生藥的安全性評價

生藥的安全性評價藥物的最基本要求是安全。影響生藥安全性的主要因素有：（1）生藥本身含有的內(nèi)源性次生代謝產(chǎn)物。（2）外源性物質(zhì)（重金屬、有害元素、農(nóng)藥殘留、SO2、黃曲霉素等）2023/12/81第一節(jié)生藥內(nèi)源性有害物質(zhì)的檢測一、生藥中主要的內(nèi)源性有害物1.肝毒性成分

2、腎毒性成分3、其它毒性成分

2023/12/82

1、肝毒性成分

肝臟是人體的主要代謝器官,是藥物和外來物質(zhì)的代謝處置中心。因此,一方面肝臟的生理狀態(tài)和生化代謝功能直接影響藥物的代謝過程。另一方面藥物在肝臟進行代謝轉(zhuǎn)化過程中有可能損害肝臟的功能,甚至造成藥源性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生調(diào)查顯示，許多藥物是引起藥物性肝損害的潛在因素，由藥物引起的肝損傷比率呈逐年上升趨勢。由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損害稱之為藥物性肝損害（DILI）。2023/12/831、肝毒性成分——HPAs

肝毒吡咯里西啶生物堿(heptotoxicpyrrolizidinealkaloids，HPAs)，是目前已知最重要的肝毒性成分。如：野百合堿千里光堿2023/12/84

實際上，這類生物堿毒性主要來自其在肝臟的代謝產(chǎn)物-----

代謝吡咯(metabo1icpyrro1es)，后者具很強的親電性，能迅速地同有關(guān)的酶、蛋白、DNA及RNA結(jié)合，引起各種毒性反應(yīng)。由于HPAs在肝臟脫氫后形成的代謝產(chǎn)物非?；顫?，故肝臟既是代謝吡咯的形成場所，又是其毒性的靶器官。攝入

HPAs引起的主要病變是肝靜脈阻塞性疾病(HVOD)

，-----表現(xiàn)為急性肝炎、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水、肝腫大、黃疸。慢性HVOD可表現(xiàn)為輕度惡心、厭食、疲勞或肝腫大。如不治療，可發(fā)展為肝硬化和肝壞死。

1、肝毒性成分——HPAs2023/12/851.肝毒性成分——HPAs

世界上約有6000余種植物含有HPAs

，但主要分布于紫草科(所有屬)，菊科(千里光屬及澤蘭屬)及豆科的豬屎豆屬。初步統(tǒng)計含HPAs

的中草藥共38種，其中臨床較常用的有12種，如菊科植物：款冬

TussilagofarfaraL.、佩蘭

EupatoriumfortuneiTurcz．千里光

SenicioscandensBunch.–Ham，等。2023/12/86菊科植物：款冬花佩蘭千里光豆科：豬屎豆農(nóng)吉利2023/12/872.腎毒性成分1993年比利時學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)2例女性服中草藥減肥治療后，出現(xiàn)進行性腎間質(zhì)纖維化，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)該減肥藥中加入了中藥廣防己，患者服用后血肌酐于3個月內(nèi)升高一倍，腎活檢顯示廣泛間質(zhì)纖維化。經(jīng)藥物成分分析發(fā)現(xiàn)，減肥膠囊中含有馬兜鈴酸。至1998年在比利時有100人患馬兜鈴酸腎病。2023/12/882.腎毒性成分比利時學(xué)者報告了服用含有馬兜鈴酸的中草藥致急性腎功能衰竭，并稱這種腎臟損害為“中草藥腎病(ChineseHerbNephropathy,

CHN)”。此后，有關(guān)馬兜鈴酸引起腎臟損害的問題，引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注并陸續(xù)發(fā)表有關(guān)研究報告。

2023/12/892.腎毒性成分國內(nèi)學(xué)者認為，不宜籠統(tǒng)地將馬兜鈴類植物引起的腎臟損害稱作“中草藥腎病”。馬兜鈴酸(aristolochicacid，AA)是引起CHN的一類藥物的主要毒性成分之一，故稱為“馬兜鈴酸腎病”(AAN)較為合適，目前國外學(xué)者也應(yīng)用了這一病名。2023/12/8102.腎毒性成分——馬兜鈴酸（AA）動物毒性試驗表明：大、小鼠接受高劑量AA

后，常出現(xiàn)腎小管嚴重壞死、淋巴器官萎縮、前胃淺表性潰瘍、鱗狀上皮增生和過度角化等，15天內(nèi)死亡。

2023/12/8112.腎毒性成分

中藥馬兜鈴是馬兜鈴科多年生植物北馬兜鈴AristolochiacontortaBge.或馬兜鈴A.debilisSieb.etZuce.的成熟果實）苦、微辛，寒，歸肺、大腸經(jīng)。清肺化痰，止咳平喘。用量不宜過大，以免引起嘔吐。2023/12/812馬兜鈴2023/12/8132.腎毒性成分——馬兜鈴酸（AA）

世界上大約有200多種馬兜鈴屬植物（AristolochiaL.），其中作為藥用的有20多種。我國應(yīng)用較多的馬兜鈴屬藥材有：馬兜鈴（北馬兜鈴AristolochiacontortaBge.或馬兜鈴A.debilisSieb.etZuce.的果實）青木香（北馬兜鈴或馬兜鈴的根）天仙藤（北馬兜鈴或馬兜鈴的的地上部分）關(guān)木通（東北馬兜鈴A.manshuriensisKom的藤莖）尋骨風（綿毛馬兜鈴A.mollissimaHance的全草）廣防己（廣防己A.fangchiY.C.WuetL.D.chouetS.M.Hwang的根）朱砂蓮（朱砂蓮A.cinnabarinaC.Y.ChengetJ.L.Wu的根莖）等。其中以關(guān)木通、廣防己中毒最為多見紅色的為05版藥典已刪除品種。

2023/12/8142.腎毒性成分——馬兜鈴酸（AA）含馬兜鈴酸（AA）的常見中成藥有：龍膽瀉肝丸、耳聾丸、八正丸、純陽正氣丸、大黃清胃丸、當歸四逆丸、導(dǎo)赤散、甘露消毒丹、排石顆粒、跌打丸、婦科分清丸、冠心蘇合丸、蘇合丸、辛荑丸、十香返生丸、濟生桔核丸、止嗽化痰丸等。2023/12/815“馬兜鈴”的連鎖反應(yīng)2002年6月，美國食品藥品管理局宣布禁售70多種含馬兜鈴酸的中成藥。

香港衛(wèi)生署發(fā)言人宣布：將從2004年6月1日起，停止進口和銷售含有馬兜鈴酸的中藥材及其制劑。歐盟、澳洲等國也禁止含馬兜鈴的中藥材及中成藥進口。2023/12/816“馬兜鈴”的連鎖反應(yīng)我國發(fā)生了龍膽瀉肝丸的“馬兜鈴酸事件”

龍膽瀉肝丸之所以導(dǎo)致腎臟損害，是由于將“木通”誤用為“關(guān)木通”引起：民國以前的藥方都是“木通”；兩味中藥名雖相近，但關(guān)木通屬馬兜鈴科，木通屬木通科；木通產(chǎn)于南方，不含馬兜鈴酸，關(guān)木通主產(chǎn)東北，含馬兜鈴酸，二者根本風馬牛不相及，我們自己誤用了幾十年。2003年2月28日國家藥品監(jiān)管局發(fā)出《關(guān)于加強對龍膽瀉肝丸監(jiān)督管理的通知》2023/12/817“馬兜鈴”的連鎖反應(yīng)2003年2月28日國家藥品監(jiān)管局發(fā)出通知，決定自2003年3月1日起對含關(guān)木通的“龍膽瀉肝丸”按處方藥管理。國家食品藥品監(jiān)督管理局2003年4月發(fā)出通知，取消了關(guān)木通的藥用標準。2003年4月15日，國家藥監(jiān)局進一步發(fā)出通知，要求生產(chǎn)企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為木通，其他國家標準處方中含有關(guān)木通的中成藥品務(wù)必于2003年6月30日前替換完畢。2023/12/818木通

為木通科植物三葉木通Akebiatrifoliata(Thunb.)Koidz.的木質(zhì)莖藤。功效：瀉火行水

通血脈。

2023/12/819關(guān)木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴AristolochiamandshuriensisKom.的莖藤。功效：清心火，利小便，通經(jīng)下乳。2023/12/8203、其它毒性成分（1）生物堿類：烏頭中毒一般致死量：川烏3～5g，草烏3～4g，雪上一枝蒿0.5～2g，炮制附子30～60g。烏頭堿對人的致死量為3~4mg,其毒性主要表現(xiàn)為中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，中毒機理是過量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經(jīng)末梢，甚至麻痹血管運動中樞、呼吸中樞，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。

川烏

附子2023/12/8212023/12/822烏頭堿：C34H47NO11分子量:645.74中烏頭堿：C33H45NO11分子量:631.71次烏頭堿：C33H45NO10分子量:615.71

川烏中的毒性成分2023/12/823烏頭炮制解毒機理

烏頭炮制解毒機理:

烏頭在較長時間的浸泡和煎煮過程中,劇毒性的烏頭堿（雙酯類）被水解成毒性較小乃至很小的苯甲酰烏頭胺（單酯類）和烏頭胺（醇胺類）之故。2023/12/8243、其它毒性成分（2）阿托品類生物堿：白花曼陀羅、茛菪、小天仙子等含茛菪堿、東茛菪堿和阿托品生物堿，其中毒機理主要為抗M－膽堿能反應(yīng)，對周圍神經(jīng)則為抑制交感神經(jīng)機能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)則為興奮作用，嚴重者轉(zhuǎn)入中樞抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因腦中樞缺氧，腦水腫而壓迫腦干，使呼吸中樞抑制或麻痹，呼吸和循環(huán)衰竭。

2023/12/825白花曼陀羅本品為茄科植物白花曼陀羅DaturametelL.的干燥花。2023/12/8263、其它毒性成分（3）含番木鱉堿類生物堿：馬錢子、呂宋果等的種子均含番木鱉堿(士的寧)和馬錢子堿，其中以含番木鱉堿毒性最大，治療量的士的寧能增強大腦皮層的興奮與抑制過程。中毒嚴重者可因呼吸肌強直性收縮而引起窒息。馬錢子也可直接損害腎小管上皮細胞，導(dǎo)致急性腎功能衰竭、尿毒癥。2023/12/827馬錢子馬錢科植物馬錢或云南馬錢的干燥成熟種子?？?，寒，有毒。通絡(luò)止痛，散結(jié)消腫。風濕頑痹麻木癱瘓，跌打損傷，癰疽腫痛；小兒麻痹后遺癥，類風濕性關(guān)節(jié)痛。麻木癱瘓，重癥肌無力等。內(nèi)服，炮制后入丸散，0.3～0.6g(大劑量0.9g)。外用適量.孕婦禁毒性成分：番木鱉堿(士的寧)，5～10mg中毒，30mg致死。中毒癥狀：頭痛、頭暈、煩躁、肌肉抽筋感，咽下困難，呼吸加重，瞳孔縮小、胸悶、全身發(fā)緊，然后伸肌與屈肌同時作極度收縮、對聽、視、味、感覺等過度敏感，繼而驚厥，最后呼吸肌強直窒息死亡。中毒解救：綠豆、甘草煎湯服。2023/12/828馬錢子2023/12/8293、其它毒性成分（4）強心苷類：

在醫(yī)藥上多用為強心藥，夾竹桃、羅布麻、萬年青、杠柳等中草藥均含強心苷，中毒劑量：①刺激延腦嘔吐中樞，引起胃腸道反應(yīng)；②抑制竇房結(jié)，并直接抑制心臟房室傳導(dǎo)組織；③增加心肌興奮性，引起心率失常，甚至室顫；④抑制腦細胞對氧的利用；⑤減少腎臟血流量。2023/12/830（5）毒性成分為毒蛋白的中藥

巴豆、蒼耳子、蓖麻子等植物的種子中，均含有毒蛋白，其毒理作用是對胃腸粘膜有強烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛性的內(nèi)臟出血。小兒服生蓖麻子3～5顆即可致死。2023/12/831『來源』

本品為大戟科植物巴豆CrotontigliumL.的干燥成熟果實。

巴豆（CrotontigliumL.）2023/12/832

生巴豆大戟科植物巴豆干燥成熟果實辛，熱；有大毒。

峻下冷積，逐水退腫，祛痰利咽，外用蝕瘡。

1．寒積便秘。2．腹水臌脹。3．喉痹痰阻。

4．癰腫未潰、疥癬惡瘡。外用蝕腐肉、療瘡毒。5.白喉、喉梗、支氣管哮喘、急慢腸炎慢痢、急性闌尾炎、神經(jīng)性皮炎內(nèi)服制霜，入丸、散服，0.1～0.3g。外用適量?；瘜W(xué)成分：巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多種巴豆醇三脂）巴豆毒素、巴豆苷、生物堿、β-谷甾醇等毒性成分：毒性脂肪油，稱巴豆毒素。巴豆油含輔致癌物。中毒癥狀：皮膚灼熱瘙癢,紅斑丘疹,皮膚水腫水泡膿包,全身乏力,疼痛,惡心?？诜霈F(xiàn)發(fā)熱,嘔吐,腹痛腹瀉,水瀉或粘液血便,嚴重者脫水死亡解救：大黃、黃連、涼水。中黑豆、綠豆汁2023/12/833蓖麻子2023/12/834蒼耳子蒼耳子為菊科植物蒼耳XanthiumsibiricumPatr.的帶總苞的果實。2023/12/835（5）毒性成分為金屬元素的中藥含砷類藥物：主要有砒石(As2o3)，雄黃（As2s3）等。

砷為細胞原漿毒，作用于機體酶系統(tǒng)，抑制酶蛋白的巰基使失去活性，阻礙細胞氧化和呼吸，而且損害神經(jīng)細胞。砒石成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃腸道粘膜水腫、出血、壞死等。砷化物主要經(jīng)腎臟排泄，無機砷在排出前于體內(nèi)呈甲基化，可加重腎損害。成人中毒量為10mg，致死量為0.1～0.2g。2023/12/8361砒石（紅砒、白砒）

含砷礦物(砷華礦,硫砷鐵礦,雄黃等)加工品。As2O3辛,大熱。有大毒。劫痰平喘，截瘧。攻毒殺蟲，蝕瘡去腐

早期宮頸/皮膚癌、神經(jīng)性皮炎、皸裂瘡、哮喘、肛瘺、牙痛等，白血病,頸淋巴結(jié)核斑禿汗斑、濕疹、酒齄鼻，牙髓失活劑。外用適量。內(nèi)服0.002～0.004g,炮制后入丸、散。孕婦忌服。不可作酒劑服。忌火煅。

毒性成分：As2O3OP>5mg中毒，20～200mg致死。中毒癥狀：惡心、嘔吐、口渴、咽喉灼燒、重者意識不清、痙攣等。2砒霜砒石升華精制品2023/12/837

雄黃硫化物類礦物雄黃族雄黃，主含As2S2辛，溫；有毒。解毒殺蟲，燥濕祛痰，截瘧。用于癰腫疔瘡，蛇蟲咬傷，蟲積腹痛，驚癇，瘧疾?？拱?，肝、乳腺、宮頸、陰道、鼻咽、舌、胰腺、皮膚癌，血管肉瘤、白血病、骨巨細胞瘤忌用。0.05～0.1g，入丸散用。外用適量，熏涂患處。內(nèi)服宜慎；不可久用；孕婦禁用。忌火鍛毒性成分：As2S2中毒癥狀：慢性中毒—無力、食欲減退、疲倦、長期中毒致嚴重貧血

急性中毒—口服0.5-4h出現(xiàn)劇烈腹痛、嘔吐腹瀉，口內(nèi)金屬味，煩躁不安，抽搐，嚴重時脫水休克死亡2023/12/838（5）毒性成分為金屬元素的中藥含汞類藥：主要有朱砂(HgS)，輕粉(Hg2Cl2)等。汞為一種原漿毒，汞化合物對人體具強烈的刺激性和腐蝕性作用，并能抑制多