2023年醫(yī)學遺傳學考試重點

單基因遺傳病:簡稱單基因病，指由一對等位基因控制而發(fā)生的遺傳性疾病,

這對等位基因稱為主基因。上下代傳遞遵循孟德爾遺傳定律。分為核基因遺傳

和線粒體基因遺傳。

常染色體顯性(AD)遺傳病:遺傳病致病基因位于1-22號常染色體上，與正

常基因組成雜合子導致個體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀。

常染色體完全顯性遺傳的特性

⑴由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關即男

女患病的機會均等

⑵患者的雙親中必有一個為患者，致病基因由患病的親代傳來;雙親無

病時，子女一般不會患病(除非發(fā)生新的基因突變)

⑶患者的同胞和后代有1/2的發(fā)病也許

(4)系譜中通常連續(xù)幾代都可以看到患者，即存在連續(xù)傳遞的現(xiàn)象

一種遺傳病的致病基因位于1~22號常染色體上，其遺傳方式是隱性的，只有

隱性致病基因的純合子才會發(fā)病，稱為常染色體隱性(AR)遺傳病。

帶有隱性致病基因的雜合子自身不發(fā)病,但可將隱性致病基因遺傳給后代，稱為

攜帶者。

常染色體隱性遺傳的遺傳特性

(1)由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關，即

男女患病的機會均等

⑵患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者

⑶患者的同胞有1/4的發(fā)病風險，患者表型正常的同胞中有2/3的也許

為攜帶者；患者的子女一般不發(fā)病，但肯定都是攜帶者

(4)系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象,有時在

整個系譜中甚至只有先證者一個患者

⑸近親婚配時，后代的發(fā)病風險比隨機婚配明顯增高。這是由于他們有

共同的祖先,也許會攜帶某種共同的基因

由性染色體的基因所決定的性狀在群體分布上存在著明顯的性別差異。假如

決定一種遺傳病的致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的女性雜合子即可

發(fā)病，稱為X連鎖顯性（XD）遺傳病

男性只有一條X染色體，其X染色體上的基因不是成對存在的，在Y染色體

上缺少相相應的等位基因，故稱為半合子，其X染色體上的基因都可表現(xiàn)出相應

的性狀或疾病。

男性的X染色體及其連鎖的基因只能從母親傳來，又只能傳遞給女兒，不存

在男性一男性的傳遞，這種傳遞方式稱為交叉遺傳。

X連鎖顯性遺傳的遺傳特性

（1）人群中女性患者數(shù)目約為男性患者的2倍，前者病情通常較輕

⑵患者雙親中一方患病;假如雙親無病，則來源于新生突變

⑶由于交叉遺傳，男性患者的女兒所有都為患者，兒子所有正常；女性

雜合子患者的子女中各有50%的也許性發(fā)病

（4）系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致

假如決定一種遺傳病的致病基因位于X染色體上，且為隱性基因，即帶有致

病基因的女性雜合子不發(fā)病，稱為X連鎖隱性（XR）遺傳病。（血友病A）

X連鎖隱性遺傳的遺傳特性

（1）人群中男性患者遠較女性患者多,在一些罕見的XR遺傳病中，往往

只看到男性患者

⑵雙親無病時，兒子有1/2的也許發(fā)病，女兒則不會發(fā)病，表白致病基

因是從母親傳來的；假如母親不是攜帶者，則來源于新生突變

⑶由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等

也有也許是患者；患者的外祖父也也許是患者，這種情況下，患者的舅父

一般不發(fā)病

（4）系譜中?？吹綆状ㄟ^女性攜帶者傳遞、男性發(fā)病的現(xiàn)象;假如存在

女性患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者

不完全顯性也稱為半顯性遺傳，它是雜合子Aa的表型介于顯性純合子AA

和隱性純合子aa表型之間的一種遺傳方式，即在雜合子Aa中顯性基因A和隱

性基因a的作用均得到一定限度的表現(xiàn)。

共顯性是一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合子個體中兩種

基因的作用都完全表現(xiàn)出來。例如人類的ABO血型系統(tǒng)、MN血型系統(tǒng)和組織

相容性抗原等都屬于這種遺傳方式。

帶有顯性致病基因的雜合子（幺。）在生命的初期，因致病基因并不表達或表達

尚局限性以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達成一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病,稱為延

遲顯性。

表現(xiàn)度是在不同遺傳背景和環(huán)境因素的影響下，相同基因型的個體在性狀或

疾病的表現(xiàn)限度上產(chǎn)生的差異。例如常染色體顯性遺傳的成骨不全I型，重要

癥狀有多發(fā)性骨折、藍色鞏膜、傳導性或混合性耳聾。由于表現(xiàn)度的不同，輕癥

患者只表現(xiàn)出藍色鞏膜;重癥患者可表現(xiàn)出早發(fā)、頻發(fā)的骨折，耳聾和牙本質(zhì)發(fā)

育不全等癥狀。在一個家庭中即可看到受累器官的差異及嚴重限度的不同，稱為

表現(xiàn)度不一致。

基因的多效性是一個基因可以決定或影響多個性狀。

遺傳異質(zhì)性是一種遺傳性狀可以由多個不同的遺傳改變所引起。遺傳異質(zhì)性

又可分為基因座異質(zhì)性和等位基因異質(zhì)性。

一個個體來自雙親的某些同源染色體或等位基因存在著功能上的差異，因此

當它們發(fā)生相同的改變時，所形成的表型卻不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記，也

稱基因組印記或親代印記。

限性遺傳是指位于常染色體上的基因，由于基因表達的性別限制，只在一種

性別表現(xiàn),而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。這重要是由于男女性在解剖學結構

上的性別差異導致的，也也許受性激素分泌方面的差異限制。如女性的子宮陰道

積水癥，男性的前列腺癌等。

在多基因性狀中，每一對控制基因的作用是微小的，故稱為微效基因。

若干對基因作用積累之后，可以形成一個明顯的表型效應，稱為累加效應，所

以這些基因也稱累加基因，這些基因互相之間沒有顯隱性之分，也就是說是共顯

的。

多基因性狀往往受環(huán)境因子的影響較大，因此這類性狀或疾病也稱為復雜性

狀或復雜疾病。

微效基因所發(fā)揮的作用并不是等同的，也許存在一些起重要作用的所謂主基

因，也就是說各個基因的奉獻率是不相同的。

在多基因遺傳病中，遺傳基礎是由多基因構成的，它部分決定了個體發(fā)病的

也許性。這種由遺傳基礎決定一個個體患病的風險稱為易感性。由于環(huán)境對多

基因遺傳病產(chǎn)生較大影響，因此學術界將遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個

個體患某種遺傳病的也許性稱為易患性。

在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。當一個個體易患性高

到一定限度就也許發(fā)病。這種由易患性所導致的多基因遺傳病發(fā)病最低限度稱

為發(fā)病閾值。閾值代表患病所必需的、最低的易患基因的數(shù)量。

遺傳度（又稱為遺傳率）是在多基因疾病形成過程中，遺傳因素的奉獻大小。

H=b/r（b為親屬易患性對先證者易患性的回歸系數(shù);r為親屬系數(shù)）

已知一般人群患病率：b=（Xg-Xr）/ag（Xg為一般群體易患性平均值與閾

值之間的標準差數(shù);Xr為先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數(shù)；

ag為一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標準差

數(shù)）

在隨機婚配的大群體中,在沒有受到外在因素影響的情況下，顯性性狀并沒有

隨著隱性性狀的減少而增長，不同基因型的相對頻率在一代代傳遞中保持穩(wěn)定,

這就是Hardy-Weinberg平衡定律。

近親的限度可以用親緣系數(shù)（r）來表達。親緣系數(shù)有共同祖先的兩個人，在某

一基因座上帶有相同基因的概率。按照等位基因的分離規(guī)律，每傳一代得到其

中一個等位基因的概率是1/2,雙親和子女之間的親緣系數(shù)為1/2,同胞之間

的親緣系數(shù)也是1/2

。近親婚配中的2人，他們也許從共同祖先繼承到同一基因,婚后又也許把同一基

因傳遞到他們子女，這樣，子女的這一對基因就是相同的。近親婚配使子女得到

這樣一對相同基因的概率,稱為近婚系數(shù)（F）。一級親屬間的近婚系數(shù)就是F=1/

4O二級親屬近婚系數(shù)F=1/8。三級親屬的近婚系數(shù)F=l/16。

適合度（f）是一定環(huán)境條件下，某一基因型個體可以生存并能將基因傳給

后代的相對能力。

選擇反映了環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，它可以是正性選擇，也可以

是負性選擇。事實上對特定缺陷的表型往往由于生育力下降,呈現(xiàn)負性選擇。

選擇系數(shù)（s）指在選擇作用下適合度減少的限度，用s表達。s反映了某一

基因型在群體中不利于存在的限度，因此s=Lf。

對于某些常染色體隱性遺傳病,雜合子比正常純合子具有更高的適合度，稱

之為“雜合子優(yōu)勢”

突變是遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，這種變化的頻率稱為突變率，用每代每個配子

中每個基因座的突變數(shù)量來表達。由突變引起的群體基因頻率改變十分緩慢。

常染色體顯性疾病U=sp或U=1/21(1-f)

常染色體隱性疾病U=sq2或U=1(1—f)(不適合雜合子

優(yōu)勢）

X-連鎖隱性疾病U=l/3sq或U=1/3I(1-f)

ix：每代每個基因的突變率

p和q:基因頻率

s：選擇系數(shù)

f：適合度=l-s

I：人群中該性狀的頻率（發(fā)生率）

遺傳負荷是由群體中導致適合度下降的所有有害基因構成，遺傳負荷重要有

突變負荷和分離負荷，受近親婚配和環(huán)境因素的影響。

人類染色體:

1.染色體命名的一般規(guī)則:每一染色體都以著絲粒為界標，提成短臂(P)和長

臂(q)。區(qū)和帶的序號均從著絲粒為起點，沿著每一染色體臂分別向長臂、短臂

的末端依次編號為1區(qū)、2區(qū)、……，以及1帶、2帶……。界標所在的帶屬于

此界標以遠的區(qū)，并作為該區(qū)的第1帶。被著絲粒一分為二的帶，分別歸屬于長

臂和短臂，分別標記為長臂的1區(qū)1帶和短臂的1區(qū)1帶。

描述一特定帶時需要寫明以下4個內(nèi)容：

①染色體序號；

②臂的符號；

③區(qū)的序號；

④帶的序號。

例如:lp31表達第1號染色體，短臂,3區(qū)，1帶。

2.染色體的形態(tài):在有絲分裂中期的染色體的形態(tài)是最典型的，可以在光學

顯微鏡下觀測，常用于染色體研究和臨床上染色體病的診斷。

每一中期染色體都具有兩條染色單體，互稱為姐妹染色單體，它們各具有

一條DNA雙螺旋鏈。兩條單體之間由著絲粒相連接，著絲粒將染色體劃分為短

臂(p)和長臂(q)兩部分。

染色體上的著絲粒位置是恒定不變的，根據(jù)染色體著絲粒的位置可將染色體

分為4種類型：

①中著絲粒染色體，著絲粒位于或靠近染色體中央。若將染色體全長分

為8等份，則著絲粒位于染色體縱軸的112?518之間，著絲粒將染色體

分為長短相近的兩個臂；

②亞中著絲粒染色體，著絲粒位于染色體縱軸的5/8~7/8之間，著絲

粒將染色體分為長短不同的兩個臂；

③近端著絲粒染色體，著絲粒靠近一端，位于染色體縱軸的7/8~末端之

間，短臂很短;

④端著絲粒染色體，著絲粒位于染色體的末端，沒有短臂。

人類染色體只有前三種類型，即中著絲粒染色體、亞中著絲粒染色體和近端

著絲粒染色體三種。

3染色體顯帶:顯帶染色體是染色體標本通過一定程序解決，并用特定染料染

色，使染色體沿其長軸顯現(xiàn)明暗或深淺相間的橫行帶紋，稱為染色體帶，這種使

染色體顯帶的方法，稱為顯帶技術。它能顯示染色體自身更細微的結構，有助

于準確地辨認每一條染色體及診斷染色體異常疾病。顯帶技術重要有G帶分析、

C帶分析、Q帶分析、R帶分析、T帶分析、N帶分析和高分辯染色體技術等。

4.染色體核型:一個體細胞中的所有染色體，按其大小、形態(tài)特性順序排列所

構成的圖像就稱為核型。將待測細胞的核型進行染色體數(shù)目、形態(tài)特性的分析,

擬定其是否與正常核型完全一致，稱為核型分析。

5.染色體數(shù)目異常:以人二倍體數(shù)目為標準，體細胞的染色體數(shù)目（整組或整

條）的增長或減少，稱為染色體數(shù)目畸變。涉及整倍體改變和非整倍體改變兩

種形式。

6染色體結構畸變：染色體結構畸變的發(fā)生受多種因素的影響，如物理因

素、化學因素、生物因素和遺傳因素等。在這些因素的作用下，一方面是染色

體發(fā)生斷裂，然后是斷裂片段的重接。斷裂的片段假如在本來的位置上重新接合,

稱為愈合或重合，即染色體恢復正常，不引起遺傳效應。假如染色體斷裂后未

在原位重接，也就是斷裂片段移動位置與其他片段相接或者丟失,則可引起染色

體結構畸變又稱染色體重排。

無論數(shù)目畸變,還是結構畸變，其實質(zhì)是涉及染色體或染色體節(jié)段上基因群的

增減或位置的轉(zhuǎn)移，使遺傳物質(zhì)發(fā)生了改變，結果都可以導致染色體異常綜合

征，或染色體病。

7.染色體病：染色體數(shù)目或結構異常引起的疾病稱為染色體病。

8.與染色體數(shù)目異常相關的疾?。簡误w綜合征、三體綜合癥、21三體綜合癥、

羅伯遜易位（平衡易位）、Turner綜合征

染色體畸變可發(fā)生在細胞周期的任何一個階段。與染色體結構畸變相關的疾

病:貓叫綜合征、

線粒體遺傳：

1.線粒體DNA的特點：線粒體DNA（mtDNA）是獨立于細胞核染色體外的

又一基因組，被稱為人類第25號染色體，遺傳特點表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又

稱核外遺傳。mtDNA分子量小，結構簡樸，進化速度快，無組織特異性,具有特

殊的結構特性、遺傳特性和重要功能，并且在細胞中含量豐富（幾乎每個人體細

胞中都具有數(shù)以百計的線粒體，一個線粒體內(nèi)有2~10個拷貝的DNA）,易于純

化，是研究基因結構和表達、調(diào)控的良好模型，在人類學、發(fā)育生物學、分子生物

學、臨床醫(yī)學、法醫(yī)學等領域受到廣泛的重視，并取得令人矚目的成就。

2.線粒體遺傳的母系遺傳：在精卵結合時，卵母細胞擁有上百萬拷貝的

mtDNA,而精子中只有很少的線粒體，受精時幾乎不進入受精卵，因此，受精卵中

的線粒體DNA幾乎全都來自于卵子，來源于精子的mtDNA對表型無明顯作用,

這種雙親信息的不等量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳,

而是表現(xiàn)為母系遺傳，即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將

其mtDNA傳遞給下一代

3.遺傳瓶頸效應：異質(zhì)性在親子代之間的傳遞非常復雜，人類的每個卵細

胞中大約有10萬個mtDNA,但只有隨機的一小部分（2~200個）可以進入成

熟的卵細胞傳給子代，這種卵細胞形成期mtDNA數(shù)量劇減的過程稱“遺傳瓶頸

效應”。瓶頸效應限制了其下傳的mtDNA的數(shù)量及種類，導致子代個體間明顯

的異質(zhì)性差異，甚至同卵雙生子也可表現(xiàn)為不同的異質(zhì)性水平。

4.異質(zhì)性：在克隆和測序的研究中發(fā)現(xiàn)一些個體同時存在兩種或兩種以上

類型的mtDNA,稱為異質(zhì)性。

一般表現(xiàn)為：錯誤!同一個體不同組織、同一組織不同細胞、同一細胞甚至同

一線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；②同一個體在不同的發(fā)育時期產(chǎn)生不同的

mtDNAo

5.閾值效應：能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量稱閾

值。在特定組織中，突變型mtDNA積累到一定限度，超過閾值時，能量的產(chǎn)生

就會急劇地降到正常的細胞、組織和器官的功能最低需求量以下，引起某些器

官或組織功能異常，其能量缺損限度與突變型mtDNA所占的比例大體相稱。

6.線粒體遺傳具有半自主性

7.高頻突變：mtDNA突變率比nDNA高10?20倍,其因素有以下幾點：

①mtDNA中基因排列非常緊湊，任何mtDNA的突變都也許會影響

到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域；

②mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結合,缺少組蛋白的保護；A③

mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧粒子

和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。如：mtDNA鏈上的

脫氧鳥昔(dG)可轉(zhuǎn)化成羥基脫氧鳥昔(8-OH-dG),導致mtDNA點

突變或缺失;A④mtDNA復制頻率較高，復制時不對稱。親代H鏈被替

換下來后,長時間處在單鏈狀態(tài)，直至子代L鏈合成，而單鏈DNA可自發(fā)

脫氨基，導致點突變；

⑤缺少有效的DNA損傷修復能力。

擬定一個mtDNA是否為致病性突變，有以下幾個標準：

錯誤!突變發(fā)生于高度保守的序列或發(fā)生突變的位點有明顯的功能重要

性;A②該突變可引起呼吸鏈缺損;A③正常人群中未發(fā)現(xiàn)該mtDNA突變

類型，在來自不同家系但有類似表型的患者中發(fā)現(xiàn)相同的突變；

④有異質(zhì)性存在,并且異質(zhì)性限度與疾病嚴重限度正相關。

8.線粒體遺傳的特點：高頻突變、母系遺傳、分派的隨機性、閾值效應

免疫遺傳學:

AB0血型系統(tǒng)：ABO血型系統(tǒng)是正常人血清中已知惟一存在天然抗體的血

型系統(tǒng)。除紅細胞外,許多其他組織細胞中（如淋巴細胞、血小板、內(nèi)皮細胞和

上皮細胞等）也存在該系統(tǒng)的抗原，因此紅細胞外的AB0系統(tǒng)又稱為組織血型抗

原,它是輸血和器官移植中重要的血型系統(tǒng)。此外,80%的漢族個體的體液中（腦

脊液除外）也存在ABO抗原物質(zhì)，為分泌型ABO抗原

Rh血型系統(tǒng)：1940年Landsteiner和Wiener發(fā)現(xiàn)，以恒河猴紅

細胞免疫家兔，家兔的抗血清可以凝集約85%的白種人紅細胞。由此可將人群劃

分為Rh陽性（凝集者）和Rh陰性（不凝集者）兩大類。與此相關的血型系統(tǒng)

稱為Rh血型系統(tǒng)。

HLA:人類白細胞抗原又稱為重要組織相容性抗原（MHA），它分布在所有

有核細胞表面，由于這類抗原一方面在白細胞上發(fā)現(xiàn)，所以被稱為白細胞抗原，這

類抗原決定著機體的組織相容性，對排斥應答起著決定性作用。編碼這類抗原

的基因群稱為重要組織相容性復合體，在人類稱為HLA復合體，或稱HLA系統(tǒng)。

該領域的研究發(fā)展十分迅速，為許多疾病特別是自身免疫性疾病、腫瘤、感染性

疾病的防止、診斷和治療提供幫助。

HLA復合體是人類中最復雜、最富有多態(tài)性的遺傳系統(tǒng)。HLA復合體位于

6P21.31,全長3600kb,已經(jīng)擬定地基因位點有224個，其中128個為功能型基

因，具有表達產(chǎn)物。HLA復合體具有以下幾個特點：

①是免疫功能相關基因最集中、最多的一個區(qū)域，128個功能性基因

中39.8%具有免疫功能；A②是基因密度最高的一個區(qū)域，平均每16

kb就有一個基因；A③是最富有多態(tài)性的一個區(qū)域，因此也是一個抱

負的遺傳標記區(qū)域，但高度多態(tài)性為在器官移植中選擇合適的供體帶來

了困難；

④是與疾病關聯(lián)最為密切的一個區(qū)域。

連鎖不平衡：HLA不同基因座位的各笠位基因在人群中以一定的頻率出

現(xiàn)。在某一群體中,不同座位上某兩個等位基因出現(xiàn)在同一條單元型上的頻率與

預期的隨機頻率之間存在明顯差異的現(xiàn)象,稱連鎖不平衡

自身免疫性疾病（AID）是由于正常免疫耐受功能受損導致免疫細胞及其成

分對自身組織結構和功能的破壞,并出現(xiàn)一定臨床表現(xiàn)的一類疾病

免疫應答:是機體免疫系統(tǒng)對抗鹿刺激所產(chǎn)生的以排除抗原為目的的生

理過程。這個過程是免疫系統(tǒng)各部分生理功能的綜合體現(xiàn)，涉及了抗原遞

呈、淋巴細胞活化、免疫分子形成及免疫效應發(fā)生等一系列的生理反映。

免疫活性細胞（T淋巴細胞,B淋巴細胞）辨認抗原,產(chǎn)生應答（活化、增殖、

分化等）并將抗原破壞和/或清除的全過程稱為免疫應答。

固有免疫應答：亦稱固有免疫、天然免疫或非特異性免疫,是指機體在種

系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構成機體抵御病

原生物入侵的第一道防線。參與固有免疫的細胞如單核-巨噬細胞、樹突

狀細胞、粒細胞、NK細胞和NKT細胞。

適應性免疫應答：是指體內(nèi)抗原特異性T/B淋巴細胞接受抗原刺激后，

自身活化、增殖、分化為效應細胞，產(chǎn)生一系列生物學效應的全過程。

腫瘤屬于體細胞遺傳病，是細胞異常增殖所形成的細胞群。腫瘤形成后可在

原位繼續(xù)生長，也可轉(zhuǎn)移并進入其他組織器官，而侵襲到其他部位的腫瘤惡性限

度更氤

Bloom綜合癥臨床表現(xiàn)：身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面

部紅斑和輕度顏面部畸形，多在30歲前發(fā)生各種腫瘤和白血病。染色體不穩(wěn)定

或基因組不穩(wěn)定性是BS患者細胞遺傳學的顯著特性，重要表現(xiàn)在：①體外培養(yǎng)

的BS細胞株的染色體易發(fā)生斷裂并易形成結構畸變，體內(nèi)BS細胞如頰粘膜細

胞在分裂間期?？梢娂毎麅?nèi)出現(xiàn)多個微核結構。②BS細胞的染色體易位發(fā)生在

染色體的同源序列之劍,從而出現(xiàn)頻發(fā)的姐妹染色單體互換現(xiàn)象。③不僅在編碼

序列之間，并且在非編碼序列之間也同樣存在BS體細胞的斷裂性突變。④培養(yǎng)

的BS細胞中常見四射體結構，特別常見于短期培養(yǎng)的BS淋巴細胞中，但在正常

人的細胞中卻罕見。

著色性干皮病是一種罕見的，致死性AR遺傳病，發(fā)生率為1/2500OO.XP的

重要臨床特點為早發(fā)的起源于皮膚上皮鱗狀細胞或基底細胞的皮膚癌，此外還涉

及性發(fā)育不良，生長遲緩，伴智力低下的神經(jīng)異常，小頭和神經(jīng)性耳聾。XP患

者皮膚有許多色素斑點，常是皮膚癌的發(fā)生部位;此外也易患一些其他腫瘤，涉及

惡性黑色素瘤，肉瘤等。他們對光極其敏感，皮膚、眼和舌部易受損;有神經(jīng)系統(tǒng)

異常且學習能力差。XP患者很少能活過20歲。

視網(wǎng)膜母細胞瘤是嬰兒視網(wǎng)膜發(fā)生的惡性腫瘤，發(fā)病率約1/20230個活嬰,

大約40%的視網(wǎng)膜母細胞瘤是遺傳性的,子代通過生殖細胞遺傳一個突變的RB1

基因。假如在一個視網(wǎng)膜細胞中發(fā)生一次體細胞突變，剩下的一個正常等位基因

失活則可產(chǎn)生腫瘤?；疾〉挠淄蠖嚯p眼均受累，家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤往往表

現(xiàn)為顯性遺傳和外顯不全。另有60%的視網(wǎng)膜母細胞瘤是散發(fā)性的，這些病例

的視網(wǎng)膜母細胞往往一個細胞中的兩個RB1等位基因因體細胞突變而失活，由

于這種情況的發(fā)生比較稀有，所以往往發(fā)病時只表現(xiàn)為單側(cè)腫瘤，并且比家族性

的發(fā)病年齡要晚。

乳腺癌：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,據(jù)資料記錄，發(fā)病率占全身各

種惡性腫瘤的7-10%。它的發(fā)病常與遺傳有關，以及40-60歲之間、絕經(jīng)期

前后的婦女發(fā)病率較高。僅約1-2%的乳腺患者是男性。通常發(fā)生在乳房腺上皮

組織的惡性腫瘤。是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性

腫瘤之一，男性乳腺癌罕見。重要癥狀表現(xiàn)為：乳腺腫塊、乳腺疼痛、乳頭溢液、

乳頭改變、皮膚改變、腋窩淋巴結腫大。

現(xiàn)代醫(yī)學證明乳腺癌有家族史,也稱家族性癌，臨床已證實，乳腺癌患者女性

家庭中有外祖母或母親、姐妹等患乳腺癌,這符合常染色體顯性遺傳，是一種部

位特異性遺傳類型，其家屬成員感性的腫瘤是乳腺癌。這里提醒患有乳腺增生

或纖維瘤的患者，應當警惕并積極治療，防止患乳腺癌，以及遺傳給本人，再

遺傳給子女的惡性循環(huán)現(xiàn)象發(fā)生，由于乳腺癌高危家族中易患基因突變。

乳腺癌是乳房腺上皮細胞在多種致癌因子作用下，發(fā)生了基因突變，致使細

胞增生失控。由于癌細胞的生物行為發(fā)生了改變，呈現(xiàn)出無序、無限制的惡性增

生。它的組織學表現(xiàn)形式是大量的幼稚化的癌細胞無限增殖和無序狀地擁擠成

團,擠壓并侵蝕破壞周邊的正常組織，破壞乳房的正常組織結構。

Rous肉瘤病毒：屬于致癌RNA病毒的引起肉瘤的病毒之總稱。在體內(nèi)引起

非上皮性實體腫瘤（肉瘤），而在細胞培養(yǎng)系中轉(zhuǎn)化為成纖維細胞。自勞斯于19

2023從雞的可移植性腫瘤（勞斯肉瘤）中分離到病原病毒以來，在禽類中所分離到

的許多肉瘤病毒均稱勞斯肉瘤病毒，或稱為禽類肉瘤病毒。在小鼠中從小鼠白血

病病毒的材料里以各種方式所分離到的病毒，都稱為小鼠肉瘤病毒。除此之外

還分離到貓肉瘤病毒。

癌基因:是一類影響正常細胞生長和發(fā)育的基因。又稱轉(zhuǎn)化基因，它們一旦活

化便能促使人或動物的正常細胞發(fā)生癌變。

病毒癌基因:存在于病毒（大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中能使靶細胞發(fā)生惡

性轉(zhuǎn)化的基因。它不編碼病毒結構成分，對病毒無復制作用，但是當受到外界的

條件激活時可產(chǎn)生誘導腫瘤發(fā)生的作用

原癌基因是細胞內(nèi)與細胞增殖相關的基因，是維持機體正常生命活動所必須

的,在進化上高等保守。當原癌基因的結構或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活

性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。腫瘤細胞中存在著顯形作用的癌基

因，在正常細胞中有與之同源的正常基因，被稱為原癌基因

細胞癌基因：存在于正常的細胞基因組中，與病毒癌基因有同源序列，具有

促進正常細胞生長、增殖、分化和發(fā)育等生理功能。在正常細胞內(nèi)未激活的細

胞癌基因叫原癌基因，當其受到某些條件激活時，結構和表達發(fā)生異常，能使細

胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。

細胞癌基因?qū)毎纳L、分化和功能活動是至關緊要的。正常的細胞癌基

因并不致癌，只是當它們異常表達或其表達產(chǎn)物異常時才會導致細胞的惡性轉(zhuǎn)

化，迄今發(fā)現(xiàn)的細胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因；并且是高度保

守的。

原癌基因的激活：

1.調(diào)節(jié)突變一一生長因子基因被激活一一表達或分泌的增長

2.結構突變一一生長因子受體，信號傳導蛋白被激活一一連續(xù)的細胞

增殖信號

3.易位，反轉(zhuǎn)錄病毒插入一一核內(nèi)癌基因被激活一一過量表達

4.基因擴增——核內(nèi)癌基因被激活一一過量表達

P53基因:是一類細胞周期的調(diào)控因子，使細胞維持在靜止期甚至自殺作用。P

53的功能形式為一個四聚體，基因座上的兩個等位基因均參與編碼四聚體中的亞

基，一個P53等位基因的突變可導致整個P53活性喪失，表現(xiàn)為“顯性失活”的

特性。

二次突變假說：認為遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤家族連續(xù)傳遞時，已經(jīng)攜帶了一

個生殖細胞系的突變，這時若在體細胞（如視網(wǎng)膜細胞）內(nèi)再發(fā)生一次體細胞突

變，即產(chǎn)生腫瘤,這種事件較易發(fā)生，所以發(fā)病年齡較早。而散發(fā)性的是由于一

個細胞內(nèi)的兩次體細胞突變而產(chǎn)生的，發(fā)病率較低或不易發(fā)生，所以發(fā)病年齡較

晚。

點突變:原癌基因中由于單個堿基突變而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活

并出現(xiàn)功能變異。是癌的初期變化，具有明顯的使動作用。

八.遺傳病診斷

系譜分析是了解遺傳病的一個常用的方法。其基本程序是先對某家族各成員

出現(xiàn)的某種遺傳病的情況進行具體的調(diào)查，再以特定的符號和格式繪制成反映

家族各成員互相關系和發(fā)生情況的圖解，然后根據(jù)孟德爾定律對各成員的表現(xiàn)

型和基因型進行分析。

細胞遺傳學檢查:染色體檢查或核型分析，是輔助診斷和對染色體病確診的重

要方法。運用高分辨染色體顯帶技術，可以更準確的發(fā)現(xiàn)和擬定更多的染色體數(shù)

目和結構異常，并發(fā)現(xiàn)新的微小畸變綜合癥,把疾病相關基因擬定在一個較小的

范圍內(nèi)。

生化檢查:是遺傳病診斷的重要輔助手段，重要是對由于基因突變所引起的酶

和蛋白質(zhì)的定量和定性分析，對單基因病和先天性代謝病進行診斷，涉及一般的

臨床生化檢查和針對遺傳病的特意檢查。

Southern印跡雜交技術是分子生物學領域中最常用的具體方法之一。其基

本原理是:具有一定同源性的兩條核酸單鏈在一定的條件下，可按堿基互補的原

則形成雙鏈，此雜交過程是高度特異的。由于核酸分子的高度特異性及檢測方

法的靈敏性，綜合凝膠電泳和核酸內(nèi)切限制酶分析的結果，便可繪制出DNA分子

的限制圖譜。但為了進一步構建出DNA分子的遺傳圖，或進行目的基因序列的測

定以滿足基因克隆的特殊規(guī)定，還必須掌握DNA分子中基因編碼區(qū)的大小和位

置。有關這類數(shù)據(jù)資料可應用Southern印跡雜交技術獲得。

Southern印跡雜交技術涉及兩個重要過程：一是將待測定核酸分子通過一

定的方法轉(zhuǎn)移并結合到一定的固相支持物（硝酸纖維素膜或尼龍膜）上，即印跡；

二是固定于膜上的核酸同位素標記的探針在一定的溫度和離子強度下退火，即分

子雜交過程。

Northern印跡雜交。這是一種將RNA從瓊脂糖凝膠中轉(zhuǎn)印到硝酸纖維素

膜上的方法。DNA印跡技術由Southern于1975年創(chuàng)建，稱為Southern

印跡技術，RNA印跡技術正好與DNA相相應，故被稱為Northern印跡雜交。

Northern印跡雜交的RNA吸印與Southern印跡雜交的DNA吸印方法類

似，只是在進樣前用甲基氫氧化銀、乙二醛或甲醛使RNA變性,而不用NaOH,

由于它會水解RNA的2、羥基基團。

Western免疫印跡，是將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到膜上，然后運用抗體進行檢測。

與Southern或Northern雜交方法類似，但WesternBlot采用的

是聚丙烯酰胺凝膠電泳，被檢測物是蛋白質(zhì)，“探針”是抗體,“顯色”用標記的二

抗。通過PAGE分離的蛋白質(zhì)樣品，轉(zhuǎn)移到固相載體（例如硝酸纖維素薄膜）

上，固相載體以非共價鍵形式吸附蛋白質(zhì)，且能保持電泳分離的多肽類型及其生

物學活性不變。以固相載體上的蛋白質(zhì)或多肽作為抗原，與相應的抗體起免疫

反映，再與酶或同位素標記的第二抗體起反映，通過底物顯色或放射自顯影以檢

測電泳分離的特異性目的基因表達的蛋白成分。該技術也廣泛應用于檢測蛋白

水平的表達。

印跡技術的核心過程可以簡樸描述為將待檢測的生物大分子經(jīng)電泳等方法

分離后轉(zhuǎn)移并固定在膜（如：硝酸纖維素膜、PVDF膜、尼龍膜）上，然后用特

異性辨認物質(zhì)（如探針）去辨認，最后經(jīng)顯色反映（同位素放射自顯影、熒光、化

學發(fā)光等）在膜上顯示出結果-一一印跡。

PCR技術：聚合酶鏈式反映,其英文是體外酶促合成特異DNA片段的一種

方法，由高溫變性、低溫退火及適溫延伸等幾步反映組成一個周期，循環(huán)進行，

使目的DNA得以迅速擴增，具有特異性強、靈敏度高、操作簡便、省時等特點。

它不僅可用于基因分離、克隆和核酸序列分析等基礎研究,還可用于疾病病的診

斷或任何有DNA,RNA的地方.

FISH技術：FISH技術是一種重要的非放射性原位雜交技術。它的基本原

理是：將DNA（或RNA）探針用特殊的核昔酸分子標記，然后將探針直接雜交到

染色體或DNA纖維切片上，再用與熒光素分子偶聯(lián)的單克隆抗體與探針分子特

異性結合來檢測DNA序列在染色體或DNA纖維切片上的定性、定位、相對定

量分析.FISH具有安全、快速、靈敏度高、探針能長期保存、能同時顯示多

種顏色等優(yōu)點，不僅能顯示中期分裂相,還能顯示于間期核.同時在熒光原位雜交

基礎上又發(fā)展了多彩色熒光原位雜交技術和染色質(zhì)纖維熒光原位雜交技術.

限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）技術的原理是檢測DNA在限制性內(nèi)

切酶酶切后形成的特定DNA片段的大小。因此凡是可以引起酶切位點變異

的突變?nèi)琰c突變（新產(chǎn)生和去除酶切位點）和一段DNA的重新組織（如插

入和缺失導致酶切位點間的長度發(fā)生變化）等均可導致RFLP的產(chǎn)生。

斑點雜交：是指將待測的DNA變性后點加在硝酸纖維素膜（或尼龍膜,

NC膜）上，用已標記的探針進行雜交，洗膜（除去未接合的探針），放射自顯

影，判斷是否有雜交及其雜交強度,重要用于基因缺失或拷貝數(shù)改變的檢測。

PCR-ASO為等位基因特異性寡核昔酸雜交法（ASO）的簡稱，是基于核

酸雜交的一種方法。根據(jù)已知基因突變位點的堿基序列，設計和制備野生型

或突變型基因序列互補的兩種探針，分別與被檢測者樣品中的DNA分子進

行雜交，根據(jù)樣品與兩種探針雜交信號的強弱，擬定是否存在基因突變，

判斷被檢者是突變基因的純合子或雜合體。

DNA芯片：DNA芯片技術是指在固相支持物上原位合成寡核昔酸或者

直接將大量的DNA探針以顯微打印的方式有序地固化于支持物表面，然后

與標記的樣品雜交，通過對雜交信號的檢測分析,即可獲得樣品的遺傳信息。

由于常用計算機硅芯片作為固相支持物，所以稱為DNA芯片。

基因診斷又稱DNA診斷或分子診斷，通過度子生物學和分子遺傳學的技術，

直接檢測出分子結構水平和表達水平是否異常，從而對疾病做出判斷。

出生前診斷對象：①夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者,或者夫

婦染色體正常但生育過染色體病患兒的孕婦。②35歲以上的孕婦。③夫婦之一

有開放神經(jīng)管畸形或生育過這種患兒的孕婦。④夫婦之一有先天性代謝缺陷，

或生育過這種患兒的孕婦。⑤X連鎖遺傳病致病基因攜帶者孕婦。⑥有習慣性流

產(chǎn)史的孕婦。⑦羊水過多的孕婦。⑧夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦。⑨有

遺傳病家族史,又是近親結婚的孕婦。

出生前診斷方法：

1.B超

2.羊膜穿刺

3.絨毛取樣法

4.臍帶穿刺術

5.胎兒鏡檢查

6.分離孕婦外周血中的胎兒細胞

7.植入前診斷

基因治療：運用重組DNA技術，將具有正常基因及其表達所需的序列導入到

病變細胞或體細胞中，以替代或補償缺陷基因的功能，或克制基因的過度表達,

從而達成治療的目的。

一般策略：

lo基因修正:通過特定的方法對突變的DNA進行原位修復

2.基因替代：去除整個變異基因，用有功能的正?；蛉〈?/p>

3.基因增強：將目的基因?qū)氩∽兗毎蚱渌毎?/p>

4.基因克制或基因失火:導入外源基因去干擾,克制有害基因的表達

一般方法：

1.物理方法

2.化學法

3.膜融合法

4.受體載體轉(zhuǎn)移法

5.同源重組法

6.病毒介導轉(zhuǎn)移法

逆轉(zhuǎn)錄病毒介導法

將外源基因替換病毒基因組的反式元件,通過順式元件的調(diào)控序列和感染成

分重組病毒載體，然后注射到MII期的卵母細胞，體外受精和篩選。即將目的

基因重組到逆轉(zhuǎn)錄病毒載體上,制成高濃度的病毒顆粒，人為感染著床前或著床

后的胚胎，也可以直接將胚胎與能釋放逆轉(zhuǎn)錄病毒的單層培養(yǎng)細胞共孵育以達

成感染的目的，通過病毒將外源目的基因插入整合到宿主基因組DNA中去。

基因治療的安全性問題:病毒在體內(nèi)回復突變或復制與活化、生殖細胞被侵

染、癌基因被激活、抑癌基因被克制以及免疫反映等。

十雜談

1、表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的

改變。這種改變是細胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，

且這種改變在發(fā)育和細胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，已

知的有DNA甲基化，基因組印記和DNA編輯、基因沉默、核仁顯性和休眠

轉(zhuǎn)座子激活等。

2、DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的修飾途徑之一，大量研究表白，DNA甲基

化能引起染色質(zhì)結構、DNA構象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)互相作用方

式的改變,從而控制基因表達。

在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，DNA的CG兩個核昔酸的胞喀咤被選擇性地添

加甲基，形成5一甲基胞嚏咤，這常見于基因的5'-CG-3'序列。大多數(shù)脊椎

動物基因組DNA都有少量的甲基化胞嗑咤，重要集中在基因5'端的非編碼

區(qū)，并成簇存在。甲基化位點可隨DNA的復制而遺傳，由于DNA復制后，

甲基化酶可將新合成的未甲基化的位點進行甲基化。DNA的甲基化可引起

基因的失活。

DNA甲基化重要形成5一甲基胞嗑咤（5-mC）和少量的N6-甲基嚓吟（N

6-mA）及7一甲基鳥噂吟（7-mG）

3、染色質(zhì)重塑DNA復制、轉(zhuǎn)錄、修復、重組在染色質(zhì)水平發(fā)生，這

些過程中，染色質(zhì)重塑可導致核小體位置和結構的變化，引起染色質(zhì)變化。

4、基因組印記越來越多的研究顯示一個個體來自雙親的某些同源染

色體或等位基因存在著功能上的差異，因此當它們發(fā)生相同的改變時，所形

成的表型卻不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或基因組印記或親代印記。

5、重組DNA是一種人工合成的脫氧核糖核酸。它是把一般不同時出現(xiàn)的

DNA序列組合到一起而產(chǎn)生的。從遣停工程的觀點來看重^DNA是把相關的

DNA添加到已有生物的基醛中，比如細菌的質(zhì)拉中，其目的是為了改變或者

添加特別是的特性,比如免疫。重^DNA與遣傅重^不是一回事。它不是重組細

胞內(nèi)或者染色體上已經(jīng)存在的基因組，而完全是通過外部工程達成的。重組蛋

白質(zhì)是從重^DNA合成出來的蛋白質(zhì)。

1)工具酶

①限制性內(nèi)切酶(RE)是其中最重要的工具酶之一。它是一類核酸水解

酶，能辨認和切割雙鏈DNA分子中的特定核昔酸序列。

②DNA聚合酶

③DNA連接酶(DNAligase)催化雙鏈DNA一端的3，-0H與另一雙

鏈DNA5，端的磷酸根形成3%5磷酸二酯鍵，使具有相同粘末端或平端

的DNA末端連接起來。連接酶重要有兩種:T4噬菌體DNA連接酶和大

腸桿菌DNA