分子靶向-湖南腫瘤化療治療質(zhì)量控制中心湖南臨床放射治療

湖南省腫瘤醫(yī)院

頭頸部腫瘤綜合治療與展望放療科席許平2023.11.長沙NHCANCER解剖區(qū)解剖區(qū)特征打算了治療策略臨別體征與病癥均與解剖相關(guān)SCCHNPatientdistributionLocalstageMetastatic

stageLocallyAdvanced40%45%15%半數(shù)病人是局部晚期頭頸部鱗癌頭頸部腫瘤患者的構(gòu)成NH腫瘤治療抱負(fù)要求局部病灶治療取得高局控/高生存進(jìn)展型病灶提高局控/削減轉(zhuǎn)移/沒有其次原發(fā)腫瘤產(chǎn)生手術(shù)與非手術(shù)病人提高功能器官的愛護(hù)增加治療比(治愈/毒性)手術(shù)與化療、放療綜合治療趨勢多學(xué)科綜合治療趨勢在HNSCC尤為明顯放化療聯(lián)合后再聯(lián)合手術(shù)己分層化放療聯(lián)合手術(shù)遠(yuǎn)超過手術(shù)聯(lián)合化療模式手術(shù)、放療再輔以化、生物治療正在形成主流趨勢放療技術(shù)包括術(shù)中放療、粒子種植、插植近距離放療己有進(jìn)展，外照射聯(lián)合是主要方向放、手術(shù)開放的綜合治療已在口腔、口咽、喉外浸潤、頸段食道Ca等取得生存療效多學(xué)科綜合治療cytopathology頭頸部腫瘤臨床分期依據(jù)UICC/AJCC系統(tǒng)I期與II期：病變原發(fā)腫瘤相對較小，且多數(shù)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移III期與IV期:IVA,B,C病變意味著原發(fā)腫瘤較大，且侵害四周的組織構(gòu)造和/或轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)鼻咽癌臨床分期依據(jù)UICC/2023系統(tǒng)I期II-IV期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌分期UICC/AJCC分期定義早期/N0與N1-2學(xué)科爭議/T3-4a爭議(放療的早期定義？)共識：T3,T4/T1,2+N陽性/任何T＋N2-3歸為中晚期局部晚期SCCHN需要多學(xué)科協(xié)作的綜合治療多學(xué)科選擇方法爭論的重點早期的治療手術(shù)、放療均多數(shù)首選(NCCN)早期患者可單獨行手術(shù)或放射治療Radiotherapy手術(shù)：病理準(zhǔn)確/時間優(yōu)勢/急、慢毒性避開放療：無手術(shù)并發(fā)癥/功能愛護(hù)/不同類型的耐受性提高展望：準(zhǔn)確放療/綜合治療

3D-CRTIMRTIGRTDGRTBGRT

ART現(xiàn)代放療熱點鼻咽癌放療近距離放療的調(diào)強(qiáng)與適形有創(chuàng)操作下的最好調(diào)強(qiáng)由于有創(chuàng)故適應(yīng)范圍受限，圖像導(dǎo)航更加重要北京、四川的劑量點監(jiān)控符合今日調(diào)強(qiáng)福建省方法更具適形Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌體外+內(nèi)照射與單純體外照射的療效比較體外+內(nèi)照射單純體外照射例數(shù)局控率生存率局控率生存率〔5年〕北京高黎12493.9%88%85.2%85.2%上海張有望6482.8%75%——廣州張萬團(tuán)55/5598.2%—85.5%—〔3年〕四川郎錦義7692.8%56%——C.C.Wang76/7091%60%福州吳君心12898.4%90.1%——〔3年〕湖南羅英33/33100%94%76%85%表皮生長因子受體抑制劑〔如：西妥昔單抗〕靶向治療-SCCHN治療領(lǐng)域的爭論熱點分子靶向治療血管內(nèi)皮生長因子及其受體抑制劑P53雙重TKICOX-2抑制劑基因治療疫苗……IGF-1R

EGFR在實體瘤中的表達(dá)腫瘤EGFR表達(dá)率%資料來源頭頸癌80-100Salomon,Grandis結(jié)直腸癌25-77Salomon,Messa胰腺癌30-50Salomon,Uegaki

非小細(xì)胞肺癌40-80Fujcno,Rusch,Fontanini食道癌71-88Salomno,Ltakura胃癌33-74Neal,GamBoa肝細(xì)胞癌58.18CancerResearchandClinicTargetAntibodyStructureClinicalPhaseHer-1CetuximabIgG1,chimericApprovedPanitumumabIgG2,humanApprovedMatuzumabIgG1,humanPhase2

ch806IgG2,chimericPhase1NimotuzumabIgG1,humanizedApproved(china)ZalutumumabIgG1,humanPhase3Her-2TrastuzumabIgG1,humanizedApprovedHer-2dimerizationPertuzumabIgG1,humanizedPhase2IGF-1RCP-751,871IgG2,humanPhase2IMC-A12IgG1,humanPhase1VEGFBevacizumabIgG1,humanizedApprovedVEGF-TrapVEGFR2,IgG1Phase2VEGF-R1IMC-18F1IgG1,humanPhase1VEGF-R2IMC-1121BIgG1,humanPhase1作用

靶點類型作用機(jī)制藥物名稱研發(fā)階段EGFR單克隆抗體(MAb)抑制EGFR受體介導(dǎo)的多種信號傳導(dǎo)途徑西妥昔單抗

(愛必妥?)獲批上市帕尼單抗(Vectibix)III期ZalutumumabIII期酪氨酸激酶抑制劑(TKI)抑制EGFR酪氨酸激酶胞內(nèi)磷酸化厄洛替尼(特羅凱)III期吉非替尼(易瑞沙)III期VEGFMAb抑制VEGF受體介導(dǎo)的多種信號傳導(dǎo)途徑貝伐珠單抗(阿瓦斯丁)III期EGFR,HER-2雙重TKI通過多途徑發(fā)揮作用:抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）拉帕替尼(Tykerb)III期p53基因治療p53基因?qū)δ[瘤細(xì)胞有殺滅作用，并與放化療有協(xié)同作用INGN201(Advexin)III期頭頸部腫瘤中，獲批臨床應(yīng)用

和進(jìn)入III期臨床爭論的分子靶向藥物西妥昔單抗在SCCHN中的經(jīng)典爭論局部晚期SCCHN:Bonner爭論〔2023&2023〕有全喉切除指征的局部晚期SCCHN:TREMPLIN爭論復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN:EXTREME爭論局部晚期SCCHN復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN

西妥昔單抗在SCCHN中的應(yīng)用共識鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN西妥昔單抗聯(lián)合放療正漸漸成為喉癌和下咽癌患者更易于承受的一種治療方案西妥昔單抗聯(lián)合放療是一種特別有效的治療選擇，尤其適用于不能耐受同步放化療者西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為根底的化療作為一線治療西妥昔單抗〔單藥/聯(lián)合鉑類或其他化療藥物〕是有效的二線治療選擇局部晚期SCCHN1.局部晚期SCCHN：包括UICC分期中的III期、IVA和IVB期不行切除的患者，放化療聯(lián)合尤以同步放化療〔CRT〕是標(biāo)準(zhǔn)治療方法3.腫瘤手術(shù)治療，術(shù)前誘導(dǎo)化療、放化療/術(shù)后放化療2023年NCCN/ESMO指南對分子靶向藥物治療局部晚期SCCHN進(jìn)展了推舉，EMSO指南將分子靶向藥物聯(lián)合放療的方案列為I級證據(jù)，A類推舉，推舉級別等同于CRT5.此階段的治療目標(biāo)仍可為治愈復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移SCCHN1.此階段主要承受化療或姑息性治療，順鉑+5-FU〔或紫杉烷〕是目前最頻繁應(yīng)用的化療方案2.分子靶向藥物已經(jīng)成為最常用的治療藥物之一3.一線治療可承受以鉑類為根底的聯(lián)合化療方案；也可承受以鉑類為根底的化療聯(lián)合分子靶向藥物的方案，后者得到2023NCCN和EMSO指南推舉4.當(dāng)疾病進(jìn)展后，對于鉑類治療失敗的患者，可以承受分子靶向藥物單藥或與其他化療聯(lián)合的方案5.此類病人視個體仍可樂觀承受放、手術(shù)西妥昔單抗得到兩大權(quán)威指南推舉EMSO2023NCCNESMOGuidelines2023

臨床治療推舉原則局部晚期、手術(shù)不行切除的SCCHN:ESMOguidelines:局部晚期、手術(shù)不可切除的SCCHN治療指南治療方案證據(jù)水平推薦級別同步放化療IA愛必妥+放療IA續(xù)貫放化療IA證據(jù)水平從Ⅰ到Ⅴ依次降低，I為最高證據(jù)水平推舉級別從A到D依次降低，A為最高推舉級別L.Licitra&E.FelipOnbehalfoftheESMOGuidelinesWorkingGroup,AnnalsofOncology20(Supplement4):iv121–iv122,2023ESMOGuidelines2023

臨床治療推舉原則復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN：ESMOguidelines:局部、區(qū)域或轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)SCCHN一線治療指南治療方案證據(jù)水平推薦級別愛必妥+以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合IA聯(lián)合化療IIB單藥化療IB證據(jù)水平從Ⅰ到Ⅴ依次降低，I為最高證據(jù)水平推舉級別從A到D依次降低，A為最高推舉級別L.Licitra&E.FelipOnbehalfoftheESMOGuidelinesWorkingGroup,AnnalsofOncology20(Supplement4):iv121–iv122,2023

放射治療

仍是鼻咽癌最主要的治療手段常規(guī)單純放療療效作者（治療年份）病例數(shù)(例)生存率(%)IIIIIIIV盧泰祥等a（1999）93489.3

281.877.165.0高黎等b（1990－1999）93595.587.076.966.95年總生存率：76.1%a:4年生存率;b:5年生存率文獻(xiàn)回憶〔1〕文獻(xiàn)回憶〔2〕作者年份樣本量OS（%）肖巍魏[1

201057083.3(5y）SHU-ZHENLAI[2

201051275.9（5y無瘤生存率）蘇勝發(fā)[3

201049887.2（5y腫瘤相關(guān)生存率）趙充[4

201041983.3（5y）潘建基[5

201038089（3y）林少俊[6

201037089（3y）韓露[7

201030589.1（3y）FRANKC.S.WONG[8

201017587.2（3y）[1

中華放射腫瘤學(xué)雜志2010,19（3）:181-184[5

中華放射腫瘤雜志,2010,19(4):283-287[2

Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.publishedonline20July2010.[6

BMCcancer2010,10:39[3

中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19（3）:185-189[7

癌癥,2010,29（2）：153-158[4

中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19（3）:191-196[8Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2010,76（1）:138-145醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院1989~1999年

初程根治性放療NPC902例分期與5年、10年總生存率、局部掌握率、無瘤生存率期別OSLCDSF5yr10yr5yr10yr5yr10yr

I94.7%84.8%89.4%89.4%90.5%90.5%II87.1%79.5%84.5%72.8%78.3%66.4%III76.8%65.7%80.8%80.8%65.0%56.8%IV66.9%57.0%79.3%73.6%47.2%42.8%湖南省腫瘤醫(yī)院1996年7月－1998年12月初治的鼻咽癌患者146例，承受后程超分割放射治療，5年總生存率為68.3%對常規(guī)42.5%〔無I期患者〕。II期85.7%vs58.3%III、IVa期64.1%vs39.3%〔5年局控率為75.1%VS60.9%〕超分割放療后程超分割組與常規(guī)組生存率曲線T1-2T3-4N0-1單純放療放+化〔外+內(nèi)〕〔誘導(dǎo)化療或同時期放化療〕N2-3放+化〔幫助化療〕同時期放化療+幫助化療M1化療+適當(dāng)放療#有條件協(xié)作靶向治療鼻咽癌〔NPC〕分層治療原則中山大學(xué)腫瘤防治中心的洪明晃等報道用CF方案誘導(dǎo)+同步與誘導(dǎo)化療〔均不少于兩周期〕對314例局部晚期〔III、IVa〕鼻咽癌療效的影響。III期Iva期總3年總生存82.5對86.572.4對82.278.1對84.63年無瘤生存79.8對77.867.2對60.274.3對70.13年無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)79.7對81.677.8對69.878.9對76.5

結(jié)論：兩組無統(tǒng)計學(xué)意義。但兩組的2年治療失敗后生存17.2對42.7p=0.034

〔中華放射腫瘤學(xué)雜志，2023.19；92-96〕靶向治療鼻咽癌

臨床爭論進(jìn)展西妥昔抗在鼻咽癌中重要爭論

Chanetal.2023西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌：

西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑能使60％鉑類治療失敗的鼻咽癌患者病情得到掌握西妥昔單抗聯(lián)不增加卡鉑治療的不良大事ENCORE爭論：

局部晚期NPC臨床爭論主要指標(biāo)：放療完畢后3個月的腫瘤局部區(qū)域掌握狀況次要指標(biāo)1年無瘤生存率無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間3年和5年總生存率安全性樣本量：100例爭論起止時間:2023年7月～2023年5月〔主要終點〕Ⅲ/Ⅳ期(M0)鼻咽癌同期放化療+ErbituxIMRT:鼻咽,30～33次,1次/天,5天/周,共6～7周順鉑:80mg/m2d1，每3周西妥昔單抗〔常規(guī)方案〕FU5年泰欣生?聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌

II期多中心注冊性臨床爭論PI單位及負(fù)責(zé)人:中國醫(yī)學(xué)科院腫瘤醫(yī)院徐國鎮(zhèn)高黎參與單位：四川省腫瘤醫(yī)院郎錦義中山大學(xué)腫瘤防治中心盧泰祥福建省腫瘤醫(yī)院潘建基廣州軍區(qū)總院黎靜河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院高獻(xiàn)書湖南省腫瘤醫(yī)院胡炳強(qiáng)黃曉東,徐國鎮(zhèn),高黎等.中華腫瘤雜志,2023,29:197-201.III,IVa,IVb鼻咽癌適合根治性放射治療EGFR中、強(qiáng)表達(dá)局部晚期初治鼻咽鱗狀細(xì)胞癌患者〔n=137〕1:1隨機(jī)泰欣生＋RT〔n=70〕RT〔n=67〕爭論設(shè)計黃曉東,徐國鎮(zhèn),高黎等.中華腫瘤雜志,2023,29:197-201.爭論終點：主要終點：WHO腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)次要終點：生活質(zhì)量%ofcompleteresponse(CR)完全緩解率CR(PP)黃曉東,徐國鎮(zhèn),高黎等.中華腫瘤雜志,2023,29:197-201.P<0.05Nimotuzumab:8