，伴隨診斷與靶向藥研發(fā)和上市掛鉤，這一年FDA發(fā)布了全球首個伴隨診斷試劑指南，規(guī)定必須基于伴隨診斷結(jié)果來●2011年，首個基于PCR方法的CDx被批準，即羅氏診斷的cobas4800BRAFV600突變檢測，通過檢測BRAFV600E篩選維莫非尼（vemurafenib）治療的黑色素瘤患者?！?016年，F(xiàn)DA批準首個基于NGS的伴隨診斷產(chǎn)品FoundationFocusCDxBR●2017年，F(xiàn)DA批準首個泛癌種（覆蓋所有實體瘤）大Panel（數(shù)百個基因Panel）伴隨診斷試劑FoundationOneCDx（324個基因的突變和融合+MSI+TMB產(chǎn)品的堅實 61種藥物（和藥物組合）的53種伴隨診斷試劑上市，主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域，特別是非小細胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等。在技術(shù)平臺方面，2011年以前以免疫組化（IHC）和原位雜交（ISH）為主；2011年至今，PCR成為FDA批準的CDx中占比最大的技術(shù)（近40%）；2016年以后，NGS技術(shù)的數(shù)量和比例逐步增加。的頭部機構(gòu)，其次是安捷倫（旗下Dako）和凱杰。基于NGS技術(shù)的CDx將是未來競爭最激烈的領(lǐng)域，目前主要廠商包括羅氏診斷、賽默飛和因美納。根據(jù)2022年公開財報，羅氏診斷的營收約為200億美元（177億瑞士法郎），同比增長3%；伴隨診斷和高端染色帶來病理診斷業(yè)務(wù)11%的增長率。與此同時，2022年羅氏診斷優(yōu)化了FMI中國團隊。我國NMPA批準的海外企業(yè)伴隨診斷試劑為個位數(shù)，NGS伴隨診斷試劑均來自國產(chǎn)廠商， 我國伴隨診斷起步于2018年，近幾年發(fā)展迅速，主要是在NGS技術(shù)平臺方面。根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導原則（2022年版）》，57種靶向藥需要伴隨診斷，占據(jù)近50%[1]。[1]以不重復(fù)的靶向藥種類來計數(shù)，考慮了EGFR基因突變和ALK融合陽性以及PD-L1表達檢測●2018年7月，我國首個NGS腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品獲批：燃石醫(yī)學的人EGFR/ALK/●2022年6月，CMDE發(fā)布《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗根據(jù)基因慧不完全統(tǒng)計，NMPA批準的伴隨診斷產(chǎn)品超過40%集中在肺癌（尤其是非小細胞肺癌），近30%是腸癌，14%是乳腺癌，小癌種對應(yīng)產(chǎn)品極少。非小細胞肺癌伴隨診斷標志物集中在T790M點突變、ALK/ROS1基因融合等熱點變異。產(chǎn)業(yè)端側(cè)重產(chǎn)品長遠來看，腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品伴隨分子標志物發(fā)現(xiàn)而發(fā)展，市場動力之一是靶向藥研發(fā)5.3MRD檢測于持續(xù)存在的、含量極低、僅能通過分子檢測的惡性腫瘤細胞，即MRD。 信息來源/RachelFrazeMRD檢測有時也歸于廣義的伴隨診斷，但因為作為圍術(shù)期治療效果和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要方法，對早中期的癌癥患者預(yù)后監(jiān)測非常重要，因此也單獨成為一類產(chǎn)品。理解MRD有助于理解ctDNA。通過NIPT，我們知道血液里存在大量的細胞游離DNA（cell-free向血液中釋放ctDNA，但整體上的比例非常?。ㄔ缙诨颊咄ǔＰ∮?.1%），通過捕捉腫瘤患者血液里的ctDNA并進行深度測序，能有效地評估腫瘤復(fù)發(fā)狀態(tài)。MRD陽性）可強有力地預(yù)測疾病復(fù)發(fā)風險（HR=11.1），效果優(yōu)于包括TNM分期在內(nèi)的應(yīng)用上，MRD始于血液瘤復(fù)發(fā)檢測，逐步往實體瘤應(yīng)用。2016年，國際骨髓瘤工作組發(fā)布多發(fā)性骨髓瘤中MRD的評估共識；同年，NCCN在多發(fā)性骨髓瘤的臨床指南中增于ctDNA的MRD檢測技術(shù)[3]；2018年，F(xiàn)DA批準了首個基于NGS的MRD產(chǎn)品（Adaptive[2]DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-3044并于2019年納入醫(yī)保；2020年，F(xiàn)DA正式發(fā)布MRD用于血液瘤藥物和生物制品開發(fā)的；2021年，NCCN結(jié)腸癌指南中認可基于ctDNA的MRD檢測可有效地評估復(fù)發(fā)風險；2023年結(jié)直腸癌CSCO指南肯定了MRD在II期結(jié)直腸癌化療決策參考價值。驗室評估項目（CLEP）的許可，用于檢測和監(jiān)測早期結(jié)直腸癌患者MRD。兩種方法各有2021年，吳一龍教授等專家達成了我國首個《肺癌MRD的檢測和臨床應(yīng)用共識》，提出早期非小細胞肺癌患者根治性切除術(shù)后，MRD陽性提示復(fù)發(fā)風險高，建議每3~6個MRD檢測。目前尚未有MRD檢測產(chǎn)品在我國獲批，同時10余家腫瘤基因檢測機構(gòu)發(fā)布了近20種MRD檢測產(chǎn)品。由于MRD聚焦早中期癌癥病人預(yù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測等，與當前藥物研發(fā)策略吻合，目前各大檢測機構(gòu)與藥企合作MRD來加速新藥研發(fā)，關(guān)鍵點包括LDT細則落地和MRD應(yīng)用的 罕見病防治是健康中國建設(shè)、保障人民健康、完善醫(yī)療保障體系的重要方面?；驒z測在罕見病輔助診斷等方面起著非常關(guān)鍵的作用，在前文及基因慧的前五年藍皮書中均有考慮全球范圍有近7000種罕見病、每年新增250多種以及健康人群高攜帶率，罕見病患者總計高達4億人，我國約有2000萬罕見病群體。而在已知罕見病中，僅有不到5%有從產(chǎn)業(yè)端，基因治療為目前沒有特定治療選擇的許多罕見疾病提供了一次性治療的希望[1]；罕見病的較為明確的靶點以及孤兒藥政策也使其作為基因治療的重點應(yīng)用領(lǐng)域。過去15年，全球前20大藥企布局罕見病藥物研發(fā)。最典型的案例是，2019年，武田制藥神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的布局，目前約50%的臨床階段項目為孤兒藥。2022年FDA批準的新藥中，54%（20/37）獲孤兒藥（罕見病藥物）資格認定（這個比例在2021年是52%）。截止2022年，《孤兒藥法案》頒布后的39年間，F(xiàn)DA一共授予了5828項孤兒藥資格，批準了其中952項。需要說明的是，該法案約定罕見病指的是在美國患病人數(shù)低于20萬，或者患病人數(shù)超過20萬但在美國尚沒有治療該疾病的且該藥物不能獲得預(yù)期利潤；孤兒藥享有的優(yōu)惠政策是針對同一適應(yīng)癥，享有獨占市場七近年，我國持續(xù)加強罕見病研究和用藥保障，提高罕見病防治能力建設(shè)。2019年，我國人均GDP突破10000美元，著力促進罕見病群體等用藥可及性的問題，在國家衛(wèi)健委等發(fā)布《第一批罕見病目錄》基礎(chǔ)上，國家醫(yī)保局談判納入7種罕見病藥物；2020年國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》中提出要2022年在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》及《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》中提及引導和推進企業(yè)加強罕見病的原創(chuàng)性藥物研發(fā)。截的45種罕見病用藥被納入國家醫(yī)保藥品目錄，占已批準上市的罕見病藥的51%。對于罕見病藥物，基因治療是目前關(guān)鍵的前沿方向；對于基因治療，罕見病中占據(jù)較大比例的單基因病為其提高了極佳的研究范式和應(yīng)用場景。目前有約20款基因療法治療A型血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、鐮狀細胞病等。根據(jù)波士頓咨詢（BCG）的報告，從2010~2020年，僅6家藥企達成了50多項、超160億美元的細胞和基因治療許可協(xié)議，根據(jù)NMPA2020年發(fā)布的《基因治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，基因治療產(chǎn)品通常由含有工程化基因構(gòu)建體的載體或遞送系統(tǒng)組成，其活性成分可為DNA（質(zhì)粒）、RNA、基因改造的病毒、細菌或細胞等。導入人體后，基因治療藥物在體內(nèi)通過對體細胞的遺傳物質(zhì)進行修飾、改變基因表達方式或調(diào)節(jié)細胞生物特性以達廣義的基因治療，從治療策略上包括體外療法和體內(nèi)療法，其中體外療法使用整合型載體，對造血干細胞等具有持續(xù)分裂能力的細胞插入治療性基因，側(cè)重減小基因插入突變的風險；體內(nèi)療法則用非整合型載體，大多通過靜脈注射，操作性更強，側(cè)重減小過度免疫反應(yīng)；從技術(shù)策略上，基因治療包括以病毒等為載體的基因遞送技術(shù)和基因編輯技術(shù)兩大類。從商業(yè)層面，基因治療還包括核酸藥物、CAR-T（細胞和基因治療，CGT）等，限 根據(jù)WHO的報告，全球有8.21億人處于營養(yǎng)水平以下，1.51億5歲以下兒童發(fā)育遲緩；根據(jù)聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織，2050年，為了應(yīng)對氣候變化帶來的與生產(chǎn)系統(tǒng)相關(guān)的各種挑戰(zhàn)，糧食產(chǎn)量必須增加60%[1]。我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)村經(jīng)濟研究年4月的中國宏觀經(jīng)濟論壇（CMF）上談到，我國糧食安全盡管受國際影響有限，但需警惕國際價格傳導和供應(yīng)鏈風險。根據(jù)《CMF中國宏觀經(jīng)濟專題報告》[2]，2015年以來，我國糧食生產(chǎn)連續(xù)7年穩(wěn)定在6.5億噸以上的水平；同時，我國用8％的耕地養(yǎng)活了世界2021年，中央全面深化改革委員會第二十次會議審議通過《種業(yè)振興行動方案》，技術(shù)攻關(guān)，有序推進生物育種產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用；2022年，中央一號文件提出，推進種業(yè)領(lǐng)域國家鼓勵和支持種業(yè)科技創(chuàng)新、植物新品種培育及成果轉(zhuǎn)化；黨的二十大報告明確要糧食安全的核心是確保產(chǎn)能，產(chǎn)能的兩大因素，一是耕地面積，二是提高畝產(chǎn)量；而我國人均耕地面積不足世界平均水平的40%。在耕地有限情況下，要確保2022年糧食產(chǎn)生物育種是利用生物技術(shù)對動物、植物、微生物定向改良和品種培育，生物育種的技括原始馴化選育、傳統(tǒng)雜交育種（表型選擇）和分子育種（基因型選擇）?，F(xiàn)代生物育種主要指分子育種，用于抗生物及非生物逆境、產(chǎn)量提高、品質(zhì)改良以及養(yǎng)分利用效率提高在我國具有里程碑的生物育種成果來自袁隆平先生青海柴達木盆地試種的高寒耐鹽堿水稻在鹽堿地里長出了水稻；2022年，傳承老一輩的云南大學教授胡鳳益團隊經(jīng)過20多年的探索，在華大萬物的測序技術(shù)等協(xié)助下，原創(chuàng)性地培育出多年生水稻品種，成為目前全球第一和唯一商業(yè)化應(yīng)用的多年生糧食作物，實現(xiàn)“一次種植，多次收割”，年畝產(chǎn)量超過1000公斤；2021年11月，深圳首次試種多年傳統(tǒng)的雜交育種對經(jīng)驗依賴性強，需要大規(guī)模的田間形態(tài)學篩選，因此，育種周期需分子育種技術(shù)涵蓋多種技術(shù)，從轉(zhuǎn)基因（始于1987年）、分子標記輔助選擇和全基因組選擇（2001年）、基因編輯（2012）到合成生物（2022年），以約十年一個周期進 選擇（MAS）合成生物育種還在萌芽階段。全基因組選擇是較為主流的技術(shù)，是分子標記輔助選擇技術(shù)的升級，從早期的低密度SNP芯片、高密度SNP芯片發(fā)展到高通量測序（簡化基因組測序或全基因組重測序）。全基因組選擇的核心是育種方案設(shè)計、統(tǒng)計模型和表型的準全基因組選擇的發(fā)展對基因分型提出了新的要求：高通量、成本可控、穩(wěn)定性。以華大智造為例，DNBSEQ-T7等產(chǎn)品以通量高、成本低優(yōu)勢，使得基于測序的全基因組選擇技術(shù)成為分子育種尤其是畜禽水產(chǎn)分子育種的重要有效方法，該策略也逐步在重要農(nóng)業(yè)作在糧食安全及種業(yè)戰(zhàn)略的高度重視基礎(chǔ)上，未來的3-5 2017年5月，美國農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)研究服務(wù)署發(fā)布了國家計劃《植物遺傳資源、基因組包括作物遺傳改良（特定性狀基因鑒定及分子標記等）、遺傳資源和信息管理以及作為與虹鱒魚和北美大西洋鮭魚2021年4月，歐盟委員會發(fā)布了關(guān)于新興生物技術(shù)的研究報告，幫助實現(xiàn)歐洲綠色協(xié)議“從農(nóng)場到餐桌”；2023年3月，英國通過了新的“基因在生物育種產(chǎn)業(yè)方面，全球范圍看，傳統(tǒng)種業(yè)已經(jīng)完成了頭部整合，例如2017年中國化工收購先正達、陶氏與杜邦；2018年Bayer收購Monsanto，并把其種子業(yè)務(wù)出售給BASF。我國新一代生物育種（分子育種）進入加速應(yīng)用階段。我國分子育種經(jīng)歷了跨越式發(fā)展，但起步較晚，和國際先進水平還有一定差距，存在種子同質(zhì)化嚴重、種業(yè)市場集中度不高，育種研發(fā)與成果轉(zhuǎn)化存在脫節(jié)、傳統(tǒng)巨頭壟斷等問題，使得目前分子育種的新），研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，需通過資源傾斜和長期規(guī)劃，打造有競爭力的產(chǎn)業(yè)鏈，特別是補缺分子育種技術(shù)服務(wù)及推廣的第三方技術(shù)服務(wù)的短板，加速分子育種技術(shù)的研發(fā)、轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)基因慧預(yù)計，國內(nèi)生物育種市場未來會出現(xiàn)一系列行業(yè)整合，未來的增長點主要在于育種技術(shù)帶來的種子差異化以及育繁推一體化產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)。可關(guān)注的企業(yè)標的包括舜豐生物依托于中國科學院上海植物逆境生物學研究中心主任朱健康院士的研究團隊，在2018年植物基因編輯的公共技術(shù)平臺和產(chǎn)業(yè)基地在濟南成立同時而成立，2023年），生物圍繞基因編輯技術(shù)系統(tǒng)性布局了四大產(chǎn)品研發(fā)管線：高產(chǎn)的水稻、小麥、玉米，抗除草劑的水稻、大豆，適合工業(yè)加工的高直/支鏈淀粉玉米、水稻，高GABA番茄、高維生 2023年5月5日，WHO總干事譚德塞在日內(nèi)瓦舉行的發(fā)布會上宣布，新冠疫情不再構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。WHO公開的數(shù)據(jù)顯示，全球累計報告新冠確診16世紀的天花、19世紀的霍亂、1918年的流感大流行等。近20多年來，從2002年的SARS、2009年的甲型H1N1流感、2013年的埃博拉病毒、2015年的寨卡病毒到2019年人類的傳染病本質(zhì)上是感染性疾病的一種，由病原體（病原微生物，還包括醫(yī)學寄生蟲及某些節(jié)肢動物）侵入人體引起，能夠人傳人或由患病動物傳染至人，引起的人體組織器官的感染。除了以上的大規(guī)模流行性傳染病之外，包括流感、艾滋病、肝炎、結(jié)核鑒定病原體是傳染病診療的基礎(chǔ)。如果無法獲得準確的病理學診斷依據(jù)，將會加重耐高通量、相對低成本?！昂怂釞z測”作為新冠疫情防控時期的術(shù)語，本質(zhì)上是基因檢測，通俗地說是從采集到的咽喉或鼻腔分泌物/脫落物樣本提取核酸（DNA和RNA），通過PCR擴增（放大）后進行檢測，看人體內(nèi)是否存在足量的病原微生物的核酸，如果發(fā)現(xiàn)放大次數(shù)（即Ct值）大于35，依然在樣本中沒發(fā)現(xiàn)病原微生物的核酸，那么此樣本即是陰核酸檢測以其技術(shù)獨特性、可操作性和成本可控等特點，已成為重大傳染病的核心解決方案。在后疫情時代，核酸檢測的主體逐步從第三方實驗室轉(zhuǎn)移到公共檢測實驗室。按這對于實驗室的基礎(chǔ)設(shè)備裝備（PCR儀、測序儀、樣品處理系統(tǒng)等）、技術(shù)及其人才儲備基因慧認為，為了防控未來可能出現(xiàn)的重大傳染病，除了以上方面，還需要加強自動化系統(tǒng)建設(shè)，加速mNGS、tNGS等技術(shù)轉(zhuǎn)化并打造成可及的產(chǎn)品。系列以及全自動樣本制備生產(chǎn)線MGIGlab系列，燃石醫(yī)學獲批的全自動基因測序文庫制備 酶此外，從宏基因組測序（mNGS）發(fā)展而來的病原靶向測序（tNGS）具有較大的市場前景，在中國抗癌協(xié)會腫瘤標志物2023年學術(shù)年會上獲得多位學術(shù)及產(chǎn)業(yè)專家的認可。中國食品藥品檢定研究院2022年6月《關(guān)于開展病原靶向測序多重核酸檢測技術(shù)質(zhì)在低濃度的病原微生物的檢測，特別是其毒力和/或耐藥基因檢測方面，tNGS相對mNGStNGS的核心是超多重PCR，可以做到300~400重，對比普通PCR的10重和芯片雜交的50重，在靈敏度和特異性上有較大優(yōu)勢；技術(shù)關(guān)鍵是核酸提取效率和PCR擴增體系的效率；相對mNGS，tNGS的價格優(yōu)勢可以聚焦病種panel，覆蓋一部分呼吸道多聯(lián)檢的 根據(jù)學術(shù)期刊JAMA的數(shù)據(jù)[1]，生物制藥公司平均研發(fā)一種新藥并推向市場的成本的），以基因作為分子標志物的基因檢測，在生物藥臨床前藥物發(fā)現(xiàn)、臨床試驗、伴隨診斷及上市、療效檢測、復(fù)發(fā)監(jiān)測、藥物基因組等全周期中優(yōu)化時間及成本。根據(jù)IQVIA的調(diào)預(yù)計可減少8%，試驗成功率可提升27%。近年基于基因編輯催熱的新興基因治療對生物（廣義）在基因科技應(yīng)用生物藥的工業(yè)化方面，最具代表的是全球第一家典型的生物技術(shù)公司早在1976年聯(lián)合創(chuàng)立，通過活躍的企業(yè)文化吸引大批科學家合力研發(fā)，率先利用化學方法合成DNA，并實現(xiàn)了通過DNA重組技術(shù)在細菌中生產(chǎn)外界蛋白，來制造藥物（重組人源胰島，重組人體生長激素等因為資金鏈問題，基因泰克在1989年以60%的股份獲得羅氏制藥21億美元投資（余下40%股份在2009年以468億美元被羅氏收購）；基于 收購，但因監(jiān)管不同，海外權(quán)益和市場無法完全復(fù)制；因此，大部分國內(nèi)藥企嘗試自己下場創(chuàng)立基因檢測公司，國外大型藥企（阿斯利康等）通過與國內(nèi)基因檢測公司形成廣泛且未來，基因科技（包括基因檢測、基因治療與基因合成）與新藥尤其是生物藥研發(fā)更加廣泛且深入地融合。我們不僅看到藥企從投資到建立基因檢測實體，也看到基因檢測機構(gòu)開始涉獵藥物，例如華大基因在2022年分別向深圳市禾沐基因生物技術(shù)有限責任公司股5.45%）。其中禾沐基因聚焦治療血紅蛋白疾病，吉諾因研發(fā)管線包括mRNA疫苗（針對黑色素瘤、肺癌、結(jié)直腸癌等新生抗原AI篩選平臺，細胞藥學研發(fā)平臺（針對末新藥研發(fā)市場合作或放緩增長。相關(guān)監(jiān)管及規(guī)范在積極引導釋放積極信號，與此同時需要在全球極端氣候變化、流行性傳染病、自然資源保護等命題的嚴峻挑戰(zhàn)下，生物多樣性保護是共建地球生命共同體的關(guān)鍵。根據(jù)聯(lián)合國生物多樣性和生態(tài)系統(tǒng)服務(wù)科學政策平在政策層面，生物多樣性保護獲得全球共識?！渡锒鄻有怨s》于1992年在聯(lián)合我國高度重視生物多樣性保護，1998年以來，中央財政累計投入生態(tài)保護補償領(lǐng)域資金近2萬億元，近10年來，中國平均每年發(fā)現(xiàn)植物新種約200種，占全球植物年增新種數(shù)自2004年甚至更早時期，基因技術(shù)被討論用于生物多樣性保護（稱之為生態(tài)保護基 （基因驅(qū)動）把合成生物及基因編輯作為保護受威脅或瀕危物種免于滅絕的工具，早在2014年開始討論，但至今因為還沒有足夠的信息確定技術(shù)對自然界產(chǎn)生的名的物種中測序的基因組不超過0.5%[1]。在2018年的生物多樣性大會上，地球生物基因生物的基因組進行測序、編目和序列注釋。僅2021年，華大研究院數(shù)字化地球生物基因組EBP項目已完成超過1000個物種的基因組測序組裝。截至2023年6月，基于華大智造DNBSEQ測序平臺破譯的物種數(shù)量為3496種。在測序基礎(chǔ)上，未來如何進一步進行進化分析和群體分析，研究相關(guān)的功能基因并進行轉(zhuǎn)化應(yīng)用，仍有大量工作在5~10年內(nèi)深入探索；同時，在監(jiān)管框架和技術(shù)指南完善情是指以互聯(lián)網(wǎng)等渠道直接向消費者銷售的基因檢測，也被人進行了DTC檢測，國內(nèi)累計檢測人數(shù)約1000萬人次?；蚧垲A(yù)測2023年DTC市場規(guī)與常規(guī)基因檢測的區(qū)別是，DTC基因檢測可以自行網(wǎng)上購買第三方檢測機構(gòu)的產(chǎn)品，通過產(chǎn)品自帶的簡便工具自采樣，即在家里收集DNA樣本（以唾液為主，也包括脫落細），和紙質(zhì)版）在個人App端等渠道可呈現(xiàn)，整個過程通常不需要醫(yī)療工作人員參與。在某些需要疾病診斷的特殊情況，如果是醫(yī)生給患者開單DTC檢測，則可能需要在醫(yī)療機構(gòu)在監(jiān)管層面，F(xiàn)DA在2015年批準了首個DTC基因檢測，我國尚未批準一款DTC基因檢測產(chǎn)品。以業(yè)內(nèi)頭部企業(yè)23andMe為例，DTC產(chǎn)品獲批經(jīng)歷了從單病種、多病種到多基因的逐步開放許可，目前檢測的范圍包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等癌種，帕金森 括帕金森病、遲發(fā)性阿茲海默病、乳糜泄、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥早發(fā)性原發(fā)性肌張力障礙、因子XI缺乏癥、戈謝病I型、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、遺傳性血因檢測方式對用戶的CYP2C19基因突變進行檢測，從而評估用戶對心血管疾病藥物氯吡格雷(clopidogrel)和抗抑郁藥物西酞普蘭(citalopram)的藥物反應(yīng)且無需公司等），到2020年隨著測序成本接近百美元及國產(chǎn)測序儀的成熟，基于WGS（華大智造公司等）的DTC產(chǎn)品上市。從廠商端，23andMe作為頭部企業(yè)代表，在2017年獲得FDA對其產(chǎn)品的批準，帶動當時的DTC創(chuàng)業(yè)熱潮，國內(nèi)在2018年出現(xiàn)10~20家DTC企業(yè)；但由于研發(fā)門檻高、資金需求大且市場準入不及預(yù)期，目前專注DTC基因檢測賽道的企業(yè)較少。DTC代表企業(yè)包括AncestryDNA、23andMe、MyHeritage、微基因、23魔方、各色DNA、美因基因基因?qū)?、康黎醫(yī)學、果殼生物等。頭部企業(yè)近年也積極開展DTC業(yè)務(wù)或平臺，銷售包含ToC品牌，海普洛斯創(chuàng)建海普基因品牌等。都安全小黃盒、福DTC業(yè)務(wù)。目前，DTC基因檢測的產(chǎn)品覆蓋范圍包括：祖源分析、運動基因、營養(yǎng)代謝、健康風險、遺傳性疾病、藥物指南、遺傳特征、皮膚特征、心理特質(zhì)、飲食習慣等。這里以祖源分析為最具有產(chǎn)品特色，為尋親、基因家譜等帶來大數(shù)據(jù)硬核支持；而健康風險預(yù)測相對最具有市場價值，國內(nèi)以體檢機構(gòu)渠道銷售，以背靠美年大健康的美因基因為例，根據(jù)其需要注意的是，并非所有DTC都是基因檢測（目前基因行業(yè)常以DTC來簡寫代替DTC基因檢測），有的還包括檢測蛋白質(zhì)、病毒抗原、微生物等。此外，并非所有直接面向消費者的基因檢測公司都檢測同一組變異，因此可能對同一種疾病或病癥提供不同的結(jié)果。特別說明的是，盡管有部分“天賦”人才的基因研究，但從研究樣本數(shù)、技術(shù)成熟及在產(chǎn)業(yè)上，受經(jīng)濟周期影響，DTC市場發(fā)展趨緩，但整體市場隨著樣本數(shù)據(jù)積累以及Ancestry以族譜和家譜起家，2009年突破23andMe Health后，23andMe將遠程醫(yī)療作為新的增長點，并加大藥物研發(fā)的業(yè)務(wù)比例至25%，在DTC方面與NGO及政府合作招募患者，建立表型和基因型數(shù)據(jù)庫；國內(nèi)藥企與DTC基因檢測企業(yè)尚未開展相關(guān)實質(zhì)性合作，微基因拓展相關(guān)臨床科研合作，2022年中標泰州隊列（500萬人）的高通量基因分型芯片檢測（1089萬元），與北大一院合作腎內(nèi)科腎病GWAS分析，服務(wù)泰國基因組等。23魔方在DTC方面以600元以下單價為主，近年參與科研合作，與中科院昆明動物研究所合作線粒體DNA研究等。但從5~10年，基因慧對DTC基因檢測賽道的市場持樂觀態(tài)度。未來從企業(yè)生存角度，戰(zhàn)略資本是首選；從發(fā)展角度，DTC公司的產(chǎn)品成熟度將直接影響市場準入。具體包括：●提高產(chǎn)品可及性：聚焦單病種、重大病種范圍或基因，投入前瞻性隊列研提供普惠產(chǎn)品，為罕見病、生育支持、腫瘤防控等重大民生提供支持，解決關(guān)鍵需求；●建立數(shù)據(jù)安全框架：通過區(qū)塊鏈、邊緣云計算等技術(shù)，與地方或私人生物銀行作，建立數(shù)據(jù)安全規(guī)范及示范，加速推進市場準入的技●加速大數(shù)據(jù)挖掘的研發(fā)頭發(fā)：建立更加準確的模型，提高風險預(yù)測準確率，引入AI進行大數(shù)據(jù)挖掘，在藥企市場培育同時開展更大規(guī)模的科研寵物的歷史至少追溯15000年前。隨著當下社會發(fā)展，寵部分，在與人類的互利關(guān)系中分享生活空間趨增長。2003年，美國國家人類基因組研究所（NHGRI）投資5000萬美元啟動“狗基因?qū)櫸锘驒z測與人的基因檢測在技術(shù)上沒有本質(zhì)區(qū)別，一般通過口腔拭子等采集口腔黏膜樣本，提取DNA，并檢測遺傳相關(guān)信息。最具特色的是品系檢測，還包括常規(guī)的健康檢測以及運動、過敏等特征檢測（市面上絕大部分品種基因檢測，是檢測未知的血統(tǒng)而寵物基因檢測服務(wù)在海外自2015逐漸興起，在我國于2017年開始探索，2022年開及健康檢測，以高通量基因分型芯片檢測位點為主，單價約79~159美元。具有代表性的孵化機構(gòu)，據(jù)稱用戶超過150萬；此外公開員工僅10人的Embark公司，獲得總計9430國內(nèi)公司尚沒有現(xiàn)象級寵物基因檢測公司。2017年，萌寵基因公司率先探索。2022年，思勤醫(yī)療孵化寵物早篩公司特趣生物。2023年，華大基因在馬來西亞上市FLUFFYFINDER寵物基因檢測（檢測狗和貓的祖先、毛發(fā)特征、200余種遺傳疾病、行為評估、 —petDX TM分析作日[2]聚焦寵物狗、寵物貓的檢測，包括祖源聚焦寵物腫瘤早篩、復(fù)發(fā)監(jiān)測及術(shù)后監(jiān)合作渠道是連鎖寵物醫(yī)展方向是建立寵物DNA銀行，整合基因組、微生物組、表型及可穿戴設(shè)備收集的行為數(shù)業(yè)上游核心原料，廣泛應(yīng)用于靶向捕獲、建庫以及測序、合成等生產(chǎn)，并發(fā)展到CRISPR常用分子酶包括DNA聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、內(nèi)切酶、修飾酶、連接酶等。近年興起的CRISPR-Cas系統(tǒng)，其中的Cas蛋酶包括天然酶和工程酶兩種。大多數(shù)酶的原型是從自然界中提取天然酶，例如從海洋嗜熱古細菌發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的cPAS測序酶；但由于天然酶在生物體中一般含量較低而難以提取或不完全滿足工業(yè)條件，傳統(tǒng)生物技術(shù)將天然酶基因從克隆、非定向誘變和篩選到定向突變，近年的基因技術(shù)更進一步優(yōu)化甚至變革了這個過程，包括酶的設(shè)計、構(gòu)建、篩選、于目標功能確立初始天然酶以及對應(yīng)基因、基因克隆和表達、序列突變、構(gòu)建結(jié)構(gòu)功能模型、體外進行蛋白表達和純化。這個過程需要交叉學科技術(shù)人才、環(huán)節(jié)眾多、周期長，其中，定向進化是酶的最前沿的技術(shù)之一。2018年諾貝爾化學獎獲得者之一是酶定 潤（億元）（億元）（億元）具有代表性的分子酶機構(gòu)包括羅氏診斷、安捷倫、賽默飛、沃奇酶科（Watchmaker當前國內(nèi)分子酶產(chǎn)業(yè)，隨著更多廠商的涌入，國產(chǎn)化紅利正在消失，正經(jīng)歷低價策略此外，基因合成或合成生物作為新興市場領(lǐng)域；從技術(shù)角度，CRISPR快速診斷系統(tǒng)等新一代產(chǎn)品也被用于開拓高端市場。市場上比較有代表性的CRISPR快速診斷廠商（和產(chǎn) Cost(USD/cell)20102011201320152016Cost(USD/cell)20102011201320152016201920212025203020112012201320142015201620172018201920202011201220132014201520162017201820192020通常的測序技術(shù)研究細胞群體的平均特征，這無法滿足有的情況下在單個細胞層面研），揭示細胞間的異質(zhì)性以及其在微環(huán)境中的反應(yīng)情況，包括不同的細胞類型和細胞群的獨特（B）（B）Cost2000.50.0YearSinglecellRNA2000800400InsituYearYear0信息來源/DragomirkaJoviTM從技術(shù)上，目前的單細胞分析是在單個細胞水平捕獲，結(jié)合測序，對單細胞層面進行生物信息的獲取和分析，用于基礎(chǔ)研究以及臨床診療、分子育種等方面應(yīng)用。完整的單細胞分析（以單細胞RNA-Seq為例）通常包括五個步驟a）液滴法或者微孔法等捕獲單 近年，微生物單細胞測序快速發(fā)展，在基礎(chǔ)科研（微生物組）、農(nóng)業(yè)生物技術(shù)（固氮、微生物制劑飼料等）、藥物研發(fā)（菌株庫、抗菌藥耐藥研究等）等方面提供科技服并組裝出高質(zhì)量的菌株水平基因組。2022年，中國農(nóng)業(yè)大學王濤教授、董江麗教授團隊通過單細胞技術(shù)描繪不定型根瘤的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)了共生固氮新機制；慕恩生物●單個細胞捕獲的通量：隨著Drop-Seq技術(shù)及其商業(yè)化平臺2017年成熟以來，將單●核酸擴增：單細胞測序最大的局限性在于待測核酸的含量極低（pg級且捕獲效率低（約10%達不到建庫起始量，需擴增單細胞內(nèi)的微量核酸，如何減少技術(shù)誤差2019年起，我國單細胞分析領(lǐng)域開始加速發(fā)展，主要包括以百奧智匯為代表的單細胞數(shù)據(jù)庫平臺，以華大智造、墨卓生物為代表的單細胞捕獲建庫系統(tǒng)的國產(chǎn)替代，以?；萆餅榇淼膯渭毎麍D像分析和自動分離產(chǎn)品。其中我國具有國際影響力的成果是，華大的Stereo-SEQ技術(shù)基于具有空間位置信息的DNA納米球空間捕獲芯片實現(xiàn)分辨率500nm的時空圖譜[1]；墨卓微生物單細菌平臺MobiNova?-M1引領(lǐng)全球，開啟微生物的單細及微孔法（新格元、德運康瑞等）。2019年，華大智造推出口袋單細胞分析系統(tǒng)DNBelabC4，極大降低了單細胞研究的門檻；2022年，墨卓生物發(fā)布MobiNova高通量單細胞多組測序技術(shù)是目前基因行業(yè)的基礎(chǔ)技術(shù)，極大推動了基因行業(yè)的應(yīng)用。測序本質(zhì)是檢測 1975年，Sanger測序法在吳瑞先生的引物延伸的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了“直讀”——通過實現(xiàn)DNA復(fù)制及合成，直接在凝膠上按順序直觀讀出測序模板。具體地，即在DNA鏈合成過程中加入雙脫氧核苷酸（ddNTP），熒光標記的ddNTP和天然堿基（單脫氧核苷酸dNTP）按堿基互補的原則被聚合到新合成的DNA鏈上；當聚合到ddNTP，DNA鏈合成）；泳上的位置，即確定待測DNA序列。這也是最傳統(tǒng)的邊合成邊測序技術(shù)（Sequencingby1986年，加州理工學院的LeroyHood發(fā)明了“四色熒光法”，使得傳統(tǒng)的SBS走向自動化（ABI測序系統(tǒng)）；從454系統(tǒng)開始，引現(xiàn)高通量測序的NGS，即通過讀取dNPT在DNA聚合反應(yīng)時釋放出的焦磷酸，采用乳液通過3'端可逆性的修飾和去修飾實現(xiàn)末端循環(huán)合成測序，采用DNA模板分子簇合成DNA突破性地擴大了通量；SOLiD測序是連接測序法，特別之處是以DNA連接酶取代DNA聚合酶，對每個堿基讀兩次，理論上提高準確率；華大智造的DNBSEQ采用優(yōu)化的聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)（cPAS）和改進的DNA納米球（DNB），通過線性擴增降低單拷貝的錯單分子測序是通過單分子的檢測裝置直接讀取堿基，最大特點是無需PCR擴增，減每個單元百萬級數(shù)量的孔上固定DNA鏈及dNTP，結(jié)合時被激光照射發(fā)出熒光然后轉(zhuǎn)換成堿基信號；ONT的納米孔測序是單分子測序的一種，通過單鏈DNA或RNA通過納米孔時的電信號實時測序。納米孔包括物理納米孔（硅等無機材料）和生物納米孔（納米芯片的大規(guī)模商用化僅17年（起點是2008年GAII將WGS降低至10萬美元），真正的百美2022年前后，市場上以“舶來”的專利推出數(shù)種測序儀新品涌現(xiàn)，需要謹慎評估技術(shù)原●親和力測序法（以AVITI測序技術(shù)為核心的元素生物測序儀系列） 19961991996199200220052007從測序原理和工具上，市面上俗稱“一代”、“二代”及“三代”；但從應(yīng)用上，目前一代測序為金標準，二代測序和三代測序分別在短讀長和長讀長上各有優(yōu)勢，互為伴隨制造業(yè)及國產(chǎn)化紅利（2022年醫(yī)療設(shè)備更新改造貼息貸款2000億），測序儀的市場估值維持高增長，可關(guān)注華大智造、齊碳科技、安序源、賽納生物、銘毅智造等。在2022年，華大智造在國內(nèi)基因測序設(shè)備市場份額39%，測序儀收入同比增長37.74%；在WGS及以上、單樣本測序成本低于百美元，測序儀業(yè)務(wù)延續(xù)增長態(tài)勢，整體收入同比增）；比+49%），預(yù)計2023年實現(xiàn)MiniION自動化和RNA直接測序，2026年實現(xiàn)盈虧平衡。 載體以病毒（AAV等）或質(zhì)粒DNA最為常見。最常用的病毒載體包括腺相關(guān)病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒等。早在2003年，我國批準的全球首個基因治療藥物，來自深圳賽百諾公司的“今又生”即是重組人P53腺病毒注射液。病毒載體具有組織嗜性和免疫原性等問題，近年非病毒載體也在快速發(fā)展。載體生產(chǎn)企業(yè)可關(guān)注和元生物、藥明生基因編輯指的是通過基因編輯技術(shù)實現(xiàn)目的基因的校正、敲除和增加，起步于20世CRISPR-Cas9的本質(zhì)是基于一個短的回文序列CRISPRRNA特征，利用Cas9蛋白來識別、結(jié)合和切割靶向的DNA。2020年諾貝爾化學獎授予CRISPR-Cas9的研究者加州大胞中使用CRISPR的專利。未來仍需進一步克服脫靶現(xiàn)象，提高Cas9蛋白活性以及傳遞為了解決在基因編輯過程中更準確地找到靶點，完成精確的切割和精準的編輯，2016 （CBE，將CG轉(zhuǎn)換為TA）、腺嘌呤堿基編輯器（ABE，AT轉(zhuǎn)換為GC）到CGBE編輯器（CG （AAV）元C輪）：基因治療企業(yè)聚焦兩大類業(yè)務(wù)，分別是載體工廠的研發(fā)生產(chǎn)外包（CDMO）或生物技載體的CDMO的關(guān)鍵因素是資本。頭部機構(gòu)通過上市、融資、進而收購等擴大產(chǎn)能的方式來搶占市場高地?？谍埢梢允召忛_啟和加速CGT（細胞和基因治療）業(yè)務(wù)板塊傳統(tǒng)的CRISPR系統(tǒng)存在編輯效率與精準度的局限，因為體積過大也缺乏合適的遞送除了AAV病毒載體之外，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、病毒樣顆粒（VLP）、外泌體（細胞外囊泡）等非病毒載體遞送系統(tǒng)也取得進展，推動基因編輯療法進入臨床研究階段。以中獲得積極結(jié)果，具有安全性和有效性，試驗結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》[1]。臨床數(shù)據(jù)顯示，6名患者接受治療28天后，兩種不同劑量（0.1mg/kg及0.3mg/kg）的患者血的體內(nèi)CRISPR療法NTLA-2002的IND申請。這也是首個獲得FDA批準用于人體臨床 I期I期基因編輯的關(guān)鍵是底層技術(shù)及其專利。目前絕大部分基因編輯核心專利來自國外。我國內(nèi)企業(yè)輝大基因研發(fā)的CRISPR-Cas13RNA編輯器系統(tǒng)的底層專利獲美國專利局授權(quán)，是國內(nèi)企業(yè)的里程碑；2023年1月，輝大基因的基因療法HG004（治療RPE65基因突變引起的相關(guān)性視網(wǎng)膜病變）、嘉因生物宣布的基因療法EXG102-031注射液（治療濕性年齡相關(guān)的黃斑變性）的IND被FDA批準。FDA對基因治療臨床試驗審核嚴格，除了EDIT-101（治療Leber先天性黑朦10因編輯技術(shù)仍需進一步投入研發(fā)，在減少脫靶效應(yīng)、提高同源重組效率、實現(xiàn)基因定點替換或插入等方面進行優(yōu)化和突破。2023年，有望FDA批準首例CRISPR基因編輯產(chǎn)品。DNA合成的本質(zhì)是將脫氧核苷酸單體按事先確定的順序依次連接起來，形成短鏈或效率穩(wěn)定通量低成本高通量高成本低效率不穩(wěn)定技術(shù)原理驗證高效環(huán)保 磷酸二酯法亞磷酸酰胺法固相亞磷酰胺三酯合成法Dr.Oligo(≤768）Mermade(≤192）擎科/領(lǐng)坤/儀鉑(≤1536）Synthomics(≤1536）芯片合成法光化學（LCSciences）噴墨打印（TwistBioscience）集成電路控制（Evonetix）基于分選的高通量并行合成（BGI）-主流成熟方法-單步效率限制合成長度，~200nt-合成過程中大量使用有毒化學試劑TdT酶合成法混合酶介導（CamenaBioscience/KernSystems）-作用條件溫和-合成長度顯著提升-避免使用有毒化學試劑常規(guī)DNA合成方法以單鏈寡核苷酸合成為基礎(chǔ)。寡核苷酸化學合成起步于二十世紀化學合成技術(shù)相對成熟。化學合成包括亞磷酰胺三酯合成法，光化學脫保護合成法、電化學合成法、氫磷酸酯合成法、兩步合成法、雙堿基單體合成法等。從合成的基本技術(shù) 超微量（fmol）~微量（pmol）微量~大規(guī)模（pmol~μmol）信息來源/《